藥物分子設(shè)計(jì)

1、Drug design 發(fā)現(xiàn)（discover）：以天然產(chǎn)物為主 藥物發(fā)展 發(fā)展（develop）：以合成藥物為主 設(shè)計(jì)（design）：QSAR、3D- QSAR設(shè)計(jì)、基于受 體、配體的設(shè)計(jì) 天然產(chǎn)物天然產(chǎn)物是生物體為保護(hù)自己和繁衍物種而產(chǎn)生的防御性或引誘性的物質(zhì)。一般認(rèn)為防御和繁衍機(jī)制是多數(shù)次級(jí)代謝產(chǎn)物的主要作用。天然產(chǎn)物往往與特異性受體有強(qiáng)結(jié)合作用，從而呈現(xiàn)較高藥理活性。另一方面，天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜和獨(dú)特。 以磺胺類(lèi)磺胺類(lèi)藥物為代表，標(biāo)志著藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)入了發(fā)展階段。 20世紀(jì)60年代發(fā)生的“反應(yīng)停反應(yīng)停”事件事件，警示著人們對(duì)新藥安全性的重視。加速了藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展。藥藥物發(fā)發(fā)展 藥

2、物分子設(shè)計(jì)：以理性的構(gòu)思和科學(xué)的策略方法， 構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體（NCE）。劑型設(shè)計(jì) ：確定劑型、給藥途徑、處方組成、單元?jiǎng)┝康取?劑量設(shè)計(jì)：用藥劑量、頻率和療程等。藥藥物物設(shè)計(jì)內(nèi)設(shè)計(jì)內(nèi)容容 靶標(biāo)的確定靶標(biāo)的確定 模型的建立模型的建立 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn) 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的優(yōu)化 新藥設(shè)計(jì)與研藥設(shè)計(jì)與研究靶標(biāo)的確定 過(guò)去談到藥物設(shè)計(jì)研究的方法和途徑時(shí)，往往僅提兩后者。而現(xiàn)今的新藥設(shè)計(jì)與研究的起點(diǎn)，已經(jīng)由過(guò)去的化學(xué)驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)樯飳W(xué)主導(dǎo)。一方面是由于后基因組時(shí)代陸續(xù)提供豐富和新穎的靶標(biāo)；另一方面是選擇病種和靶標(biāo)，除旨在創(chuàng)制非盈利和社會(huì)公益性藥物外，大都是為了市場(chǎng)的

3、需求和回收投入的經(jīng)濟(jì)因素。 人類(lèi)基因組計(jì)劃完成測(cè)序后，人們?cè)?jīng)樂(lè)觀(guān)地認(rèn)為，只要是將與疾病相關(guān)的基因解析后，新藥即可跟著研發(fā)上市。事實(shí)證明，發(fā)現(xiàn)（Identification）可能成為藥物的靶標(biāo)是一回事，證實(shí)（Validation）確為藥物的靶標(biāo)、而且能夠開(kāi)發(fā)出新藥則是另一回事。只有確證靶標(biāo)后才能開(kāi)始新藥研究，因此，靶標(biāo)的確證是新藥研究中眾多新技術(shù)的推動(dòng)力。C lNO HSOON H2T e n id a p 脂氧合酶 ( 5- LOX)環(huán)氧合酶( COX)雙效抑制?；ㄉ南┧峤?jīng)歷COX和5-LOX兩種酶的代謝,在NSAID阻斷前列腺素合成的同時(shí),LOX催化的代謝產(chǎn)物白三烯( LTS) 之生成將

4、相對(duì)增加,而LTS又是一類(lèi)重要的致炎物質(zhì),這就要求新型NSAID必須對(duì)COX和5-LOX產(chǎn)生雙重抑制作用。OCH3SO2ONNNH2SO2CF3NONH2SO2CH3RofecoxibCelecoxibValdecoxib以環(huán)氧合酶(COX1和COX2)作用機(jī)制為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)新藥建立生物學(xué)模型，以篩選和評(píng)價(jià)化合物的活性。建立的模型可有不同的層次，但均應(yīng)反映出是針對(duì)所選定的靶標(biāo)的作用。 除了建立藥效學(xué)模型外，還應(yīng)建立評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的模型，在早期研究中同時(shí)評(píng)價(jià)藥效和藥代性質(zhì)，可降低后期開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。模型的建立模型的建立優(yōu)化先導(dǎo)化合物優(yōu)化先導(dǎo)化合物（Lead optimization） 相似性原理相似

5、性原理 拼合原理拼合原理 藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典原理和方法藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典原理和方法 前藥原理前藥原理 軟藥原理軟藥原理 4729101323除去OAc基活性O(shè)OAcOHOOHOHAcO OOOOHNHO除去乙酰基或乙酰 氧基活性沒(méi)有顯著變化，轉(zhuǎn)MDR作用某些類(lèi)似物有逆還原后活性略增酯化、差向異構(gòu)化或消除后活性沒(méi)有顯著降低四元環(huán)氧或類(lèi)似結(jié)構(gòu)是必需的降低；某些酰基增加活性?；潜匦璧?，某些取代苯甲酰基和其它?；够钚栽黾踊钚月詼p使游離或成可羥基化酯是必需的苯基或類(lèi)似物是必需的N-?；匦璩ハ嗨菩栽硐嗨菩栽硐葘?dǎo)化合物優(yōu)化途徑通常是基于相似性原理制備一系列化合物，評(píng)價(jià)活性和吸收，建立結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系（SA

6、R）。分子的相似性：分子結(jié)構(gòu)相似（相對(duì)分子量、分子式、功能基團(tuán)、分子骨架、原子類(lèi)型和位置、分子構(gòu)象、范德華表面和分子力場(chǎng)等）的化合物簡(jiǎn)稱(chēng)為類(lèi)似物。通常說(shuō)來(lái)，類(lèi)似物具有相同/相似的藥效基團(tuán)和/或結(jié)構(gòu)骨架。分子的相似性與多樣性，是兩個(gè)相互聯(lián)系而又對(duì)立的概念。多樣性意味著分子不相似性，所以相似性結(jié)構(gòu)不可能是多樣的。 為了發(fā)現(xiàn)苗頭物或先導(dǎo)物，開(kāi)始設(shè)計(jì)的化合物結(jié)構(gòu)應(yīng)盡可能多樣和不相似性。為了優(yōu)化先導(dǎo)物，就應(yīng)體現(xiàn)有控制地相似性和一定限度內(nèi)的多樣性，在不改變或丟失藥效基團(tuán)的前提下盡可能地體現(xiàn)多樣性。 與分子的多樣性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要以了解藥物作用靶標(biāo)的分子結(jié)構(gòu)為前提，即使不清楚先導(dǎo)物的作

7、用機(jī)理，也可根據(jù)一定的法則從其本身的結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行變換，實(shí)現(xiàn)分子的優(yōu)化操作。 當(dāng)然，在藥物中并非含有相同藥效基團(tuán)的類(lèi)似物都有相似的生物活性。這是因?yàn)樗幬锏纳锘钚允窃趶?fù)雜的體系中呈現(xiàn)的，在與生物靶標(biāo)結(jié)合時(shí)，分子的大小、結(jié)構(gòu)、形狀（構(gòu)型或構(gòu)象）的不同，都會(huì)導(dǎo)致不同的活性。但這并不影響相似性原理在藥物設(shè)計(jì)中的廣泛應(yīng)用。 療效更好類(lèi)似物設(shè)計(jì)目的 毒副作用更小/少 更便于合成 藥效保持或更好 藥效減小或消失類(lèi)似物設(shè)計(jì)結(jié)果 毒副作用減少/小 毒副作用減多/大 新的藥效利用生物電子等排體進(jìn)行似物的設(shè)計(jì)，既可產(chǎn)生相似的生物效應(yīng)，也可產(chǎn)生相反的生物效應(yīng)。例1：哌替啶衍生物的鎮(zhèn)痛活性 OONR Comp. 相對(duì)鎮(zhèn)

8、痛作用 H 1 -O-Ph 12 -CH2-Ph 20 -NH-Ph 80 -S-Ph 1.5 生物生物電電子等排取代子等排取代NHNHOOFNHNHOOHNNNHNOHNH2NNNHNSHNH2NNNHNOHNNNHNSH產(chǎn)生相反的生物效應(yīng) 飽和鏈環(huán)合成環(huán)狀物，或環(huán)狀物開(kāi)環(huán)成鏈狀分子，均改變了分子的形狀、構(gòu)象和表面積，會(huì)影響與受體的識(shí)別和結(jié)合，也影響藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。 合環(huán)與開(kāi)環(huán)合環(huán)與開(kāi)環(huán)將鏈狀結(jié)構(gòu)連接成環(huán)的分子設(shè)計(jì)，目的是限制分子的構(gòu)象，減少低能構(gòu)象體數(shù)目，有助于提高選擇性。此外，還可用合環(huán)操作來(lái)推斷藥物的藥效構(gòu)象。例1：苯丙醇胺修飾苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）具有受體

9、阻斷、奎尼丁樣、降壓和局麻等多種作用，這是因?yàn)樗侨嵝苑肿?，有多種低能構(gòu)象，可與不同受體結(jié)合的緣故。通過(guò)不同的合環(huán)方式，可生成不同的構(gòu)象限制體，從而提高化合物的選擇性。合合 環(huán)環(huán)ONOHCH3CH3CH3ONOHCH3OCH3OOHNH2OOHNNOOOHNCab如將叔丁基環(huán)合到苯環(huán)上（a），則成為苯并氮氧雜環(huán)辛烯，為強(qiáng)效受體阻斷劑，將亞胺水解得到開(kāi)鏈苯乙酮化合物，活性只為環(huán)狀物的25%；若將連接胺基的亞甲基環(huán)合到苯環(huán)上（b），得苯并二氫吡喃化合物，再經(jīng)適當(dāng)修飾，則消除了受體阻斷作用，為鉀離子通道開(kāi)放劑，具有降壓活性。 例例2：5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑昂丹司瓊（Ondansetron）廣

10、泛用于腫瘤化療后抑制惡心嘔吐等副作用的5-HT3受體拮抗劑。將其吲哚環(huán)和環(huán)已酮環(huán)再稠合成環(huán)，得到的西蘭司瓊（Cilansetron）活性提高10倍。NCH3ONNCH3ONNCH3NOndansetronCilansetronOHCH3NH2CH3NHOEphedrinePhenmetrazine例3：平喘藥麻黃堿的修飾合環(huán)操作也可能引起活性發(fā)生質(zhì)的變化。如將平喘藥麻黃堿（Ephedrine）環(huán)合成芬美曲秦（Phenmetrazine），無(wú)支氣管解痙作用，而是食欲抑制劑。環(huán)狀物的開(kāi)環(huán)，伴以分子剖裂的操作，常見(jiàn)于天然活性產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化和修飾，同時(shí)也是確定藥效團(tuán)的過(guò)程。例1：鎮(zhèn)痛藥嗎啡的修飾從嗎啡

11、到芬太尼不僅簡(jiǎn)化了結(jié)構(gòu)，而且不含手性中心，活性也提高了80倍。 OHONCH3OHNC2H5ONMorphineFentanyl開(kāi)開(kāi) 環(huán)環(huán)雌二醇（Estrsdiol）C、D環(huán)的開(kāi)環(huán)類(lèi)似物阿侖雌酚（Allenestrol）仍是雌二醇受體激動(dòng)劑，分子中的羥基和羧基在優(yōu)勢(shì)構(gòu)象的空間位置與雌二醇的3，17-二羥基相對(duì)應(yīng)。OHOHOHOHOEstradiolAllenestrol雌二醇的開(kāi)環(huán)類(lèi)似物開(kāi)環(huán)的分子操作有時(shí)也會(huì)導(dǎo)致活性降低。色滿(mǎn)卡林（開(kāi)環(huán)的分子操作有時(shí)也會(huì)導(dǎo)致活性降低。色滿(mǎn)卡林（Cromakalim）為）為鉀離子通道開(kāi)放劑，具有降壓活性。將其分子中的鉀離子通道開(kāi)放劑，具有降壓活性。將其分子中的4

12、-吡咯酮環(huán)開(kāi)環(huán)后吡咯酮環(huán)開(kāi)環(huán)后，活性降低，活性降低60%。這可能是由于分子的柔性增大不利于結(jié)合的緣故。這可能是由于分子的柔性增大不利于結(jié)合的緣故。OHONOCH3CH3NCOHONOCH3CH3NC色滿(mǎn)卡林開(kāi)環(huán)修飾色滿(mǎn)卡林開(kāi)環(huán)修飾烴鏈同系化：烴鏈的增長(zhǎng)或縮短會(huì)影響化合物烴鏈同系化：烴鏈的增長(zhǎng)或縮短會(huì)影響化合物的疏水性，改變分配系數(shù)，導(dǎo)致體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的疏水性，改變分配系數(shù)，導(dǎo)致體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的變化。同時(shí)還會(huì)影響立體性，以及引性質(zhì)的變化。同時(shí)還會(huì)影響立體性，以及引起占位性的位阻，影響分子的構(gòu)象。起占位性的位阻，影響分子的構(gòu)象。烴鏈同系化、環(huán)大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體烴鏈同系化、環(huán)大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體例

13、例1：影響疏水性：影響疏水性3-（2-烷氧基-3-哌嗪基）-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶是M1受體激動(dòng)劑。當(dāng)由甲氧基變換到丁氧基時(shí)，化合物的疏水性增大，與受體的親和力（Ki）從850 mol/L降低至17mol/L。提示較大的烷基有利于激動(dòng)作用。NNNORCH3例2：影響立體性如果烷基鏈在分子中的作用是支撐藥效團(tuán)在空間的位置，則變換碳鏈長(zhǎng)度可引起活性強(qiáng)度的變化，甚至活性的翻轉(zhuǎn)。膽堿能受體激動(dòng)劑：雙季銨離子作用強(qiáng)度隨亞甲基鏈的長(zhǎng)度變化而改變。當(dāng)n=5或6時(shí)，為膽堿能受體激動(dòng)劑，具有擴(kuò)張血管和降低血壓作用；當(dāng)n=10時(shí)，藥理作用翻轉(zhuǎn)，成為膽堿受體拮抗劑。C H3- N - ( C H2) n

14、 - N - C H3C H3C H3C H3C H3+ 嗎 啡嗎啡分子中N上的甲基被烯丙基、環(huán)丙甲基或環(huán)丁甲基置換，由激動(dòng)劑轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑵荏w拮抗劑。這是由于受體結(jié)合叔胺的腔穴不能容納較大基團(tuán)的緣故。O HONOHC H3環(huán)的大小、位置及環(huán)上取代基位置均可影響分子的電子分布電子分布。因此，環(huán)的擴(kuò)大或縮小，以及環(huán)位置異構(gòu)體會(huì)對(duì)活性產(chǎn)生影響，尤其是環(huán)位置的異構(gòu)體，它也是最常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化方式。有些取代基在環(huán)上的位置是不可改變的，如磺胺類(lèi)藥物。環(huán)的大小改變和環(huán)位置異構(gòu)體環(huán)的大小改變和環(huán)位置異構(gòu)體立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體 光學(xué)異構(gòu)體之間除旋光性質(zhì)相反外，其余理化性質(zhì)完全相同。但在體內(nèi)，

15、由于人體的細(xì)胞膜、酶和受體具有不對(duì)稱(chēng)性，它們能夠“識(shí)別”兩個(gè)手性分子的差異，在吸收、分布、代謝、排泄與受體的作用類(lèi)型和強(qiáng)度等方面通常中不同的，因而造成藥效、藥代和/或毒性差異。對(duì)映體有相同的藥理活性例：氟卡尼抗心律失常藥氟卡尼（Flecainide）R 型和S型異構(gòu)體的抗心律失常和對(duì)心肌鈉通道作用相同，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也無(wú)顯著差異，因此，臨床使用其消旋體。類(lèi)似的藥物還有：普羅帕酮（Propafenone）、美西律（Mexiletine）等。 F3CCH2CONHCH2OCH2CF3NHFlecainide例：氧氟沙星作用于Top II的抗菌藥氧氟沙星（Ofloxacin）S-（-）-異構(gòu)體的抑酶

16、活性強(qiáng)于R-（+）-異構(gòu)體9.3倍，是消旋體的1.3倍，對(duì)各種細(xì)菌的抑菌活性前者強(qiáng)于后者8128倍，原因是手性中心的甲基在母核平面的取向不同，導(dǎo)致與酶活性中心結(jié)合能力的不同，決定了它們的抗菌效力的差異。NOFNONCH3CH3CO2H對(duì)映體活性相似但強(qiáng)度不同 手性藥物中最常見(jiàn)的現(xiàn)象是只有一個(gè)對(duì)映體有藥理活性，而另一個(gè)沒(méi)有或幾乎沒(méi)有活性。例：芳氧丙醇胺阻斷劑此類(lèi)藥物均是S-異構(gòu)體有強(qiáng)效，而R型作用很弱，兩者強(qiáng)度差異通常為數(shù)十至一百倍。A rOO HNHC H3C H3NONSNA r=只有一個(gè)對(duì)映體有藥理活性只有一個(gè)對(duì)映體有藥理活性例：沙利度胺（反應(yīng)停）沙利度胺（Thalidomide）由于其致

17、畸性曾曾被認(rèn)為藥物發(fā)展史上的一個(gè)悲劇。后經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)，它的S-（-）-異構(gòu)體有強(qiáng)致畸作用，而R-（+）-異構(gòu)體即使劑量達(dá)400mg/kg，對(duì)小鼠也無(wú)致畸作用，可用于治療關(guān)節(jié)炎和治療乳腺癌。NNHOOOO對(duì)映體有不同或相反的藥理活性 結(jié)構(gòu)復(fù)雜結(jié)構(gòu)復(fù)雜 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 合成困難合成困難 便于合成便于合成天然產(chǎn)物先導(dǎo)物天然產(chǎn)物先導(dǎo)物 修飾修飾/改造改造 資源有限資源有限 利于工業(yè)化利于工業(yè)化 療效欠佳療效欠佳 療效提高療效提高 例如：?jiǎn)岱群途致樗幙煽ㄒ虻慕Y(jié)構(gòu)修飾和改造。先導(dǎo)物分子的碎片類(lèi)似物先導(dǎo)物分子的碎片類(lèi)似物拼合原理：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)或藥效團(tuán)拼合在一拼合原理：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)或藥效團(tuán)拼合在一

18、個(gè)分子內(nèi)，使形成的藥物或個(gè)分子內(nèi)，使形成的藥物或兼具兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減小各自相應(yīng)的毒副作用；或使兩化藥理作用，減小各自相應(yīng)的毒副作用；或使兩者取長(zhǎng)補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，者取長(zhǎng)補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同協(xié)同地完成地完成治療作用。治療作用。一般說(shuō)來(lái)，通過(guò)拼合原理得到的多數(shù)藥物都是前一般說(shuō)來(lái)，通過(guò)拼合原理得到的多數(shù)藥物都是前藥。藥。阿斯匹林阿斯匹林-對(duì)乙酰氨基酚的拼合：對(duì)乙酰氨基酚的拼合：OCOCH3CO2HOHNHCOCH3OCOCH3COONHCOCH3Aspirin+ParacetamolBenorilate雙氯芬酸雙氯芬酸-對(duì)乙酰氨基酚的拼合對(duì)乙酰氨基酚的

19、拼合NHClClCO2HOHNHCOCH3ONHCOCH3NHClClCODiclofenac +Paracetamol雷尼替丁雷尼替丁-枸椽酸鉍的拼合枸椽酸鉍的拼合ONCH3CH3SNHNHCH3NO2OHCO2-CO2-CO2-Bi3+.同生型孿藥（雙分子孿藥，相同孿藥）由兩個(gè)相同的分子相連接，裂解作用于同一受體或同一受體的兩個(gè)位點(diǎn)產(chǎn)生更強(qiáng)的藥理作用拼合的結(jié)構(gòu)組成拼合的結(jié)構(gòu)組成 由兩個(gè)不同的分子相連接，作用于兩個(gè)不同受體或同一受體的兩個(gè)位點(diǎn)，產(chǎn)生雙重作用共生型孿藥（雙重作用孿藥，不相同孿藥）共生型孿藥（雙重作用孿藥，不相同孿藥） 1964年，年，C. Hansch提出了下面的自由能關(guān)系提出

20、了下面的自由能關(guān)系的參數(shù)方程來(lái)表示化合物的生理活性：的參數(shù)方程來(lái)表示化合物的生理活性：立體參數(shù)電性疏水性活性 1lg3122cEkkkkCs 活性活性C：1、用、用LD50，IC50等等表示；等等表示；2、用取代基、用取代基或分子表示，但是三個(gè)參數(shù)中不能一個(gè)用取代基另外的或分子表示，但是三個(gè)參數(shù)中不能一個(gè)用取代基另外的用分子。用分子。 ：疏水性參數(shù)，根據(jù)化合物及其母體在正辛醇和疏水性參數(shù)，根據(jù)化合物及其母體在正辛醇和水中的分配系數(shù)推導(dǎo)出來(lái)；水中的分配系數(shù)推導(dǎo)出來(lái)；而而2項(xiàng)則表示藥物在輸送過(guò)項(xiàng)則表示藥物在輸送過(guò)程中有最適宜的數(shù)值存在。程中有最適宜的數(shù)值存在。 表達(dá)式中各系數(shù)的絕對(duì)值表明各相應(yīng)物化

21、性質(zhì)對(duì)活表達(dá)式中各系數(shù)的絕對(duì)值表明各相應(yīng)物化性質(zhì)對(duì)活性影響的程度，而符號(hào)則表示影響的方向。性影響的程度，而符號(hào)則表示影響的方向。 HanschHansch方程意方程意義義 油相主要采用正辛醇：1、含有羥羥基，較較容易使化合物在其中有很好的溶解度；2、具有較較好的在水中溶解的能力；3、締締合特性，用水飽飽和的正辛醇極極性很強(qiáng)，可以與與被溶解的分子結(jié)結(jié)合而藥藥物分子本身不發(fā)發(fā)生彼此的締締合；4、不易揮發(fā)揮發(fā)，不易光解，化學(xué)學(xué)性質(zhì)穩(wěn)質(zhì)穩(wěn)定；5、正辛醇具有OH，類(lèi)類(lèi)似于生物膜，有提供和接受氫鍵氫鍵的能力。OHOilOHOilOilOHDrugDrugPDrugDrugPDrugDrug222lglg

22、P是處于熱力學(xué)平衡態(tài)時(shí)化合物在正辛醇是處于熱力學(xué)平衡態(tài)時(shí)化合物在正辛醇水中水中濃度的比值。濃度的比值。 大部分采用搖瓶搖瓶法測(cè)測(cè)定，也就是一種種直接測(cè)測(cè)定法：三種種物質(zhì)質(zhì)混合在一起達(dá)達(dá)到平衡后可以分析各相中的濃濃度。優(yōu)優(yōu)點(diǎn)：所得到的lgP較為較為準(zhǔn)確，而且測(cè)測(cè)得的數(shù)數(shù)據(jù)物化意義義明確。缺點(diǎn)：1、測(cè)試時(shí)間長(zhǎng)測(cè)試時(shí)間長(zhǎng)；2、需要大量的供試樣試樣品；3、溶劑純劑純度和樣樣品純純度要求較較高。 芳香化合物取代基的值值的化合物的分配系數(shù)；取代基為：母體的分配系數(shù)xPPPPxxxHH: loglog常用疏水性參數(shù)常用疏水性參數(shù)盡管盡管lgPlgP值可以用來(lái)表征整個(gè)藥物分子的疏水性，但在對(duì)同源值可以用來(lái)表征

23、整個(gè)藥物分子的疏水性，但在對(duì)同源物的疏水性進(jìn)行比較時(shí)，可將分子的相同結(jié)構(gòu)部分的疏水貢獻(xiàn)物的疏水性進(jìn)行比較時(shí)，可將分子的相同結(jié)構(gòu)部分的疏水貢獻(xiàn)視作恒定值，因此在視作恒定值，因此在QSARQSAR分析時(shí)，只考慮各個(gè)取代基的相對(duì)分析時(shí)，只考慮各個(gè)取代基的相對(duì)疏水性。疏水性。 的定義就是由于某個(gè)取代基的引入引起的母體化合的定義就是由于某個(gè)取代基的引入引起的母體化合物疏水性的變化，也就是取代基對(duì)化合物疏水性的貢獻(xiàn)：物疏水性的變化，也就是取代基對(duì)化合物疏水性的貢獻(xiàn)：苯環(huán)苯環(huán)上氯氯取代基的值值可以由氯苯氯苯的logP與苯與苯的logP計(jì)計(jì)算得到：71. 013. 284. 2loglog6656HCClHC

24、ClPP值的正負(fù)號(hào)意味著什么？氫原子本身的值的正負(fù)號(hào)意味著什么？氫原子本身的值？值？X=ClX=FX=NO2X=CH3PhX0.710.14-0.280.56XPhOCH2COOH0.780.150.240.52XPhOH0.930.310.500.49XPhNO20.54-0.390.52值隨化合物的不同會(huì)有所改變，也就是說(shuō)，同一個(gè)取代基值隨化合物的不同會(huì)有所改變，也就是說(shuō)，同一個(gè)取代基對(duì)不同系列化合物所計(jì)算出的對(duì)不同系列化合物所計(jì)算出的值可能有所差別。值可能有所差別。 取代基的疏水性常數(shù)有加和性：nixHiPP1loglog) 39. 3(55. 3271. 013. 22loglog)

25、20. 3(25. 312. 113. 22loglog663664, 1factinPPfactinPPClHCnzenedichlorobeCHHC間二甲苯碎片常數(shù)碎片常數(shù)f值值 前面提到的前面提到的lgP和取代基疏水常數(shù)和取代基疏水常數(shù)是實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，是實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，一般是正辛醇一般是正辛醇水系統(tǒng)中的測(cè)定值。水系統(tǒng)中的測(cè)定值。1973年年Rekker用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)已知分配系數(shù)的化合物進(jìn)行處用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)已知分配系數(shù)的化合物進(jìn)行處理，求出了組成有機(jī)分子的原子或片段的疏水貢獻(xiàn)，理，求出了組成有機(jī)分子的原子或片段的疏水貢獻(xiàn)，化合物的分配系數(shù)由片段的疏水常數(shù)通過(guò)加和得到：化合物的分配系數(shù)由片段的疏水常數(shù)

26、通過(guò)加和得到：的數(shù)目所含碎片結(jié)構(gòu)類(lèi)型片段）型碎片常數(shù)（取代基或：fn:a logn1nffaPnninnlogP與以及f之間有以下關(guān)系：HxxHHHHxHxHHHxxfffPffPPP2loglogloglog（3）液相色譜保留因子）液相色譜保留因子 將正辛醇涂在硅膠柱上，制成類(lèi)正辛醇柱，根據(jù)測(cè)得的保將正辛醇涂在硅膠柱上，制成類(lèi)正辛醇柱，根據(jù)測(cè)得的保留時(shí)間來(lái)估算化合物的留時(shí)間來(lái)估算化合物的logP值：值： logP=logK+K K=(tR-t0)/t0式中式中t tR R為測(cè)定化合物的保留時(shí)間；為測(cè)定化合物的保留時(shí)間； t t0 0為標(biāo)準(zhǔn)化合物的保留時(shí)間，為標(biāo)準(zhǔn)化合物的保留時(shí)間，K稱(chēng)為容量因

27、子。稱(chēng)為容量因子。 優(yōu)點(diǎn)：樣品用量少，純度要求不高，重現(xiàn)性較好，溫度要優(yōu)點(diǎn)：樣品用量少，純度要求不高，重現(xiàn)性較好，溫度要求不高。求不高。 缺點(diǎn)：裝備昂貴，對(duì)保留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的化合物，往往由于峰缺點(diǎn)：裝備昂貴，對(duì)保留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的化合物，往往由于峰形不好而影響測(cè)定的精確度。形不好而影響測(cè)定的精確度。（4）薄層層色譜譜法Rm值值采用反相薄層層層層析： Rm=lg(1/Rf-1), Rm=alogP+b測(cè)測(cè)定Rm值時(shí)值時(shí)一般用液體石蠟或正辛醇浸過(guò)過(guò)的硅膠膠或硅藻土作固定相，用聚酰胺酰胺作固定相時(shí)時(shí)也可以較較好的反映藥藥物的疏水性，流動(dòng)動(dòng)相常用丙酮酮水或甲醇水。優(yōu)優(yōu)點(diǎn)：用藥藥量少，迅速，便宜，一次可以測(cè)試測(cè)試多個(gè)個(gè)化合物，對(duì)對(duì)