臨床試驗方法學(xué)

1、臨床研究設(shè)計復(fù)習(xí)知識點梳理一、臨床研究設(shè)計：概要介紹及觀察性研究1臨床研究設(shè)計中需要把握什么基本原則，在實施階段哪些環(huán)節(jié)可能導(dǎo)致研究偏離這些原則（1）根據(jù)研究目的選擇適宜的研究類型： 人群研究臨床研究觀察法不施加干預(yù)描述性不預(yù)先選定，而是在完成數(shù)據(jù)收集后進(jìn)行事后比較。生態(tài)學(xué)研究以群體為調(diào)查對象橫斷面研究以個體為調(diào)查對象橫斷面研究以個體為調(diào)查對象分析性預(yù)先確定要比較的研究對象分組病例對照研究根據(jù)危險因素情況分組隊列研究根據(jù)病因情況分組隊列研究根據(jù)病因情況分組實驗法施加干預(yù)社區(qū)干預(yù)試驗干預(yù)措施針對群體醫(yī)院干預(yù)試驗干預(yù)措施針對群體現(xiàn)場試驗干預(yù)措施針對個體臨床試驗干預(yù)措施針對個體（2）代表性和可比性是

2、確保不同類型研究結(jié)果可靠的核心原則【目的不同，要求不同】： 情況描述一一生態(tài)學(xué)研究、橫斷面調(diào)查和監(jiān)測代表性：以調(diào)查樣本分布推而廣之了解總體的分布，數(shù)據(jù)代表范圍越大越好a. 普查：代表性最強(qiáng)，但是由于成本過高和實施過程太難，因此很少使用；b. 隨機(jī)抽樣：遵循隨機(jī)化原則，保證總體中每一個調(diào)查對象都有已知機(jī)會被選入作為研究對象。五種基本形式:簡單隨機(jī)抽樣、等距抽樣、類型抽樣、整群抽樣和多級抽樣。c. 連續(xù)（全部）入選：例如醫(yī)院連續(xù)入選3個月的患者，進(jìn)而推斷全年的情況?！境竟?jié)性的疾病】d. 數(shù)據(jù)統(tǒng)計方面可通過偏性分析和權(quán)重調(diào)整來增強(qiáng)樣本代表性。 關(guān)聯(lián)分析一一包括：病例對照研究、隊列研究、社區(qū)干預(yù)、臨

3、床試驗和現(xiàn)場試驗可比性： 除研究因素之外的其他因素在組間均衡一致，使各組之間具有可比性a. 隨機(jī)分組：當(dāng)試驗組和對照組來自同一總體時，可通過隨機(jī)分組的方法，平衡混雜因素。b. 因素匹配：病例對照研究中要求對照組在某些因素或特征上與病例組保持一致，削弱對照總體自身的不均衡性，目的是對兩組進(jìn)行比較時排除匹配因素的打擾，提高兩組之間的可比性進(jìn)而提高研究效率。c. 數(shù)據(jù)統(tǒng)計方面可以標(biāo)準(zhǔn)化來調(diào)整，使不同組間更具有可比性。（3）在實施階段可能造成研究偏倚以上原則的環(huán)節(jié):實施過程中應(yīng)該進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制以免造成研究偏倚，可能造成研究偏倚的環(huán)節(jié)有:a. 入選具有科學(xué)性與否：影響代表性b. 隨訪是否及時和完整：

4、影響代表性和可比性c. 終點事件收集是否完整：影響代表性和可比性d. 生物樣本采集、處置、運輸和存儲是否標(biāo)準(zhǔn)化：影響可比性e. 關(guān)鍵生物樣本是否集中檢測分析：影響可比性2. 簡述隊列研究與病例對照研究的概念，舉例說明它們分別有哪些優(yōu)點（P103-4流行病課本）（1）隊列研究（Cohort Study）：由因及果，將人群按照是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，追蹤其各自結(jié)局，比較不同亞組之間結(jié)局頻率的差異，從而判定暴露因子與結(jié)局之間有無因果關(guān)聯(lián)（RR, Relatiive Risk）及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究。（2） 病例對照研究（Case-control Study）由果及因，選擇

5、發(fā)?。ú±M）和未發(fā)病且具有可比性（對照組）對象，回憶比較發(fā)病前的病因暴露情況，測量并比較病例組和對照組中各因素的暴露比例（OR Odds Ratio），經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，若兩組差別有意義，則可認(rèn)為因素與疾病之間存在著統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)聯(lián)。3. 怎樣判斷一個因素是否是研究中潛在的混雜偏倚，請舉課件以外的例子說明。1） 概念：混雜因素（confounding factor ）是指與研究因素和研究疾病均有關(guān)，若在比較的人群組中分布不均衡, 可以歪曲（縮小或夸大）研究因素與疾病之間真實聯(lián)系的因素。2）特點：是所研究疾病的危險因素；與所研究的因素有關(guān)；不是研究關(guān)注的危險因素與結(jié)局之間因果鏈上 的一環(huán)。舉例一：在

6、吸煙與肺癌關(guān)系的病例對照研究中，年齡是混雜因素。肺癌的患病率隨著年齡的增長而增高，年齡與肺 癌的患病率有關(guān)；年齡越大吸煙率越高，吸煙率與年齡有關(guān)。年齡為潛在的混雜因素，若不予調(diào)整，可產(chǎn)生混雜偏 倚，導(dǎo)致吸煙與肺癌關(guān)系效應(yīng)的錯誤估計。舉例二：在體力勞動強(qiáng)度與冠心病關(guān)系的隊列研究中，年齡是混雜因素。冠心病死亡率隨年齡的增長而增高，年齡 與冠心病死亡有關(guān)；輕度體力勞動強(qiáng)度者的比例隨年齡的增長而增高，體力勞動強(qiáng)度與年齡有關(guān)。年齡為潛在的混 雜因素，若不予調(diào)整，可產(chǎn)生混雜偏倚，導(dǎo)致體力勞動強(qiáng)度與冠心病死亡關(guān)系效應(yīng)的錯誤估計。二、研究設(shè)計：臨床實驗簡述什么是隨機(jī)對照，及其對臨床試驗研究結(jié)果的影響。在研究設(shè)

7、計、運行、結(jié)果分析階段應(yīng)注意哪些環(huán)節(jié)，以保 證實現(xiàn)隨機(jī)對照臨床試驗，尤其是 RCT強(qiáng)調(diào)將研究人群隨機(jī)分為試驗組和對照組，將干預(yù)施加給實驗人群后，隨訪并觀察比較各 組人群的結(jié)局，以判斷干預(yù)效果。【隨機(jī)】：是臨床試驗的四大原則之一，包含以下三點：隨機(jī)提供一個時間點，從此各組分開；受試者分到各組的機(jī)會相等（等概率性）；無法預(yù)知分組情況。隨機(jī)是評價干預(yù)措施作用的唯一科學(xué)可靠的方法?！緦φ铡浚号R床試驗研究對象復(fù)雜，存在較多混雜和干擾，通過將一部分研究對象設(shè)為對照組，去除非研究因素的干擾。對照組與試驗組在非處理因素上需均衡一致。遵循隨機(jī)對照原則是確保研究組和對照度具有真正可比性的唯一方法；控制偏倚；雙盲設(shè)

8、計的必要條件。隨機(jī)分組是評價干預(yù)措施作用的唯一科學(xué)可靠方法，確保研究結(jié)果的客觀真實可靠。1. 設(shè)計階段：科學(xué)設(shè)計臨床試驗。研究設(shè)計盡量簡明易行的療法，避免過于復(fù)雜；納入足夠&適當(dāng)?shù)臉颖玖浚ūＷC統(tǒng)計學(xué)把握度）；按照隨機(jī)原則將研究對象分為試驗組和對照組，保證組間均衡可比（設(shè)立嚴(yán)格對照，隨機(jī)將研究對象分配至試驗組和對照組）；2. 運行階段：（1）提高治療的順應(yīng)性，采取措施降低受試者退出、失訪和不依從。（2）避免失訪：加強(qiáng)隨訪管理，改善與受試者的溝通；隨機(jī)前通過篩查，如服用活性藥物排除不耐受和/或不依從者；隨訪過程中注意與受試者溝通并及時更新其聯(lián)絡(luò)方式。（3）收集完整的終點事件；（4）保持盲性

9、：避免中途揭盲；（5）保證獲得足夠的樣本量（統(tǒng)計學(xué)把握度）：療法簡明易行，易于推廣，評價指標(biāo)簡單、重要，入選標(biāo)準(zhǔn)簡單明了，研究表格簡單，收集數(shù)據(jù)精簡；3. 結(jié)果分析：按照意向治療分析（Intention-to-treat , ITT），即根據(jù)隨機(jī)分組，將全部受試者納入分析，不考慮隨機(jī)分組之后研究對象實際接受何種治療以及是否符合入選條件，不排除退出研究者和失訪者；強(qiáng)調(diào)整體結(jié)果，避免過多的亞組分析。三、臨床研究項目運行管理一一臨床研究運行管理的八大要素（簡述）1. 倫理的合規(guī)性和前瞻性確保研究符合科學(xué)性和倫理原則是高質(zhì)量臨床研究的前提，在首次研究批準(zhǔn)、研究進(jìn)展呈報、研究結(jié)束報告三個階段都要進(jìn)行倫理

10、申報，倫理審查的8項內(nèi)容包括：試驗方案的設(shè)計與實施、試驗風(fēng)險與收益、受試者招募、知情同意書告知內(nèi)容、知情同意過程、受試者的醫(yī)療和保護(hù)、隱私和保密、涉及弱勢群體的試驗。2. 入選的科學(xué)性、合格性及進(jìn)度管理（1）研究對象入選的管理：確保符合方案規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)，確保入選的科學(xué)性。（2）入選進(jìn)度管理：入選進(jìn)度及時追蹤，受試者招募采取有效的措施。3. 隨訪的及時性和完整性（隨訪率90%隨訪質(zhì)量追蹤，必須盡量避免受試者退出研究，加強(qiáng)隨訪管理，改善與受試者的溝通。4. 終點事件收集的完整性，終點事件過程的可溯源性（1）意義重大：誤報、漏報后果嚴(yán)重，臨床試驗會危及生命、觀察性研究會影響公共衛(wèi)生重大決策；（2）

11、終點事件的管理內(nèi)容：事件采集、事件初審、文件收集、事件審定、數(shù)據(jù)分析五大主要環(huán)節(jié)；（3 ）目標(biāo)：收集完整的終點事件，且收集過程符合規(guī)范，具有可溯源性。5. 安全性與治療的依從性臨床試驗首先要保證受試者的安全性，及用藥依從性管理，數(shù)據(jù)的分析采用意向治療原則，若受試者依從性差將影響研究結(jié)果。6. 生物樣本采集、處置、運輸和存儲的標(biāo)準(zhǔn)化操作演示培訓(xùn)是確保樣本處理正確的關(guān)鍵。應(yīng)統(tǒng)一規(guī)范樣本處理時間、溫度條件、離心力設(shè)置、核對ID編碼一致性以及正確分裝。7. 關(guān)鍵生物樣本的集中檢測分析8. 研究數(shù)據(jù)和文件妥善保存對整個研究實施細(xì)節(jié)的客觀、 即刻記錄，按要求保存研究結(jié)束后 515年，作為研究結(jié)束后稽查的全

12、部依據(jù)。 （1） 所有研究操作應(yīng)有書面規(guī)范，研究過程中倫理法規(guī)相關(guān)文件應(yīng)及時呈報，原始記錄及時、完整歸檔。（2 ）確保存檔安全（防火、防水、研究標(biāo)識清楚），及時備份，版本齊全，分類清楚，命名規(guī)范，便于查找。四、臨床研究常用統(tǒng)計分析方法什么是臨床研究分析中的多重比較問題，應(yīng)如何避免1. 多重比較有以下三種：（1 ）多個觀察指標(biāo)的多次重復(fù)檢驗一一對臨床研究中的多個觀察指標(biāo)中的每個指標(biāo)都進(jìn)行試驗組和對照組有無差 別的假設(shè)檢驗，包括兩種情況：多個終點和亞組分析；臨床試驗中常見對多個指標(biāo)多次重復(fù)檢驗，如反應(yīng)療效的指 標(biāo)有生存率、病死率、多項免疫學(xué)指標(biāo)等共8項指標(biāo)。檢驗水準(zhǔn)為，對各指標(biāo)組間差別的假設(shè)檢驗重

13、復(fù)進(jìn)行8次,會增加假陽性概率。（2）對同一指標(biāo)多次重復(fù)測量；（3）多組間比較，方差分析和卡方檢驗中只要一對差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，則總結(jié)果顯示有統(tǒng)計學(xué)差異。2. 避免方法（1） 保留最主要的假設(shè)：對主要終點進(jìn)行分析，如將死亡作為主要終點；應(yīng)該總體分析，不能將某個部分有意義 就推廣到總體；具體比較對象，明確分析結(jié)果所對應(yīng)的對象。（2） 調(diào)整置信水平：如果主要觀察指標(biāo)有 k個，需調(diào)整置信水平為 k（保證多個比較的I類錯誤概率的總和不超過。 方差分析和卡方檢驗中的總體有差異時需要進(jìn)行兩兩比較，調(diào)整檢驗水準(zhǔn)。（3）研究方案注冊：避免統(tǒng)計分析時認(rèn)為修改方案，出現(xiàn)事后人為修改結(jié)局指標(biāo)或方案，出現(xiàn)多重比較的現(xiàn)象

14、。五、如何撰寫高水平論著一一談?wù)勔圆糠值膶懽饕c。文章的引言部分，是向編輯、審稿人、讀者等推銷文章的關(guān)鍵；應(yīng)該具有創(chuàng)新性、科學(xué)性、實用性和可推廣性,突出本研究的重點和意義；是除摘要之外決定文章命運的另一個關(guān)鍵。引言的書寫要注意邏輯的梳理，寫好段首句和段尾句，簡短緊湊350450字；可以直奔主題，引言第一句話即揭示文章主題，也可以采用“漏斗結(jié)構(gòu)”，從研究背景寫起，逐漸逐層引出主題。引言寫作應(yīng)包括以下3個要點：1. 研究的重要意義：為什么重要，如相關(guān)領(lǐng)域疾病負(fù)擔(dān)（發(fā)病率、患病率、危害程度、花費等）2. 研究的空白領(lǐng)域：該研究相關(guān)領(lǐng)域已知什么，還存在哪些差距和空白。3. 研究目的：提出科學(xué)問題或假

15、設(shè)，表明研究目的和研究要解決的問題，回應(yīng)研究的重要性。六、ISO質(zhì)量管理理念及體系建設(shè)核心內(nèi)容是什么如何理解這幾個要素請以日常生活中的某一活動舉例說明如何應(yīng)用。（1） ISO質(zhì)量管理體系的四大核心內(nèi)容：PDCA計劃（Plan ）、實施（Do）、檢查（Check）和改進(jìn)（Action ）P （制定工作計劃）：計劃內(nèi)容：明確相關(guān)要求、資源的準(zhǔn)備（人、財、物）、操作方法（SOP流程圖/記錄表等）、目標(biāo)及時間表【烏龜圖】；制定任務(wù)列表：要求條目清晰、具有時限性，任務(wù)明確、分工到人，可行性高，可衡 量，如有需要可分級。文件具有重要意義：單人操作時避免憑記憶產(chǎn)生的疏漏，保證重復(fù)操作的一致性有助于檢 查、改

16、進(jìn)，多人參與時有助于培訓(xùn)，有助于統(tǒng)一操作。D （實施的關(guān)鍵點）：實施應(yīng)按照計劃的時間節(jié)點執(zhí)行，嚴(yán)格遵守標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（ SOP，由有資質(zhì)的人員操作；操作 過程中保留全程工作記錄，是后面檢查和改進(jìn)兩個環(huán)節(jié)的基礎(chǔ)和依據(jù)。C （檢查實施過程）：目的和依據(jù)：檢查目的是保證今后的實施，依據(jù)是實施過程中的全程工作記錄；形式：自 我檢查、日常質(zhì)量抽檢和質(zhì)量數(shù)據(jù)收集（KPI）、定期全面檢查和第三方審查，如：認(rèn)證機(jī)構(gòu)、主管部門、合作伙伴； 檢查發(fā)現(xiàn)問題的處置：采取措施，遏制直接影響；全面清查周圍同類情況、避免再發(fā)生；分析問題根源、制定預(yù) 防措施；A （改進(jìn)）：持續(xù)改進(jìn)是 PDCA的根本，分為兩個層面：個人層面：過

17、程中總結(jié)經(jīng)驗，形成經(jīng)驗庫或者信息庫，優(yōu)化工作流程，更新流程圖、 SOP等;體系層面：優(yōu)化管理途徑、優(yōu)化資源配置（人、財、物等）、相關(guān)人員再培訓(xùn)。（2）舉例：P：泡茶的目的是什么誰來泡需要哪些工具和材料有哪幾個步驟對環(huán)境是否有要求怎么監(jiān)測做得好不好D:按照計劃將工具、材料、操作方法等準(zhǔn)備就緒；按照操作方法來泡茶。C:檢查結(jié)果是否符合要求A:根據(jù)檢查結(jié)果總結(jié)經(jīng)驗和不足。考試用：【如何組織一次家庭野餐活動】P （計劃）：明確目的：明確本次家庭野餐的目的是什么（慶祝節(jié)日 生日 周末消遣等）；規(guī)模有多大；誰來組織（和參加）本次野餐；資源準(zhǔn)備：需要準(zhǔn)備哪些食物、工具和生活用品大概花銷預(yù)算，是否可承受野餐前一天 以及當(dāng)天的行程安排聚餐地點的選擇及當(dāng)天的環(huán)境