治療阿爾茨海默病藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)

1、指導(dǎo)原則編號:治療阿爾茨海默病藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二。七年三月目 錄、概述4二有效性和安全性評價(jià)要點(diǎn)6（一）適應(yīng)癥定位6（二）受試人群6（三）有效性評價(jià)9（四）安全性評價(jià)11（五）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制12三.分期昭設(shè)計(jì)13（-）I期臨床試驗(yàn):13（二）II期臨床試驗(yàn)15（三）HI期臨床試驗(yàn)16U!預(yù)防和控制疾病進(jìn)展藥物的臨床趣17()輕度認(rèn)知功能損害(MCI)者的臨床試驗(yàn)17(二)控制疾病進(jìn)展藥物的臨床試驗(yàn)18五. 縮略語18六. 參考文獻(xiàn)20七. 著者218治療阿爾茨海默病藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則一.概述癡呆是一種以認(rèn)知功能缺損為核匕'癥狀的獲得性臨床綜合征，如 進(jìn)行性記

2、憶、思維、語言、行為和人格障礙等，可伴隨精神和運(yùn)動(dòng)功 能障礙，其認(rèn)知損害的程度足以影響日常生活、社交或職業(yè)功能或與 個(gè)人以前相比有顯著下降。癡呆的病因很多，病理生理過程復(fù)雜，其 中常見的為阿爾茨海默病(AD 1血管性癡呆(VaD )和混合性癡呆。阿爾茨海默病是一組病因未明的原發(fā)性退行性®變性疾病。多起 病于老年期，病程緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主，是老年常 見病之一。雖然目前尚無"抗癡呆"藥物可以治愈此病，但是已有多 種對癥治療藥物用于臨床，一些新的藥物也處于研發(fā)階段。藥物臨床試驗(yàn)是藥物硏發(fā)中的一個(gè)重要壞節(jié),是一個(gè)目的性和邏 輯性極強(qiáng)，并漸次推進(jìn)的探索循證過

3、程。內(nèi)容主要包括人體耐受性、 藥代動(dòng)力學(xué)、藥物相互作用、人體藥效學(xué)、劑量效應(yīng)探索、療效確證 研究等，按照試驗(yàn)的時(shí)間進(jìn)程又可以分為I、口、皿、IV期等幾個(gè)階 段。在試驗(yàn)進(jìn)程中，每項(xiàng)試驗(yàn)均有其特定的目的和研究方法，同時(shí)各 項(xiàng)試驗(yàn)之間又有著緊密的聯(lián)系。早期小規(guī)模試驗(yàn)的信息用于支持規(guī)模 更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)試驗(yàn)，不同時(shí)期或同一時(shí)期進(jìn)行的各項(xiàng)臨床 試驗(yàn)的信息互為補(bǔ)充，共同構(gòu)成藥物的安全有效性基礎(chǔ)。因此，為了 高效地開發(fā)藥物，臨床試驗(yàn)的早期就應(yīng)根據(jù)已經(jīng)掌握的藥物特性制定 適宜的總體開發(fā)計(jì)劃，在計(jì)劃中闡明每一項(xiàng)試驗(yàn)的目的、方法、預(yù)期 結(jié)果，計(jì)劃中應(yīng)有適當(dāng)?shù)臎Q策點(diǎn)，階段性地根據(jù)獲得的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行 下一步研發(fā)

4、決策。治療阿爾茨海默病藥物的臨床試驗(yàn)除了要遵循藥物臨床試驗(yàn)的 般規(guī)律以外，還要考慮到疾病和藥物自身所具有的一些特點(diǎn)及其對 臨床試驗(yàn)的可能影響，例如：阿爾茨海默病病程長，疾病進(jìn)展緩慢; 部分患者短期內(nèi)癥狀可能波動(dòng) 族病診斷和療效判斷缺乏實(shí)驗(yàn)室的證 據(jù);此類藥物屬于慢性疾病長期用藥;主要用于老年人群;絕大部分 是改善癥狀的藥物，很難達(dá)到逆轉(zhuǎn)病程的效果。這些特點(diǎn)應(yīng)在試驗(yàn)設(shè) 計(jì)、實(shí)施和結(jié)果分析時(shí)予以充分考慮。本指導(dǎo)原則旨在給阿爾茨海默病治療藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和 評價(jià)提供指導(dǎo)。文中重點(diǎn)討論阿爾茨海默病治療藥物的臨床試驗(yàn)相關(guān) 要點(diǎn)，同時(shí)考慮到不同類型癡呆臨床表現(xiàn)的相似性，對其它類型癡呆 如血管性癡呆、

5、混合性癡呆、帕金森病性癡呆等的臨床試驗(yàn)也具有參 考價(jià)值。對于控制疾病進(jìn)展類藥物，以及預(yù)防藥物，因?yàn)槟壳熬幱?研究和探索階段，尚無成熟和公認(rèn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，本指導(dǎo)原則未進(jìn)行充 分的討論。對本指導(dǎo)原則的理解首先要基于臨床試驗(yàn)的一般要求，包括相關(guān) 法規(guī)的規(guī)定和藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范以及業(yè)已發(fā)布的其它相關(guān)臨 床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，如：化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo) 原則、化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則 等。本指導(dǎo)原則屬于建議性的，不作為新藥上市注冊的強(qiáng)制性要求。 隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和醫(yī)療實(shí)踐的發(fā)展，疾病診斷、治療的手段會不斷改進(jìn), 藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)評價(jià)方法也會隨之更新。因而，本指導(dǎo)原則的

6、觀 點(diǎn)為階段性的，如果隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展出現(xiàn)了更加科學(xué)合理和公認(rèn) 的方法，也可以采用，但需提供相關(guān)依據(jù)。二有效性和安全性評價(jià)要點(diǎn)()適應(yīng)癥定位阿爾茨海默病進(jìn)行藥物干預(yù)的目的主要有三種：改善癥狀、控制 疾病進(jìn)展和初級預(yù)防。阿爾茨海默病的臨床分級按照嚴(yán)重程度又可以 分為輕度、中度、重度等級別，輕、中度患者與重度患者在對治療的 反應(yīng)和預(yù)后等方面差異較大，療效判斷所使用的神經(jīng)心理測查和臨床 評定量表也不同。因此，一個(gè)藥物在準(zhǔn)備進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，一定要有 明確的定位:是用于改善癥狀，還是控制疾病進(jìn)展或預(yù)防;是用于輕 中度患者，還是用于重度患者。然后根據(jù)其具體定位選擇相應(yīng)的受試 者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)方案也需

7、根據(jù)阿爾茨海默病的臨床分級及藥物 的靶向作用進(jìn)行設(shè)計(jì)。(二) 受試人群1. 診斷阿爾茨海默病主要依賴于臨床診斷，目前CCMD-3. ICD10、 DSM-IV和NINCDSADRDA等診斷標(biāo)準(zhǔn)都用于診斷阿爾茨海默病， 但根據(jù)NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)所診斷的很可能阿爾茨海默病更適用 于證實(shí)藥物療效。臨床試驗(yàn)中建議使用NINCDS-ADRDA或DSM- IV進(jìn)行診斷。在診斷阿爾茨海默病之前，需排除其它原因?qū)е碌陌V呆 在進(jìn)行排除診斷時(shí)”要特別注意排除以下的情況:(1) 其它腦器質(zhì)性疾?。貉苄园V呆、帕金森病癡呆、路 易體癡呆、腦外傷性癡呆、硬膜下血腫、交通性腦積 水、月爾中瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(

8、如腦炎、艾滋病、 梅毒等)等。(2 ) 重要的軀體疾?。焊涡阅X病、肺性腦病、乏氧性腦病 等。(3 )營養(yǎng)代謝疾病以及內(nèi)分泌紊亂：甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病以及維生素或其它元素缺乏癥等。(4 ) 中毒性腦?。核幬镏卸?、酒精中毒、一氧化碳中毒。(5 ) 精神疾?。阂钟舭Y性假性癡呆。推薦使用以下檢查方法進(jìn)行排除診斷：(1) HIS量表和NINDS AIREN ( 1993 )標(biāo)準(zhǔn)以排除血管性 癡呆；(2 ) 近期顱腦影像學(xué)檢查，如CT或M RI以排除主要的器 質(zhì)性腦病；(3) 血液檢查排除感染、內(nèi)分泌和其它系統(tǒng)疾病；(4 ) 使用抑郁癥量表(如漢密爾頓抑郁量表，HDS )排除抑郁癥。(5 )為排除藥物

9、濫用，詳細(xì)采集病史和必要的實(shí)驗(yàn)室檢查，重點(diǎn)排除鎮(zhèn)靜催眠藥、酒精、鴉片及其它鎮(zhèn)靜劑和違禁藥 物。2. 區(qū)分疾病嚴(yán)重程度建議使用簡單的篩選測試對病人的癡呆嚴(yán)重程度進(jìn)行評定，例如"簡易精神狀態(tài)檢查"(MMSE ),也可以聯(lián)合使用MMSE + GDS/CDR進(jìn)行病情嚴(yán)重程度的判斷，以增加其準(zhǔn)確性。使用其它測 試方法進(jìn)行嚴(yán)重程度的評定也是允許的，但無論使用何種方法,都應(yīng) 對所用的方法進(jìn)行詳細(xì)說明，包括方法的驗(yàn)證過程和具體分度標(biāo)準(zhǔn) 等。特別注意，對于MMSE等工具，不同教育背景的患者，評價(jià)其 嚴(yán)重程度的分值會不一樣,對此應(yīng)有詳細(xì)說明并嚴(yán)格執(zhí)行。3. 選擇受試者診斷標(biāo)準(zhǔn)明確以后，還要進(jìn)一

10、步制定納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、易0除 標(biāo)準(zhǔn)以及試驗(yàn)終止標(biāo)準(zhǔn)等。納入標(biāo)準(zhǔn)包括診斷標(biāo)準(zhǔn)、年齡、疾病嚴(yán)重 程度等內(nèi)容，病人應(yīng)能夠配合檢查，照料者應(yīng)能參與試驗(yàn)的整個(gè)觀察 期。排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)明確對合并疾病、合并用藥、已有治療等的要求。應(yīng) 該詳細(xì)描述試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、輔助檢查、檢查和評價(jià)的方 法。為保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，應(yīng)設(shè)置一定的篩選期、清洗期，消除先 前用藥的影響，對病人的情況進(jìn)行基線評價(jià)，注意排除病情不穩(wěn)定， 短期內(nèi)波動(dòng)幅度較大的病人。也可以使用安慰劑進(jìn)行清洗并評價(jià)病人 的依從性。(三) 有效性評價(jià)阿爾茨海默病治療的主要目標(biāo)是:改善癥狀、控制疾病的進(jìn)展、 進(jìn)行疾病的初級預(yù)防。當(dāng)前的治療主要是改善癥狀。

11、對于改善癥狀的藥物應(yīng)該從以下幾個(gè)方面進(jìn)行評價(jià):(1)認(rèn)知功 能評價(jià);(2)整體評價(jià);(3)日常生活能力評價(jià);(4)精神行為評 價(jià)。在評價(jià)的每一個(gè)方面，都應(yīng)指定一個(gè)測試工具做為評價(jià)指標(biāo)。這 些測試工具應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證,有足夠的信度和效度，以利方便可靠地解釋 結(jié)果。因?yàn)椴∪说陌Y狀表現(xiàn)是多方面的，病人自我表述的能力很差，目 前還沒有一種單一的測試能夠涵蓋阿爾茨海默病如此寬泛不同的臨 床表現(xiàn)，親屬或醫(yī)護(hù)人員評價(jià)又存在著偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。所以，進(jìn)行療效 評價(jià)時(shí)，一般需要上述多個(gè)方面同時(shí)進(jìn)行評價(jià),各方面互為補(bǔ)充，互 相印證。其中，認(rèn)知功能的評價(jià)是主要療效指標(biāo)。因而，首先要取得 認(rèn)知功能的改善，這種改善要顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差

12、異。繼之以其它評價(jià)進(jìn) 步證實(shí)治療的效果。其它方面的變化如整體評價(jià)和日常生活能力評 價(jià)應(yīng)與認(rèn)知的改善取得一致性結(jié)果。常用的測試工具如下：1. 受試者認(rèn)知功能評價(jià)認(rèn)知的測試包括記憶、語言、失認(rèn)、失用和執(zhí)行功能。認(rèn)知領(lǐng)域 t匕較局限和簡單的認(rèn)知篩查量表（如MMSE等）不能作為療效評估 的主要工具。阿爾茨海默病評價(jià)量表認(rèn)知部分（ADAS-Cog ）是國 際上比較公認(rèn)的用于評價(jià)輕、中度阿爾茨海默病認(rèn)知功能的測試工 具，應(yīng)用廣泛。嚴(yán)重障礙量表（SIB ）適用于重度阿爾茨海默病認(rèn)知 功能的評價(jià)。2. 整體評價(jià)整體評價(jià)應(yīng)由對阿爾茨海默病有豐富經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師做出。臨 床整體評價(jià)可以作為有效性指標(biāo)之一，用于評4介

13、藥物改善認(rèn)知的效果 與臨床的關(guān)聯(lián)性。此類量表有臨床總體印象量表（CGIX基于醫(yī)生訪視的印象變 化量表（CIBIC-plus ）等，均可選擇使用。3. 日常生活能力評價(jià)日常生活能力量表（ADL ）可用于評價(jià)藥物對日常生活能力改善 的影響，包括工具性日常生活能力（IADL ）和軀體自理量表（PSMS ） 兩個(gè)方面，通常由經(jīng)常接觸病人的醫(yī)護(hù)人員和照料者完成，有多種版 本可以選擇使用。注意重度阿爾茨海默病的日常生活能力評價(jià)應(yīng)該另 選相應(yīng)的評定量表，如ADCS-ADL-severeo日常生活能力評價(jià)受多種因素，如年齡、視、聽或運(yùn)動(dòng)功能障礙，軀體疾病,情緒低落等的影響,因此對其結(jié)果的解釋應(yīng)慎重。4. 精神

14、行為評價(jià)癡呆患者常伴有精神行為的異常，這方面的變化也能反映藥物的 療效,建議進(jìn)行精神行為的評價(jià)。這方面的量表很多，如神經(jīng)精神癥 狀問卷（NPI1阿爾茨海默病行為病理評定量表（BEHAVE-AD ）等。（四）安全性評價(jià)安全性評價(jià)與其它藥物的臨床試驗(yàn)基本是一致的：對所有不良事 件都應(yīng)完整記錄，對因不良反應(yīng)脫落、嚴(yán)重不良事件、治療期間的死 亡應(yīng)分別進(jìn)行單獨(dú)的分析。對于任何藥物過量，都應(yīng)該收集病人的詳 細(xì)臨床資料，包括臨床特點(diǎn)、治療手段、轉(zhuǎn)歸等信息。安全性觀察內(nèi) 容和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的設(shè)置、檢查的頻度等應(yīng)結(jié)合藥物的特點(diǎn)決定。同時(shí)此類藥物也有一些特殊點(diǎn)需要在安全性評價(jià)中加以考慮：1阿爾茨海默病藥物多用于老

15、年患者，而老年人各器官生理機(jī) 能下降，對藥物的耐受性較差，且常患有多種疾病，合并用藥常見。應(yīng)注意在臨床試驗(yàn)中對藥物相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和 試驗(yàn)結(jié)果評價(jià)中有所體現(xiàn)。2阿爾茨海默病一般需要長期用藥，因而此類藥物的安全性觀 察要有足夠的暴露量和暴露時(shí)間。為觀察長期用藥的安全性，建議在試驗(yàn)的雙盲期結(jié)束后,繼續(xù)進(jìn)行更長時(shí)間的開放性試驗(yàn),般在半年 以上。113病人因有認(rèn)知障礙，部分還有精神行為的異常，常不能準(zhǔn)確 客觀地對不良事件進(jìn)行描述，因此特別需要臨床硏究者和照料者的細(xì) 致觀察”對不良事件的判斷和解釋也需非常慎重。（五）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制目前阿爾茨海默病的療效主要采用各種神經(jīng)心理測驗(yàn)和各種

16、量 表進(jìn)行評價(jià)，病人配合的能力很差，照料者或醫(yī)護(hù)人員的評價(jià)存在著 偏倚的風(fēng)險(xiǎn)；治療過程中病人癥狀改善緩慢。這些情況使得阿爾茨海 默病臨床試驗(yàn)困難很大,并可以影響試驗(yàn)結(jié)果”試驗(yàn)過程需要進(jìn)行嚴(yán) 格的質(zhì)量控制。這包括幾個(gè)方面：1. 試驗(yàn)要制定科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)操作程序,并嚴(yán)格執(zhí)行。2試驗(yàn)應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師來執(zhí)行，并需經(jīng)過嚴(yán)格的培訓(xùn)或 取得相應(yīng)資質(zhì)。試驗(yàn)實(shí)施過程中也要定期對臨床硏究者進(jìn)行一 致性測評。培訓(xùn)和測評要有記錄，并作為申報(bào)資料的一BB分提 交。3. 應(yīng)對照料者進(jìn)行教育和培訓(xùn)。4. 療效評價(jià)通常包括幾個(gè)方面，建議不同方面由不同的研究者執(zhí) 行，例如認(rèn)知的評價(jià)由一個(gè)固定的研究者進(jìn)行，而其它的方面 由

17、其它的研究者執(zhí)行，并且他們應(yīng)該是獨(dú)立的且對其它結(jié)果處 于盲態(tài)，以此減少偏倚的產(chǎn)生。三、分期試驗(yàn)設(shè)計(jì)(-)I期臨床試驗(yàn):I期臨床試驗(yàn)的目的是對初步的人體安全性進(jìn)行評價(jià)和初步的 臨床藥理學(xué)研究，初步確定藥物的人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為和藥物的安 全范圍，為n期臨床試驗(yàn)制定方案提供數(shù)據(jù)支持。進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)前，要首先獲得藥物的非臨床研究信息，例如: 藥物的主要毒性反應(yīng)、主要的毒性靶器官、毒性反應(yīng)出現(xiàn)的劑量以及 是否可逆、長期毒性試驗(yàn)結(jié)果、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果、藥物毒 性與體內(nèi)暴露量的關(guān)系等。研究的內(nèi)容包括人體耐受性硏究、藥代動(dòng)力學(xué)研究以及人體藥效 學(xué)研究。試驗(yàn)方法應(yīng)符合:期臨床試驗(yàn)的一般要求。其基本原

18、則為以 盡可能少的人群暴露獲得足夠的安全性、藥代、藥效信息的數(shù)據(jù)。樣 本量通常不是基于統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮，但可以采用一些統(tǒng)計(jì)學(xué)的評價(jià)方法。1. 人體耐受性研究般選擇健康成年志愿者為受試者，應(yīng)進(jìn)行單次給藥和多次給藥 的耐受性試驗(yàn)，多次給藥的耐受性試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間為12周。試驗(yàn)終 止的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合疾病特點(diǎn)和藥物特點(diǎn)制定，確保受試者的安全。2. 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究：標(biāo)準(zhǔn)的藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)包括藥物的吸收、分布、代謝消除。 老年人常有多種疾病共同存在,因而合并用藥也就比較多，應(yīng)進(jìn)行比 較完善的藥物相互作用硏究以及蛋白結(jié)合率的研究，以指導(dǎo)臨床用 藥。藥物相互作用研究也可以在口、in期臨床試驗(yàn)期間完成。I期臨床試驗(yàn)要特別

19、關(guān)注受試者的選擇。由于此類藥物基本是用 于老年人群，因而早期的I期臨床試驗(yàn)在使用健康成年志愿者之后， 般要進(jìn)行健康老年志愿者的單次給藥和多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)， 并與健康成年人的結(jié)果進(jìn)行比較，根據(jù)差異的大小，提出老年人的劑 量調(diào)整建議。如有可能，進(jìn)行患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究，這樣可以在早 期就發(fā)現(xiàn)患者與健康老年人的藥代動(dòng)力學(xué)差異以及耐受性的差異，更 便于準(zhǔn)確的進(jìn)行劑量選擇。3. 人體藥效學(xué)研究：早期人體藥效學(xué)試驗(yàn)不是必須的要求，但在治療癡呆藥物開發(fā)的 早期，取得藥效學(xué)結(jié)果可以支持藥物的療效。同時(shí)，如果在受試者中 出現(xiàn)的不良反應(yīng)和藥物的藥理活性（常以替代指標(biāo)表示）相關(guān)，則有 利于在早期對藥物進(jìn)行利弊

20、評價(jià),并選擇最佳劑量。在I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果中，耐受性試驗(yàn)應(yīng)該得出藥物在志愿者的 耐受劑量,主要的不良反應(yīng)。如果在耐受性試驗(yàn)中，受試者出現(xiàn)了非 預(yù)期的不可接受的不良反應(yīng)或者表現(xiàn)出對重要器官結(jié)構(gòu)與功能的影 響,應(yīng)就藥物研究與開發(fā)是否繼續(xù)進(jìn)行認(rèn)真分析和作出判斷。藥代動(dòng) 力學(xué)研究的結(jié)果應(yīng)該對進(jìn)一步臨床試驗(yàn)提供信息:給藥途徑、劑型、 給藥間隔、給藥劑量暴露量、線性或線性特征、存在形式（原形/ 代謝物）、排泄途徑、藥物相互作用等。（二）II期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)的目的是對療效的初步評價(jià)，包括探索適應(yīng)癥、適 用人群、給藥途徑和方法、給藥劑量、給藥次數(shù)等;進(jìn)行短期的安全 性評價(jià);還可對潛在的治療終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行

21、評價(jià)。進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)前應(yīng)就人體耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)硏究結(jié)果進(jìn) 行充分的分析，并應(yīng)該獲得支持II期臨床試驗(yàn)用藥療程的動(dòng)物長期毒 性試驗(yàn)結(jié)果。n期臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康亩ǎ饕€是隨機(jī)對照 臨床試驗(yàn)。II期臨床試驗(yàn)中使用的藥物最大劑量不能超過I期試驗(yàn)中 確定的最大耐受劑量。為了探索最佳劑量，一般設(shè)置多個(gè)劑量組，并 同時(shí)設(shè)置安慰劑對照組，還可以增加一個(gè)已上市藥物作為陽性對照， 以便對試驗(yàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。試驗(yàn)的周期決定于預(yù)期的起效時(shí)間或者評 價(jià)的指標(biāo)。一般療程36個(gè)月。主要終點(diǎn)一般是認(rèn)知評價(jià)。為了消除干擾和偏倚，在II期臨床試驗(yàn)期間應(yīng)避免使用田可可能 影響療效評估的藥物,例如鎮(zhèn)靜藥、抗焦慮藥

22、、抗抑郁藥、抗精神病 藥、抗膽堿能藥等影響認(rèn)知的藥物。如果不能避免，應(yīng)在方案中設(shè)定 個(gè)可接受的使用水平并在試驗(yàn)期間保持穩(wěn)定。應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)藥 和老年人常用藥物之間的藥物相互作用硏究，包括用于控制行為障礙 的精神類藥物。對于口期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行充分的分析，并獲得以下信息:藥物 是否有療效及療效的強(qiáng)度;作用的劑量范圍；給藥間隔時(shí)間是否合適； 目標(biāo)適應(yīng)癥人群的范圍；出現(xiàn)了哪些重要的預(yù)期和非預(yù)期不良反應(yīng)或 者事件,與藥物的關(guān)系；藥代及藥物相互作用篩查結(jié)果分析等。對藥 物利益/風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估,并對藥物的進(jìn)一步硏究做出決策。（三）in期臨床試驗(yàn)皿期臨床試驗(yàn)的目的是驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用 和安全

23、性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，并可進(jìn)行藥物的長期暴露試驗(yàn)。最 終為藥物的上市許可和藥品說明書的內(nèi)容提供證據(jù)。進(jìn)行in期臨床試驗(yàn)前,要對II期臨床試驗(yàn)獲得的信息進(jìn)行充分的 分析，并獲得支持m期臨床試驗(yàn)用藥療程的動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)是隨機(jī)、對照、盲法的臨床試驗(yàn)。以改善認(rèn)知為主要終點(diǎn) 的短期試驗(yàn)中,可以采用隨機(jī)平行對照設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)和添加治療設(shè) 計(jì)等。但平行組、安慰劑對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)仍是最常使用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)?？?以增加一個(gè)陽性藥物對照組對試驗(yàn)本身進(jìn)行評價(jià)。以安慰劑為對照的 試驗(yàn)應(yīng)采用優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)。給藥方案根據(jù)前期試驗(yàn)的結(jié)果擬定。終 點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)包括認(rèn)知評價(jià)、整體評價(jià)、功能評價(jià)等三個(gè)方面，并盡可能 進(jìn)行

24、受試者精神行為評價(jià)和照料者負(fù)擔(dān)評價(jià)。療效結(jié)果應(yīng)該在認(rèn)知評 價(jià)上獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)果。證實(shí)短期療效的臨床試驗(yàn)應(yīng)至少進(jìn)行持續(xù)6個(gè)月的雙盲期治療， 建議進(jìn)行1年或更長時(shí)間的開放研究以評價(jià)持續(xù)療效并觀察長期用 藥的安全性。開放研究可以在初期治療有效病人或要求繼續(xù)治療病人 中進(jìn)行。應(yīng)該階段性地評價(jià)療效和安全性,在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候觀察可能與 撤藥（試驗(yàn)藥物）有關(guān)的不良事件。16in期試驗(yàn)結(jié)束后,應(yīng)在整體上對藥物的安全有效性進(jìn)行分析。有 效性分析中應(yīng)明確藥物的適用人群、給藥方案等；安全性分析應(yīng)關(guān)注 用藥周期是否足以暴露藥物不良反應(yīng)，各組不良事件發(fā)生的性質(zhì)及頻 率t匕較，不良事件與藥物作用機(jī)制、劑量、給藥時(shí)間的關(guān)

25、系，可以合 并或禁忌使用的藥物等。還要對試驗(yàn)的質(zhì)量控制進(jìn)行分析和評價(jià)。最 后對藥物安全有效性進(jìn)行總體風(fēng)險(xiǎn)效益評估，如果風(fēng)險(xiǎn)/獲益評估弊 大于利，或者數(shù)據(jù)不充分，應(yīng)考慮終止藥物的上市注冊申請或者進(jìn)行 進(jìn)一步的試驗(yàn)。如安全有效性結(jié)果可以接受，應(yīng)對照說明書內(nèi)容提供 每一重要相關(guān)項(xiàng)目的充分依據(jù)。!1!預(yù)防和控制疾病進(jìn)展藥物的臨床試驗(yàn)以上是癥狀治療藥物臨床試驗(yàn)的一般要求，這些要求大部分也適 用于預(yù)防和控制疾病進(jìn)展藥物的臨床試驗(yàn)。但由于試驗(yàn)的目標(biāo)不同， 后兩者的臨床試驗(yàn)還有一些特殊之處，包括入選人群、療程、終點(diǎn)指 標(biāo)等。()輕度認(rèn)知功能損害(MCI)者的臨床試驗(yàn)MCI是介于正常老齡及癡呆之間的認(rèn)知缺損狀態(tài)

26、。MCI患者是阿 爾茨海默病的高危人群，可以對這一部分人群進(jìn)行藥物干預(yù)，防止或 者延緩阿爾茨海默病的發(fā)生。這種臨床試驗(yàn)需要較長療程，有效性評 價(jià)除了進(jìn)行認(rèn)知功能的評價(jià)以外，還要以從入選到診斷阿爾茨海默病 的時(shí)間，或者一定時(shí)間以后診斷癡呆的百分率作為終點(diǎn)指標(biāo)。（二）控制疾病進(jìn)展藥物的臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚋淖兗膊∵M(jìn)程的治療應(yīng)可以減緩腦組織形態(tài)學(xué)的變化。但 是，認(rèn)知功能測試不可能完全反映腦組織的這種變化，因而除了認(rèn)知 功能等臨床評4介以外，尚應(yīng)以神經(jīng)影像學(xué)檢查作為療效指標(biāo)，如可以 定期進(jìn)行大腦結(jié)構(gòu)或者功能影像學(xué)評價(jià)，為腦組織結(jié)構(gòu)和功能變化提 供直接證據(jù)。對于以®脊液或者血液生物學(xué)標(biāo)記物的檢查進(jìn)行療

27、效判 斷，如apl42、tau蛋白等，目前尚處于探索階段。五. 縮略語1. AD : Alzheimer's disease 阿爾茨海默病2. ADAS-Cog : Alzheimer ' s Disease Assessment Scale-Cognitive Component阿爾茨海默病評價(jià)量表 認(rèn)知部分3. ADCSADLsever : Alzheimer's Disease Cooperative Study-activity of daily living-severe,）阿爾茨海默病協(xié)作 學(xué)習(xí)日常生活能力量表（重度）4. ADL : Activity of

28、 Daily Living Scales 日常生活能力量表5. BEHAVE-AD : rating scale of the behavioral pathology in Alzheimer s disease阿爾茨海默病行為病理評定量 表6. CDR : Clinical Dementia Rating 臨床癡呆評價(jià)量表7. CGI : Clinical Global Impression 臨床總體印象量表8. CIBIC-plus : Clinician's Interview-Based Impression ofChange基于臨床醫(yī)生訪談的印象變化量表9. GDS : g

29、lobal deterioating scale 總體衰退量表10. HIS: Harchinski Ischemic scale 哈金斯基缺血量表11. IADL : instrumental activities of daily living scale 工具 性日常生活活動(dòng)能力量表12. MCI : Minimal Cognitive Impairment 輕度認(rèn)知功能 坦圭13. MMSE : Mini Mental State Examination 簡易精神狀態(tài) 檢查14. NINCDS-ADRDA : National Institute of Neurological and

30、 Communicative Disorders and Stroke; Alzheimer7 s Disease and Related Disorders Association 美國國 立神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中研究所阿爾茨海默病及相關(guān) 疾病協(xié)會15. NINDS AIREN : National Institute of Neurological Disorders and Stroke , Associatio n Inter nationale pour la Recherche et ' Enseignement en Neurosciences 美國國立神經(jīng)病及卒中研究所瑞士神經(jīng)科學(xué)國際研究會16. NPI : the Neuropsychiatric Inventory 神經(jīng)精神癥狀問 卷17. PSMS : physical self-maintenance scale 軀體自理量表18. SIB :Severe Impairment Bat