《單純性尿路感染抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(網(wǎng)上征求意見稿)

1、單純性尿路感染抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（網(wǎng)上征求意見稿）藥品審評(píng)中心二二年七月目錄一. 概述 1（一）前言 1（二）目的及應(yīng)用范圍 1（三）臨床試驗(yàn)前提 1二. 臨床試驗(yàn)規(guī)劃和方案 2（一）總則 21. 單純性尿路感染定義 22. 目標(biāo)病原菌 23. 目標(biāo)人群 24. 有效性評(píng)估 25. 安全性評(píng)估 36. 藥代動(dòng)力學(xué) / 藥效學(xué)研究 37. 藥物敏感試驗(yàn)折點(diǎn) 48. 批準(zhǔn)后的藥物敏感性和耐藥性研究 4（二）臨床試驗(yàn)方案 41. 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 42. 試驗(yàn)人群 43. 入選標(biāo)準(zhǔn) 54. 排除標(biāo)準(zhǔn) 55. 臨床微生物學(xué)評(píng)估 56. 特殊人群 67. 藥代動(dòng)力學(xué) / 藥效學(xué)評(píng)價(jià) 68. 劑量選擇和

2、劑型 79. 對(duì)照藥選擇 710. 合并用藥 711. 有效性評(píng)估 712. 安全性評(píng)估 813. 試驗(yàn)訪視及評(píng)價(jià)時(shí)間 814. 統(tǒng)計(jì)學(xué) 915. 說(shuō)明書 10三、主要參考文獻(xiàn) 10單純性尿路感染抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則一 . 概述（一）前言抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則于 2015 年由原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理 總局（ CFDA ）在我國(guó)頒布并實(shí)施，其對(duì)全身用的各種抗菌藥臨床試驗(yàn)的技術(shù)要 求進(jìn)行了全面的闡述，為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)研究者在整體規(guī)劃、設(shè)計(jì)、 實(shí)施臨床試驗(yàn)中提供了技術(shù)指導(dǎo)， 但未針對(duì)各種細(xì)菌性感染制定不同臨床適應(yīng)證 治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)。 為針對(duì)擬用于復(fù)雜性腹腔感染抗菌藥

3、物臨床試驗(yàn)提 供更加精準(zhǔn)的技術(shù)指導(dǎo)， 解決臨床試驗(yàn)中的重點(diǎn)問(wèn)題， 規(guī)范其臨床試驗(yàn)， 保證數(shù) 據(jù)完整性，在遵循抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則基本要求的基礎(chǔ)上，制定 了單純性尿路感染抗菌藥物研發(fā)臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 ，為注冊(cè)申請(qǐng)人、臨 床試驗(yàn)研究者在規(guī)劃、設(shè)計(jì)、實(shí)施臨床試驗(yàn)中提供技術(shù)指導(dǎo)。（二）目的及應(yīng)用范圍本指導(dǎo)原則適用于在細(xì)菌感染所致的單純性尿路感染 （uncomplicated urinary tract infection，uUTI ）患者人群中開展的治療用抗菌藥物臨床試驗(yàn)。本指導(dǎo)原則適用于全身給藥 （口服或靜脈注射給藥） 的抗菌藥物的臨床試驗(yàn)， 包括作為單藥使用的抗菌藥物，也包括與其他活性

4、藥物聯(lián)合使用的抗菌藥物。本指導(dǎo)原則并不具有強(qiáng)制性， 而僅作為技術(shù)層面的建議和推薦， 供申辦者及 研究者參考。（三）臨床試驗(yàn)前提研發(fā)藥物已經(jīng)完成基本的藥學(xué)研究， 制備工藝、穩(wěn)定性研究、 質(zhì)量控制等基 本符合開展臨床試驗(yàn)的基本要求。研發(fā)藥物已經(jīng)完成基本的藥理毒理學(xué)研究， 包括基本的毒理及毒代研究， 且 體外藥效學(xué)和動(dòng)物體內(nèi)藥效學(xué)數(shù)據(jù)足夠，能基本闡明研究藥物的抗菌作用特點(diǎn)， 如抗菌譜、作用機(jī)制、抗菌活性（抑菌及殺菌活性） 、抗生素后效應(yīng)、耐藥性及 其形成機(jī)制等等，特別是對(duì) uUTI 的常見病原微生物的作用特點(diǎn)。此外，研發(fā)藥物已經(jīng)完成基本的藥代動(dòng)力學(xué) /藥效學(xué)研究，能夠通過(guò)體外藥 效學(xué)研究、體外 PK

5、/PD 研究和感染動(dòng)物 PD 研究以及感染動(dòng)物 PK/PD 研究初步 闡明研究藥物的藥效學(xué)特征，確定研究藥物 PK/PD 特性屬濃度依賴性抑或時(shí)間 依賴性、 PK/PD 指數(shù)和非臨床 PK/PD 靶值。同時(shí)，也已經(jīng)完成基本的流行病學(xué) 界值( Epidemiological Cutoff, Ecoff )、非臨床 PK/PD 界值(體外 PK/PD 及動(dòng)物 PK/PD 界值)研究。研發(fā)藥物的申請(qǐng)人已經(jīng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)同意開展臨床試驗(yàn)的許可， 并 在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)組織實(shí)施臨床試驗(yàn)。二 . 臨床試驗(yàn)規(guī)劃和方案(一)總則1. 單純性尿路感染定義單純性尿路感染是一種以膿尿和經(jīng)尿培養(yǎng)證實(shí)的菌尿?yàn)樘卣鞯?/p>

6、臨床綜合征， 伴有下腹部不適、排尿困難、尿頻、尿急等局部體征和癥狀。單純性尿路感染也 稱急性膀胱炎，其發(fā)生于泌尿道解剖正常和不伴有全身癥狀或體征， 如體溫 >38 或肋脊角疼痛的女性患者。2. 目標(biāo)病原菌單純性尿路感染的病原菌主要為大腸埃希菌， 少數(shù)為奇異變形桿菌、 腐生葡萄球 菌等。3. 目標(biāo)人群臨床試驗(yàn)人群為單純性尿路感染， 包括泌尿道解剖正常的女性， 其具有前文 所述單純性尿路感染臨床表現(xiàn)，且可自抗菌治療中獲益者。4. 有效性評(píng)估臨床適應(yīng)證為 uUTI 的臨床試驗(yàn)，可采用非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)評(píng)估其有效性；如 為優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)， 則僅在采用活性藥物作對(duì)照時(shí)可被接受。 如果采用延遲治療 的安

7、慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)( treatment-delay placebo-controlled trial)，事先必須與藥政部 門溝通，獲得同意后方可開展試驗(yàn)。對(duì) uUTI 治療藥物有效性評(píng)估以臨床和微生物學(xué)應(yīng)答結(jié)果作為主要療效指標(biāo)， 在固定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估。該時(shí)間點(diǎn)可設(shè)定為完成研究藥物治療后 59 天（至少 5 天）。臨 床癥狀緩解及基線病原菌被清除（定義為尿培養(yǎng) 基線病原菌 103CFU/ml ），視為臨床和微生物學(xué)應(yīng)答（成功） ；臨床癥狀未緩解或進(jìn)展，尿培 養(yǎng)基線病原菌 103CFU/ml 者為臨床和微生物學(xué)失敗。5. 安全性評(píng)估在臨床試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)收集所有不良事件信息及安全性實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)， 無(wú)論患者

8、是否在使用藥物， 均應(yīng)在每次訪視時(shí)予以評(píng)估， 所有不良事件需隨訪至消失或穩(wěn) 定或緩解。研發(fā)藥物的安全性數(shù)據(jù)主要來(lái)源于 uUTI 臨床試驗(yàn)，但在其他臨床適應(yīng)證的 臨床試驗(yàn)中， 如使用藥物劑量和療程相同或更高時(shí)， 其安全性數(shù)據(jù)亦可納入總體 安全性數(shù)據(jù)庫(kù)以支持 uUTI 臨床試驗(yàn)的安全性評(píng)估。6. 藥代動(dòng)力學(xué) / 藥效學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué) /藥效學(xué)（ pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD）研究始于 非臨床研究階段，在此階段通過(guò)體外藥效學(xué)研究、體外 PK/PD 研究和感染動(dòng)物 PD 研究以及感染動(dòng)物 PK/PD 研究闡明研究藥物的藥效學(xué)特征，確定研究藥物 PK/

9、PD 特性屬濃度依賴性抑或時(shí)間依賴性、 PK/PD 指數(shù)和非臨床 PK/PD 靶值。在臨床試驗(yàn)階段，需要在臨床研究早期，即 I 期臨床試驗(yàn)中設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué) 方案時(shí)，除血藥濃度測(cè)定外， 尚應(yīng)包括研究藥物尿排出測(cè)定， 需對(duì)研究藥物在尿 液中是否可達(dá)到有效藥物濃度進(jìn)行評(píng)估， 即測(cè)定尿液濃度是否足以達(dá)到或超過(guò)對(duì) 目標(biāo)病原菌 MIC90 值的水平，并可維持一定的時(shí)間。此后，綜合非臨床PK/PD研究和期臨床試驗(yàn) PK 研究結(jié)果確定期臨床試驗(yàn)適宜的給藥劑量與給藥方案。 在推薦進(jìn)行 II 期劑量探索研究時(shí)，也應(yīng)包括血、尿藥物濃度測(cè)定，以探索藥物 暴露量與安全性和療效之間的關(guān)系。在期和 期臨床試 驗(yàn)中應(yīng)考慮 開

10、展群體藥代動(dòng)力學(xué)（Population Pharmacokinetics, PPK）研究，建立 PPK 模型，定量描述研究藥物在患者體內(nèi) PK 特點(diǎn)，以及患者個(gè)體間存在的 PK 差異，確定主要影響 PK 的生理或者病理因素。 回顧性分析患者體內(nèi)藥物暴露量與所觀察到的臨床療效和微生物療效之間以及與藥物相關(guān)不良事件的定量關(guān)系， 從而為不同患者群體 (如老年人、 肝腎功能減 退者)給藥方案的制定提供依據(jù)。7. 藥物敏感試驗(yàn)折點(diǎn)抗菌藥物對(duì)目標(biāo)病原菌藥物敏感試驗(yàn)折點(diǎn) (Antibacterial Susceptibility Testing Breakpoints)研究始于非臨床研究階段，在臨床試驗(yàn)階段

11、，需根據(jù)抗菌藥物折點(diǎn) 研究的需要， 在綜合前期非臨床研究的基礎(chǔ)上， 主要研究為從確證性期臨床試 驗(yàn)中獲取臨床 PK/PD 靶值，如尚不能獲得該靶值時(shí)，則可采用先前建立的動(dòng)物 PK/PD 靶值及體外 PK/PD 靶值作為初步的 PK/PD 界值。 在上市后臨床研究中繼 續(xù)累積資料以獲取該藥的敏感性折點(diǎn)，并酌情根據(jù)細(xì)菌耐藥性變遷進(jìn)行更新。8. 批準(zhǔn)后的藥物敏感性和耐藥性研究在研究藥物獲批上市后初 35 年應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥性進(jìn)行監(jiān)測(cè)， 如在此期間出現(xiàn) 耐藥菌，則需繼續(xù)延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間。對(duì)在監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)的最低抑菌濃度( MIC )超過(guò) 藥敏折點(diǎn)或流行病學(xué)界值細(xì)菌的耐藥性、耐藥模式和耐藥機(jī)制進(jìn)行跟蹤研究。 (二)

12、臨床試驗(yàn)方案1. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)uUTI 試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)為隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥物對(duì)照，非劣效或優(yōu)效設(shè)計(jì)。本適 應(yīng)證不宜進(jìn)行安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，除非是加載( add-on)優(yōu)效設(shè)計(jì)，或延遲治療的 安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)。 前者為兩組患者在接受標(biāo)準(zhǔn)抗菌治療基礎(chǔ)上， 分別接受試驗(yàn)藥 或安慰劑。后者在采用安慰劑為對(duì)照的設(shè)計(jì)人群選擇時(shí)要做充分的倫理學(xué)評(píng)估， 要設(shè)置詳細(xì)可操作的治療無(wú)效 ( lost of effect)的早期脫離標(biāo)準(zhǔn)(early escape criteria) 和無(wú)效脫離后的延遲治療 (treatment-delay)方案，以充分保護(hù)受試者的權(quán)益。2. 試驗(yàn)人群試驗(yàn)人群為臨床診斷單純性尿路感染的 18 歲及以

13、上女性患者。 在臨床試驗(yàn)早期，兒童、妊娠期及哺乳期婦女不作為受試人群， 65 歲以上老年患者可占一定比例。3. 入選標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡 18 周歲及以上的女性（2）尿液檢查顯示膿尿， 即非離心尿液檢查白細(xì)胞 >10 個(gè)/ml 或試紙條測(cè)定白細(xì) 胞脂酶陽(yáng)性（3）在進(jìn)入研究前 72小時(shí)內(nèi)，出現(xiàn)下列癥狀或體征中的至少 2 項(xiàng)： 排尿困難、尿頻、尿急、恥骨上疼痛（4）在進(jìn)入本研究前 48 小時(shí)內(nèi)可留取清潔中段尿培養(yǎng)標(biāo)本者， 尿培養(yǎng)結(jié)果細(xì)菌 菌量 105CFU/ml 者，則定義為菌尿4. 排除標(biāo)準(zhǔn)（ 1）有全身感染征象，如體溫 >38、寒戰(zhàn)等臨床表現(xiàn)提示為 cUTI 者。 （2）患者存在易誘發(fā)尿

14、路感染的各種復(fù)雜因素，包括尿路結(jié)石、尿路狹窄等解 剖異?；蛏窠?jīng)源性膀胱等尿路功能異常。（3）在進(jìn)入研究前 48小時(shí)內(nèi)使用過(guò)對(duì)現(xiàn)患 uUTI 有效的其他抗菌藥物。5. 臨床微生物學(xué)評(píng)估在接受臨床試驗(yàn)藥物治療之前， 所有患者都應(yīng)留取清潔中段尿液標(biāo)本進(jìn)行培 養(yǎng)和體外抗菌藥物敏感性試驗(yàn)。尿液標(biāo)本的微生物學(xué)檢測(cè)應(yīng)進(jìn)行尿液顯微鏡下革蘭染色涂片或試紙條檢測(cè) 白細(xì)胞脂酶、 亞硝酸鹽或過(guò)氧化氫檢測(cè)。 尿液培養(yǎng)應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)化微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室 操作規(guī)程進(jìn)行。 申辦者應(yīng)描述尿液收集及培養(yǎng)方法， 并提供給臨床試驗(yàn)各中心的 微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室對(duì)培養(yǎng)結(jié)果最終報(bào)告的解讀標(biāo)準(zhǔn) 。一般而言，清潔中段尿培養(yǎng) 結(jié)果為單一細(xì)菌純培養(yǎng)，菌量 1

15、05CFU/ml 者，應(yīng)視作為真正的病原菌，經(jīng)研究 藥物治療后，尿培養(yǎng)結(jié)果細(xì)菌未生長(zhǎng)或細(xì)菌生長(zhǎng)菌量 <103CFU/ml 者應(yīng)視作為微 生物學(xué)成功。對(duì)試驗(yàn)中的臨床分離菌應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化方法進(jìn)行研究藥物和推薦用于 uUTI的其他抗菌藥物的體外藥物敏感性測(cè)定。6. 特殊人群臨床試驗(yàn)中應(yīng)包括老年患者人群。 對(duì)于腎功能減退和肝功能減退患者， 如在 上述人群中已進(jìn)行了研究藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究并確定了適宜的給藥方案， 則也 可在期臨床試驗(yàn)中入選腎或肝功能減退患者。如果有意向在兒童中實(shí)施 uUTI 臨床試驗(yàn)， 則應(yīng)與藥政管理部門先期討論研發(fā)計(jì)劃。 如考慮妊娠患者從研究藥物 使用中可能有潛在獲益， 意向開展

16、臨床試驗(yàn)時(shí)， 則應(yīng)與藥政管理部門進(jìn)行溝通討 論。7. 藥代動(dòng)力學(xué) / 藥效學(xué)評(píng)價(jià)在 I 期臨床試驗(yàn)中設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)方案時(shí)，除血藥濃度測(cè)定外，尚應(yīng)包括研 究藥物尿排出測(cè)定，需對(duì)研究藥物在尿液中是否可達(dá)到有效藥物濃度進(jìn)行評(píng)估， 即測(cè)定尿液濃度是否足以達(dá)到或超過(guò)對(duì)目標(biāo)病原菌 MIC 90值的水平，并可維持一 定的時(shí)間， 結(jié)合藥效學(xué)資料分析研究藥物尿藥濃度是否可以達(dá)到殺菌水平， 此為 制定給藥方案的重要依據(jù)。此后，綜合非臨床 PK/PD 研究和期臨床試驗(yàn) PK 研究結(jié)果確定期臨床 試驗(yàn)適宜的給藥劑量與給藥方案。在推薦進(jìn)行 II 期劑量探索研究時(shí)，也應(yīng)包括 血、尿藥物濃度測(cè)定，以探索藥物暴露量與安全性和

17、療效之間的關(guān)系。根據(jù)劑量 -反應(yīng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)， 在、期 uUTI 臨床試驗(yàn)中應(yīng)考慮開展群體藥代 動(dòng)力學(xué)研究，通過(guò)測(cè)定患者血藥濃度（稀疏采樣法） ，以評(píng)估患者個(gè)體的藥物暴 露情況，構(gòu)建 PPK 模型，回顧性分析在感染患者接受不同給藥劑量時(shí)藥物暴露 量-反應(yīng)，以評(píng)價(jià)藥物暴露量與所觀察到的臨床療效及微生物療效之間的相關(guān)性， 并應(yīng)探索藥物暴露量與藥物相關(guān)不良事件之間的相關(guān)性， 以確定不同的給藥方案 和在不同生理（如老年人）和病理情況下（肝腎功能減退）患者人群中可能出現(xiàn) 的風(fēng)險(xiǎn)。有關(guān)研究藥物在 uUTI 患者中期和期 PPK及 PK/PD 研究設(shè)計(jì)、分析及 結(jié)果評(píng)價(jià)可參見 抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué) /藥效學(xué)研究技

18、術(shù)指導(dǎo)原則 中相關(guān)章節(jié)。8. 劑量選擇和劑型為確定 III 期臨床試驗(yàn)的藥物劑量，申辦者應(yīng)整合臨床前毒理學(xué)研究，體外 動(dòng)物研究，動(dòng)物感染模型，藥代動(dòng)力學(xué)， I 期臨床試驗(yàn)的安全性和耐受性信息安 全性，以及來(lái)自 II 期臨床試驗(yàn)的安全性和有效性信息。 對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)中組織穿透性 的評(píng)估以及 I期和 II期臨床試驗(yàn)中是否能夠達(dá)到足夠的血液和尿液濃度作為劑量 選擇依據(jù)，證實(shí)所選劑量可以達(dá)到足以發(fā)揮抗菌和臨床效應(yīng)的藥物濃度。另外， 應(yīng)在開始 III 期臨床試驗(yàn)之前評(píng)估藥物在特定人群（例如；肝腎功能減退患者） 中的藥代動(dòng)力學(xué)， 以確定是否需要調(diào)整劑量。 這種評(píng)估可能有助于避免將這些患 者排除在 III 期臨

19、床試驗(yàn)之外。9. 對(duì)照藥選擇臨床試驗(yàn)中的活性對(duì)照藥物應(yīng)選擇已獲得國(guó)家藥政部門批準(zhǔn)臨床用于單純 性尿路感染的治療藥物， 且為我國(guó)治療單純性尿路感染指南中基于臨床證據(jù)和反 映目前臨床實(shí)踐中的其他可靠信息推薦的藥物。 對(duì)于非劣效性試驗(yàn)， 非常重要的 是分析人群僅包括體外藥敏試驗(yàn)中對(duì)活性對(duì)照藥物完全敏感的患者。10. 合并用藥在研究期間不允許合并使用抗菌譜覆蓋 uUTI 目標(biāo)病原菌的其他抗菌藥 ,直 至判斷為治愈訪視為止。 對(duì)合并使用其他抗菌藥的患者， 依據(jù)其使用情況及使用 時(shí)間不納入有效性評(píng)估人群或視作治療無(wú)效。在研究期間可以合并使用不會(huì)影響研究藥物抗菌活性的對(duì)癥治療藥物，并 應(yīng)詳細(xì)注明用藥情況。1

20、1. 有效性評(píng)估（1）療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效臨床應(yīng)答（成功）：在治療結(jié)束后訪視時(shí)（ TOC），患者入組時(shí)呈現(xiàn)的 uUTI 癥狀體征緩解或消失，且未出現(xiàn)新的癥狀，尿液膿細(xì)胞檢查指標(biāo)恢復(fù)正常。 臨床失?。涸诮邮苎芯克幬镏委熀螅颊呷虢M時(shí)的 uUTI 癥狀體征未緩解或有新 的癥狀出現(xiàn)，尿液膿細(xì)胞檢查指標(biāo)仍異常。不確定：因缺少數(shù)據(jù)，無(wú)法確定臨床成功或失敗。微生物學(xué)療效微生物學(xué)成功： 在治療結(jié)束訪視 （TOC）時(shí)，入組時(shí)尿培養(yǎng)病原菌 （基線病原菌） 被清除或菌量減少至 <103CFU/mL。微生物學(xué)失?。涸谥委熎陂g或治療完成后的任一時(shí)間尿培養(yǎng)基線病原菌生長(zhǎng) 103CFU/mL。不確定：因缺少尿培養(yǎng)

21、結(jié)果，無(wú)法確定其療效。綜合療效 綜合療效在尿培養(yǎng)獲病原菌的患者中進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估時(shí)間點(diǎn)在治療結(jié)束后訪視 （TOC）。臨床和微生物學(xué)應(yīng)答（成功） ：臨床應(yīng)答和微生物學(xué)成功。 臨床和微生物學(xué)失?。号R床失敗和 / 或微生物學(xué)失敗，或患者死亡。 不確定：臨床和微生物學(xué)療效中任一項(xiàng)為不確定或兩者均為不確定者。（2）療效終點(diǎn)主要療效終點(diǎn)uUTI 治療藥物有效性評(píng)估的主要療效終點(diǎn)為臨床和微生物學(xué)應(yīng)答結(jié)果，評(píng)估在 隨機(jī)化后的固定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行， 此時(shí)間點(diǎn)可依據(jù)治療時(shí)間和研究藥物的半衰期而定， 可在研究藥物治療完成后經(jīng)過(guò)一段時(shí)間觀察期（ TOC）后方可進(jìn)行，此觀察期至 少 5 天。次要終點(diǎn)在隨機(jī)后約 2128 天的固

22、定時(shí)間點(diǎn)對(duì)患者的癥狀是否持續(xù)緩解和微生物學(xué)結(jié)果 是否持續(xù)清除進(jìn)行的評(píng)估作為次要終點(diǎn)。 在每個(gè)固定時(shí)間點(diǎn)對(duì)臨床結(jié)果和微生物 學(xué)結(jié)果分別進(jìn)行的評(píng)估也應(yīng)作為次要終點(diǎn)。12. 安全性評(píng)估可參見原國(guó)家藥品食品管理局頒布的 抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 中的相 關(guān)內(nèi)容， 或美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部、 國(guó)立衛(wèi)生研究院、 國(guó)家癌癥研究所頒布的常 見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（ Common Terminology Criteria for Adverse Events ，CTCAE ） 中相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行安全性評(píng)估。13. 試驗(yàn)訪視及評(píng)價(jià)時(shí)間（1）入組訪視 在入組訪視時(shí)收集基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床信息， 包括臨床癥狀和體征， 微生

23、物學(xué) 標(biāo)本檢測(cè)（革蘭染色、尿液培養(yǎng)和血培養(yǎng)）和其他相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。 （2）治療中和治療結(jié)束時(shí)訪視在治療過(guò)程中和治療結(jié)束時(shí)至少訪視一次， 在固定時(shí)間對(duì)患者的臨床癥狀和體征、 為安全性所做的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。 如果研究藥物使用有可能需要超過(guò)方 案規(guī)定的持續(xù)時(shí)間，那么延長(zhǎng)治療時(shí)間的客觀標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在方案中預(yù)先說(shuō)明。（3）治療結(jié)束后訪視研究藥物治療結(jié)束后， 經(jīng)一段時(shí)間觀察期后的治療結(jié)束后訪視， 進(jìn)行治療反應(yīng)終 點(diǎn)評(píng)估，一般觀察期為 59天，至少 5 天（即固定時(shí)間點(diǎn)為隨機(jī)后約 14天）。此次訪視通過(guò)對(duì)患者病史詢問(wèn)和體檢，對(duì)臨床癥狀體征，包括生命體征進(jìn)行評(píng)估， 并留取尿液標(biāo)本用于顯微鏡檢查和培養(yǎng)。

24、治療后隨訪評(píng)估應(yīng)至少在隨機(jī)化后 21-28 天，此次訪視是對(duì)臨床和微生物學(xué)治療反應(yīng)是否可持續(xù)的評(píng)估。14. 統(tǒng)計(jì)學(xué) 在試驗(yàn)開始前，申辦者應(yīng)制定詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，說(shuō)明試驗(yàn)假設(shè)和分析方法。 主要療效通常是基于治療反應(yīng)獲得成功患者比例的差異進(jìn)行分析。（ 1）分析人群1）安全性分析人群 臨床試驗(yàn)期間至少接受過(guò)一劑研究藥物的患者。2）意向治療（ ITT ）人群 接受隨機(jī)分組的所有患者3）改良的意向治療（ mITT）人群在 ITT 人群中，符合 uUTI 診斷標(biāo)準(zhǔn)， 且至少用藥一次并有臨床療效評(píng)估的患 者。4）微生物學(xué)意向治療（ micro-ITT ）人群 在接受隨機(jī)分組患者中，基線標(biāo)本經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)方法分

25、離獲 uUTI 病原菌，且 研究藥物對(duì)其具有抗菌活性的所有患者。5）微生物學(xué)改良的意向治療（ m-mITT）人群在 mITT 人群中，至少獲一株基線病原菌的患者。6）臨床可評(píng)價(jià)（ CE）或符合方案（ PP）人群在 mITT 人群中，遵循試驗(yàn)方案主要組成部分完成試驗(yàn)的受試者。7）微生物學(xué)可評(píng)價(jià)（ ME）人群在 m-mITT 人群中，遵循試驗(yàn)方案主要組成部分完成試驗(yàn)的受試者。（2） 非劣效性界值 如果有可靠的、 可重復(fù)的證據(jù)證明對(duì)照藥物的有效性， 則非劣效試驗(yàn)可以用于確 證試驗(yàn)藥物的有效性。對(duì) uUTI 試驗(yàn)而言，不大于 10%的非劣效性界值已被臨床 普遍接受。如申辦者提出 >10%的非劣效

26、界值， 應(yīng)與藥政部門討論， 獲得同意后方 可開展試驗(yàn)。c. 樣本量如采用非劣效性試驗(yàn)， 1:1 隨機(jī)分組，非劣效性界值取為 10%, ，對(duì)照組在 micro-ITT 人群的臨床成功率為 80, 假定的試驗(yàn)組的預(yù)期臨床有效率與對(duì)照組 的相同，取單側(cè) =0.02，5 檢驗(yàn)效能 85%，micro-ITT 人群的樣本量為每組 288 例患者。假如有 80%的患者入組后能培養(yǎng)出細(xì)菌病原體， 據(jù)此每組應(yīng)隨機(jī)入組約 288/0.8=360 例，合計(jì) 720 例患者。如果病原體培養(yǎng)率低于 80%，則要相應(yīng)的擴(kuò) 大樣本量。如采用優(yōu)效性試驗(yàn)（常用安慰劑加載對(duì)照），假定 micro-ITT 人群的臨床成功率 試驗(yàn)

27、組為 80，對(duì)照組為 65，采用 1:1 隨機(jī)分組，取雙側(cè) =0.05，檢驗(yàn)效能 85%，micro-ITT 人群的樣本量為每組 155 例名患者，假如有 80%的患者入組后 能培養(yǎng)出細(xì)菌病原體，據(jù)此每組應(yīng)隨機(jī)入組約 155/0.8=194 例，合計(jì) 388例患者。 如果病原體培養(yǎng)率低于 80%，則要相應(yīng)的擴(kuò)大樣本量。15. 說(shuō)明書 藥品說(shuō)明書中 適應(yīng)證用法用量 不良反應(yīng) 等各項(xiàng)內(nèi)容撰寫均基于臨床試驗(yàn)結(jié) 果。以說(shuō)明書中的適應(yīng)證為例，在 uUTI 適應(yīng)證中需列出由何種病原菌所致者， 可列入適應(yīng)證的細(xì)菌種類必須是 uUTI 的目標(biāo)病原菌，其所致感染臨床療效為治 愈和微生物學(xué)療效為細(xì)菌清除。 有關(guān)說(shuō)

28、明書撰寫詳見 抗菌藥物說(shuō)明書技術(shù)指導(dǎo) 原則中相關(guān)內(nèi)容。三、主要參考文獻(xiàn)1、國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局 : 抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則， 2015 年。2、U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER).Guidance For Industry: Uncomplicated Urinary Tract Infections: Developing Drugs for Treatment. August

29、 2019.3、European association of urology. G. Bonkat (Chair), R.R. Bartoletti, F. Bruy re, T.èet al. Guidelines Associates: T. Mezei, A. Pilatz, B. Pradere, et al. Guideline of urological infection. 20194、European Medicine Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Guideline o

30、n the evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections. January 2012.5、European Medicine Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Addendum to the note for guidance on evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections (CPMP/EWP/558/95 REV 2) to address indication-specific clinical data. January 2013.6、U.S. Department of Health and Human Servi