糖尿病預防試驗

1、糖尿病預防試驗.txt某天你一定會感謝那個遺棄你的人，感謝那個你曾深愛著卻置之你不顧的人。做一個沒心沒肺的人, 比什么都強。 _舍不得又怎樣到最后還不是說散就散。糖尿病預防試驗糖尿病預防試驗1 型糖尿病Diabetes Prevention Trial - Type 1 Diabetes (DPT-1)* 目的為明確利用以抗原為基礎的治療于 1 型糖尿病患者的非糖尿病親屬，進行早期干預，能否延緩 1 型糖尿病的發(fā)生* 1型糖尿病患者的一級親屬發(fā)生糖尿病的危險較一般人群高10 倍以上* 通過測定針對胰島 細胞自身抗原的自身抗體可檢出將要發(fā)生糖尿病者* 第一步篩查為檢出胰島細胞自身抗體(ICA)陽

2、性者* 然后再根據(jù)其他指標確定發(fā)生 1 型糖尿病的危險度，并進行干預性治療評估發(fā)生糖尿病的危險度分級胰島細胞1VGTT胰島素5年內(nèi)發(fā)危險性自身抗體第 1 相自身抗體生糖尿病ICAIn分泌IAA可能性高度(+)消失(+, -)>50%中度(+)正常( + )2025 %低度(+)正常( - )DPT-1 干預試驗10 個臨床中心，包括200 多個附屬單位參加* 實驗性治療組 : 年度 i.v. 滴注胰島素療程輔以長期 s/c 注射胰島素* 密切觀察組 ( 對照 )* 實驗性治療組 : 口服胰島素* 安慰劑對照組> 篩查 89220 名 1 型糖尿病一級親屬> 查出 3152 例

3、 ICA (+)者> 從中選出 354 例進入研究> 169 例隨機分至用胰島素處理組( 注射或口服 )170 例隨機分至對照觀察組*結(jié)果 :陰性，干預處理未能取得明顯效果* 按語 :ICA 作用不夠， GAD 可能更重要一些口服胰島素稍優(yōu)于皮下注射胰島素美國 2 型糖尿病預防計劃DPP-2* 多中心， 24 個中心* 大樣本， 4000 例 IGT，無明顯心、腎、肝病* 隨機分組 強化生活方式改變 二甲雙胍，每天1700 mg (850 mg Bid) 曲格列酮，每天400 mg 安慰劑、組亦遵循標準的( 非強化 )飲食及運動計劃* 1996 年 7 月 1 日開始入選對象強化生

4、活方式改變組方案* 飲食管理> 總熱量攝入 1200 1800 卡> 脂肪占總熱量的 20 %* 每周中度運動，至少 150 分鐘* 健康教育 16 次* 長期隨訪，在指導下進行* 營養(yǎng)師、糖尿病教員、心理咨詢、運動教育* 重點自我監(jiān)測，解決出現(xiàn)的問題* 每2 月隨訪* 定期上課，集體活動* 93 % 完成計劃* 平均干預處理 2.8 年* 74 % 達到每周運動 150 分鐘* 體重下降 7 公斤* IGT T2DM年轉(zhuǎn)變率>強化生活方式改良組4.8 %>二甲雙胍7.4 %>安慰劑11.0 %DPP-2 結(jié)果 II芬蘭糖尿病預防研究DPS* 多中心，大樣本， I

5、GT 干預試驗* 522 例中年人> 男 172 、女 350> 平均年齡 55 歲> 平均體重指數(shù) 31* 隨機分為強化生活方式改良組及對照組* 平均隨訪 3.2 年DPS強化干預方案* 健康教育、飲食指導、運動指導*第1年7次，第2年起每3個月1次* 減體重目標 : 5 % 或更多* 總脂肪攝入占總熱量 30 % 以下飽和脂肪占總熱量 10 % 以下* 增加纖維攝入量，每1000 kcal至少 15克* 每天中等運動量至少 30 分鐘DPS結(jié)果* 體重下降第1年底第 2年底干預組平均 4.2 kg凈下降均值3.5 kg對照組平均 0.8 kg凈下降均值0.8 kg* 4年

6、 DM 積累發(fā)生率>干預組11 %>對照組23 %*發(fā)生糖尿病危險度降低 58 % ( p < 0.001)* 結(jié)論：通過生活方式改良，可預防糖尿病STOP-NIDDM IGT干預試驗* 多國家、多中心、大樣本試驗* 1368 例隨機分至阿卡波糖組及安慰劑組* 阿卡波糖* 平均隨訪* IGT 轉(zhuǎn)為100 mg ， 日服 3次3.4年T2DM 累計率試驗中止時停藥 3 個月后阿卡波糖組32.8 %39.7 %安慰劑組41.8 %44.9 %DCCT / EDIC (NIH)DCCT 1993 糖尿病控制與并發(fā)癥試驗強化血糖控制對比一般血糖控制，平均6.5年* HbA1c 7 %

7、比9.1%* 視網(wǎng)膜、神經(jīng)、腎臟病變減少50 % 70%* 大血管病變 ( 心血管原因死亡、 心肌梗死、重要周圍血管病變分別統(tǒng)計皆無統(tǒng)計學差異) 合并統(tǒng)計，減少41 %， p = 0.06* 可能與病人年齡較小有關，試驗開始時平均27 歲EDICDCCT 結(jié)束時，決定對病人進行隨訪不再分強化治療及常規(guī)治療皆鼓勵作強化治療目的為了解大血管病變及腎臟病變發(fā)展規(guī)律由 1994 2006 年，此研究稱為糖尿病干預治療及并發(fā)癥的流行病學(EDIC)EDIC 1994 2000> DCCT 6 年以后原 2 組患者HbA1c 相同， 8.1 % 比 8.2 %> 頸動脈壁厚度超聲檢查以頸動脈壁

8、厚度增加的程度反映動脈粥樣硬化的發(fā)展> 原常規(guī)治療組增加 10 % ，強化組增加 7.6 % 原強化組減少 24 % ，在年齡較大者差別更明顯* 結(jié)論：> 在一定關鍵時期內(nèi)強化血糖控制對心血管病變起長遠的有益影響> 反之，血糖控制不佳有利于并發(fā)癥的發(fā)生，亦難以控制其發(fā)展RENAAL試驗Reduction of Endpoints in NIDDM with theAII Antagonist Losartan血管緊張素II拮抗劑氯沙坦( 科索亞 ) 在2 型糖尿病中減少臨床終點的試驗* 一項由研究者發(fā)起的、多中心、三盲、隨機化、安慰劑對照的研究，評價氯沙坦對2 型糖尿病腎病患

9、者的腎臟保護作用* 1513 例病人， 29 個國家的 250 個中心RENAAL - 入選 / 排除標準入選標準* 2 型糖尿病* 年齡 31-71 歲* 蛋白尿( 尿白蛋白 / 肌酐 > 300mg/g, > 25 mg/mmol)* 血肌酐(1.3-3.0 mg/dl,115-265mol/L)*RENAAL - 研究設計* CT = 常規(guī)治療 : 鈣拮抗劑、利尿劑、 - 受體阻滯劑或 - 受體阻滯劑RENAAL - 入選者基線特征(I)氯沙坦(+CT)安慰劑 (+CT)(n=751)(n=762)年齡(歲)6060男 , %6265女 , %3835種族,%亞裔1618黑人

10、1714白人4850西班牙裔1918其他21收縮壓 (mmHg)152153舒張壓 (mmHg)8282體重指數(shù) BMI (kg/m2) %3029RENAAL - 入選者基線特征(II)氯沙坦 (+ CT)安慰劑(+CT)(n=751)(n=762)病史%高血壓治療9295心 絞 痛910心 梗1012冠狀動脈血管成型術(shù)0.10.1中 風00.1血脂異常3136貧 血2122截 肢99神經(jīng)病變5050眼底病變6662激光治療 / 光致凝固術(shù)67吸 煙(目前)2017RENAAL -入選者基線特征 (III)氯沙坦 (+ CT)安慰劑 (+CT)實驗室檢查(n=751)(n=762)尿白蛋白

11、:肌酐 ( 中位數(shù) ) (mg/g)12371261尿白蛋白 :肌酐 ( 平均數(shù) ) (mg/g)18751743血 肌 酐(mg/dl)1.91.9血膽固醇 (mg/dl)總膽固醇227229LDL-C142142HDL-C4545血甘油三酯(mg/dl)212225血 鉀 (mEq/L)4.64.6血 尿 酸(mg/dl)6.76.7血 紅 蛋 白 (g/dl)12.512.5糖化血紅蛋白(%)8.58.4RENAAL - 首要綜合終點及組成氯沙坦 +安慰劑 +綜合終點及(常規(guī)治療 )(常規(guī)治療 )組 成(n=751)(n=762)危險性n (%)n (%)P-Value下降 % 95 %

12、 Cl血清肌酐加倍，終末期腎病及死亡327 (43.5)359(47.1)0.02416(2.28)血清肌酐加倍162(21.6)198 (26.0)0.00625(8.39)終末期腎病147 (19.6)194 (25.5)0.00228(11.42)死亡158 (21.0)155(20.3)0.882-2 (-27.19)終末期腎病及死亡255 (34.0)300 (39.4)0.01020(5.32)RENAAL 次要綜合終點及組成氯沙坦 +安慰劑 +綜合終點及(常規(guī)治療 ) (常規(guī)治療 )組 成(n=751)(n=762)危險性n (%)n (%)P-Value下降 % 95 % Cl

13、心血管患病率/ 死亡率247(32.9)268 (35.2)0.25510(-8.24)CV死亡90 (12.0)79 (10.4)0.455-12(-52.17)心衰89(11.9)127(16.7)0.00532(11.48)心梗50(6.7)68 (8.9)0.07928(-4.50)不穩(wěn)定心絞痛42 (5.6)41 (5.4)0.881-3(-59.33)中風47 (6.3)50 (6.6)0.7875(-41.36)血管重建術(shù)69 (9.2)60 (7.9)0.332-19(-68.16)諾和龍新進展于腎功能正?；蚴軗p的2 型糖尿病患者諾和龍的安全性及有效性* 多國家參與的臨床試驗*

14、 2 型糖尿病 281 例，按肌酐清除率 (CLcr) 作腎功能分類> 正常(>80ml/min)151例> 輕度受損(60-80ml/min)64例> 中度受損(40-60ml/min)44例> 重度受損(30-40ml/min)12例> 極重受損(20-30ml/min)10例* 納入期： 6 周，患者繼續(xù)用原治糖尿病藥* 改用諾和龍， 1-4 周調(diào)節(jié)劑量期， 3 個月維持劑量期* 84% 患者完成了試驗諾和龍于不同腎功者的有效性* 不同腎功能組 HbA1c、空腹血糖、總膽固醇、 HDL-C、甘油三酯皆無顯著差別* 諾和龍對糖代謝療效與以往治療相比至少相

15、等，HbA1c 于腎功能正常及輕、中度受損者不變；重度受損者增加0.3%；極度受損者降低0.6%* 最終諾和龍用量，腎功能重度和極度受損者較其余組為小(P=0.032)諾和龍于不同腎功者的安全性* 不論腎功能狀況如何，諾和龍皆較為安全* 不良反應的類型及嚴重程度在納入期及用諾和龍期相仿* 發(fā)生不良反應例數(shù)與腎功能狀況無明顯相關* 在納入期， 低血糖的發(fā)生率與腎功能受損程度明顯相關(P=0.007) ；此種情況不見于用諾和龍治療時 (P=0.074)于腎功能正?；蚴軗p的2 型糖尿病患者諾和龍的安全性及有效性總結(jié)諾和龍對2 型糖尿病中餐后代謝控制的優(yōu)越性：血漿游離脂酸（FFA）變化更符合生理性*

16、目的：研究諾和龍對比磺脲類對餐后代謝控制是否有優(yōu)越性* 對象： 12 例 2 型糖尿病患者隨機分為2 組> SU 組繼續(xù)服格列奇特> RE 組改服諾和龍* 治療 4 周后進行試驗> 混合餐前 15 分鐘分別服降糖藥> 試驗餐含熱量550Kcal ，碳水化合物67%，脂肪 19%，蛋白質(zhì)14%及 2g 標記的葡萄糖諾和龍與餐后血FFA結(jié)果* 兩組葡萄糖吸收速率相同* RE組血漿胰島素 (mu/L) 上升速率較快， 20 分鐘時，RE組為 27.1 ± 4.7 ，SU組為 19.4 ± 3.3 ；但兩者峰值相仿。* RE 組血漿 FFA(mmol/L)0

17、.43 ± 0.07* 150 分鐘時兩組血糖相仿被抑制的速率也較快。40 分鐘時，RE組為0.28 ±0.06；SU組為諾和龍與餐后血結(jié)論FFA兩組在餐后葡萄糖氧化率相仿的情況下，RE組脂酸代謝狀態(tài)明顯更符合生理性，對機體物質(zhì)代謝明顯有益處，有利于提高胰島素的敏感性，增加下一餐后胰島素的分泌及肌肉對葡萄糖的攝取糖尿病新藥類胰高糖素肽-1 （ GLP-1）* 類胰高糖素肽 -1 (GLP-1)是小腸 L 細胞所產(chǎn)生的激素，其活性形式為GLP-1 (7-36)為胰高糖素原基因轉(zhuǎn)錄物翻譯后加工的產(chǎn)物* 在進食及高血糖情況下 GLP-1 釋放，具促進胰島素分泌作用，為腸道同類激素

18、中效應最強者GLP-1 的生物學作用* ( 餐后 ) 促進胰島素的釋放* 抑制 ( 餐后 ) 胰高糖素的分泌* 抑制食欲，延緩胃中食物的排空* 促進胰島 細胞增殖，促進前體細胞分化成 細胞，延緩 細胞的凋亡以上作用對 2 型糖尿病的治療有重要價值2 型糖尿病中， GLP-1 水平的降低GLP-1 必須被持續(xù)維持NN2211 是 GLP-1的衍生物NN2211 -在男性中一天一次在 2 型糖尿病患者中 ,NN2211 注射一次可維持 12 小時降糖效果在 ZDF鼠和 db/db 鼠中 ,NN2211 增加 ?- 細胞體積NN 2211 雙盲、安慰劑對照、交替試驗NN 2211 安慰劑p空腹值血漿

19、葡萄糖 (mM)6.9± 1.08.1± 1.0*胰島素分泌率 (pmol/ 分 )179± 70163± 66*胰高糖素 (pg/ml)66±12 69±16*餐后 AUC(11:30 am-3:30 pm)血糖 (mmol/L · 4h)7.7± 0.610.0±1.8 *胰島素分泌率 (nmol)118± 32 106±27胰高糖素 (pg/ml · 4h)67±16 71± 15*胃排空 , 3-OMG(mg/dl· 4h) 100

20、77; 21110± 18* p < 0.05,* p < 0.01以藥物作用靶點為目標采用大規(guī)模、高通量藥物篩選技術(shù)研究開發(fā)新藥* 目前應用的近 3000 種藥物中* 明確的作用靶點約 500 個* 其中約 3/4 為受體或酶* 舉例 : 胰島素受體激活物PPAR 激動劑非肽類口服有效的胰島素受體激活物Insulin Receptor Activator* 從 5 萬多種化合物中篩選出一種具胰島素活性的物質(zhì)* 為一小分子天然化合物，真菌的代謝產(chǎn)物* 脫甲基酯化苯醌 B -1 ，簡稱 L-783281* 可直接激活胰島素受體 亞基酪氨酸激酶* 啟動胰島素信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)* 模

21、擬胰島素的生物效應胰島素受體激活物，PPAR 激動劑、二甲雙胍對非遺傳性2 型糖尿病小鼠模型效果的比較* 小鼠模型的建立及藥物處理> 4 周齡雄性 ICR 小鼠飼以高脂> 3周后腹腔注射1 次STZ， 100 mg/kg>以后 4周繼續(xù)飼以高脂以及3 種藥物之一>對照組飼以普通飼料，并腹腔注射鹽水1 次胰島素受體激活物、PPAR 激動劑及二甲雙胍對2 型糖尿病小鼠模型效果比較餐后空腹IP胰島素 FFA TG瘦素體重體脂 WAT BAT血糖血糖糖耐量含量重量重量ABCA:PPAR 激動劑B:胰島素受體激活物C:二甲雙胍PPAR激動劑* PPAR為轉(zhuǎn)錄因子，結(jié)構(gòu)上屬于類固醇

22、受體超家族，有3 種異形體，PPAR 、 PPAR 、PPAR* PPAR 為貝特類 (Fibrates)調(diào)脂藥的靶點，激活后調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，如提高 HDL-Ch，降低甘油三酯ApoA1、 ApoC3* PPAR 為 TZDs ( 格列酮 ) 的靶點激活后調(diào)控多種與糖脂代謝有關基因改善胰島素抵抗，治療2 型糖尿病新型非 TZDs的 PPAR 及 PPAR激動劑* 以人 PPAR為靶點，進行高通量篩選，得到一系列能結(jié)合PPAR 的非TZDs 化合物* G 1262570 為 L- 酪氨酸衍生物能強力、特異結(jié)合 PPAR* 研究發(fā)現(xiàn)此物還能結(jié)合 PPAR* 于動物實驗及 2 型糖尿病證實此物能改善糖

23、、脂代謝G1262570 于 2型糖尿病 (n=376)降低甘油三酯、升高HDL-C的效果安慰劑 1mg 2 mg 5 mg 10 mg病例數(shù)6759615867基線甘油三酯 (mg/dl)17020018519917912 周時下降+3% -6%-13 % -30 %-43 %高 TG組基線值26930226132226812 周時下降-7% -18% -9%-44 %-53 %基線 HDL-C (mg/dl)424242404212 周時升高0 %+4 %+13 %+12 %+15 %2 mg 組起，變化即有顯著性385 例 2 型糖尿病單用格列本脲(G) 控制不佳者加用 G1262570

24、 (mg)對血脂有利影響G+安G+1 G=2G+5 G+10病例數(shù)5653485452基線甘油三酯 (mg/d)19416116414016812 周時下降+2%-15%-16%-32%-40%高 TG組基線值26723630723823812 周時下降-11%-23%-20%-42%-48%基線 HDL-C (mg/dl)424344444412 周時升高+1%+12%+13%+21%+23%1 mg 組起，變化即有顯著性胰島素的重要伴侶：胰淀粉素INSULIN-AMYLIN* 胰島 細胞可分泌兩種肽類激素：Insulin、 Amylin* 正常人進混合餐后：Insulin與 Amylin

25、并行分泌增加* 1 型糖尿病： Amylin 明顯缺乏，血漿基礎狀態(tài)及餐后皆難以測出* 2 型糖尿?。夯瞪姓＃秃鬅o明顯升高反應* Amylin 有何生理作用及臨床意義 ?Amylin:一種神經(jīng)內(nèi)分泌多肽激素* 由胰島 細胞產(chǎn)生* 在餐后釋放入血* 腦的特定部位有高度密集的Amylin 受體通過迷走神經(jīng)傳出途徑發(fā)揮效應* Amylin 延緩胃中食物的排空* Amylin抑制餐后胰高糖素(Glucagon)的釋放* Amylin 引起飽足感* 以上作用皆有助于降低餐后高血糖Amylin類似物： Pramlintide* Amylin 為一種 37 肽，不適于藥用* 由于其聚集性、粘附性、不穩(wěn)定性、難溶解性* Pramlintide 為合成的人 Amylin 類似物， Amylin 的 25、 28、 29 位 3 個氨基酸殘基 ( 分別為丙、絲、絲 ) 被脯氨酸置換* 由此克服了 Amylin 不利的理化特性，仍保持相等的生物效應Pramlintide用于治療糖尿病的可能性于 1 型糖尿病合用Ins 及 PRM較之單用Ins ：* 餐后血糖較低， HbA1c較低* 在治療達標 (HbA1c < 8 %) 條件下嚴重低血糖的發(fā)生率較低， Ins 用量較少* 餐后胰高糖素升高反應被抑制* 不良反應為短暫性惡心感， 2 周后即不出現(xiàn)Pramlintide + Insu