從作用機(jī)理看晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略

1、從作用機(jī)理看從作用機(jī)理看晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略醫(yī)學(xué)審批編號(hào)419.616,022內(nèi)分泌藥物作用機(jī)制氟維司群介紹目錄內(nèi)分泌治療原則EEREREEREREEE雌激素雌激素ET絕經(jīng)前絕經(jīng)前:GnRH 激動(dòng)劑激動(dòng)劑(+/- AI)絕經(jīng)后絕經(jīng)后:芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑SERM他莫昔芬他莫昔芬SERD氟維司群氟維司群1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S62. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meetin

2、g in Shanghai 2015.ERAF2AF1他莫昔芬他莫昔芬TAF1AF2AF2AF1TTERE AF1AF2AF2AF1共活化因子共活化因子1RNA-Poly I協(xié)同抑制因子協(xié)同抑制因子 1TT轉(zhuǎn)錄改變轉(zhuǎn)錄改變ERAF2AF1氟維司群氟維司群FAF1AF2FAF1AF2FAF1AF2FERE RNA-Poly IAF1AF2F選擇性 ER 調(diào)節(jié)劑 vs 下調(diào)劑 (SERD)ER基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄拮抗作用激動(dòng)作用部分激動(dòng)/拮抗作用Anthony Howell et al. CANCER 2000;89(4):817-825芳香化酶抑制劑阻斷雄激素轉(zhuǎn)換成雌激素并不直接作用于雌激素或雌激素

3、受體EEREREEREREEE雌激素雌激素ET絕經(jīng)前絕經(jīng)前SERM他莫昔芬他莫昔芬SERD氟維司群氟維司群絕經(jīng)后絕經(jīng)后F. Lumachi et al. Curr Med Chem. 2011;18(4):513-22CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2 S6通過(guò)磷酸化的通過(guò)磷酸化的配體非依賴性活化配體非依賴性活化AF1LBDAF2ERAI耐藥：ER配體結(jié)合區(qū)（LBD）突變，導(dǎo)致ER不依賴于雌激素而激活，對(duì)AI產(chǎn)生耐藥共調(diào)節(jié)蛋白變化共調(diào)節(jié)蛋白變化LBD的突變的突變?cè)l(fā)原發(fā)早期轉(zhuǎn)移性乳腺癌早期轉(zhuǎn)移性乳

4、腺癌 晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌ESR1-突變率突變率ESR1-突變導(dǎo)致持續(xù)激活突變導(dǎo)致持續(xù)激活ER -SERD 比比AI 或或 SERM更加敏感更加敏感Robinson, DR et al. Nature 2013; Jeselsohn et al, CCR 2014乳腺癌的內(nèi)分泌治療與耐藥 對(duì)于MBC患者，一線內(nèi)分泌治療的PFS為6-12個(gè)月，二線內(nèi)分泌治療的響應(yīng)率僅約20%，治療有效性隨疾病進(jìn)展和多線內(nèi)分泌治療逐漸下降； 耐藥Paik S, Shak S, Tang G, et al. N Engl J Med 351:2817-26, 2004Dalmau E, Armengol

5、-Alonso A, Munoz M, et al. Breast 23:710-20, 2014van de Vijver MJ, He YD, vant Veer LJ, et al. N Engl J Med 347:1999-2009, 2002選用新藥：如氟維司群現(xiàn)有藥物的組合：如與靶向制劑聯(lián)合氟維司群作用機(jī)制氟維司群氟維司群:新型雌激素受體下調(diào)劑新型雌激素受體下調(diào)劑 Faslodex: Faslodex is the only ET that targets, binds to, blocks and degrades the ER, making it a more potent

6、 inhibitor of the ER pathway than AIs and tamoxifen; Women with ABC live longer when treated with Faslodex 500mg, compared to other ET; The Faslodex 500mg survival benefit is achieved without exposure to chemo-like toxicity or detriment to patient QOL氟維司群是唯一一個(gè)結(jié)合、阻斷并且降解氟維司群是唯一一個(gè)結(jié)合、阻斷并且降解ER的內(nèi)分泌藥物的內(nèi)分泌藥

7、物創(chuàng)新機(jī)制：創(chuàng)新機(jī)制：精準(zhǔn)靶向雌激素受體 結(jié)合力是三苯氧胺的100倍倍1降解ER受體，對(duì)對(duì)AI耐藥的患者依然有效耐藥的患者依然有效2全面阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤生長(zhǎng)John F. Robertson et al. CANCER RESEARCH 61, 67396746Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45. 氟維司群的技術(shù)特性 氟維司群注射液氟維司群注射液適應(yīng)證： 用于在抗雌激素輔助治療后或治療過(guò)程中復(fù)發(fā)的，或是在抗雌激素治療中進(jìn)展的絕經(jīng)后（包括自然絕經(jīng)和人工絕經(jīng)）雌激素受體陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。Wakeling AE, D

8、ukes M, Bowler J. Cancer Res 51:3867-73, 1991Osborne CK, Wakeling A, Nicholson RI. Br J Cancer 90 Suppl 1:S2-6, 2004Hu XF, Veroni M, De Luise M, et al. Int J Cancer 55:873-6, 1993氟維司群的技術(shù)特性 藥理學(xué)特點(diǎn)藥理學(xué)特點(diǎn)對(duì)ER單一拮抗；下調(diào)下調(diào)ER，具有劑量依賴性；，具有劑量依賴性； 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)吸收：口服利用率低。 肌注本品長(zhǎng)效制劑后，氟維司群被緩慢吸收，約在第7天后可達(dá)最大血藥濃度(Cmax)，并可維持1個(gè)

9、月以上，每月注射一次氟維司群，約在6劑后可達(dá)穩(wěn)態(tài)；Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. Cancer Res 51:3867-73, 1991Osborne CK, Wakeling A, Nicholson RI. Br J Cancer 90 Suppl 1:S2-6, 2004Hu XF, Veroni M, De Luise M, et al. Int J Cancer 55:873-6, 1993氟維司群的技術(shù)特性分布：氟維司群分布快速而廣泛。分布：氟維司群分布快速而廣泛。 氟維司群與血漿蛋白高度結(jié)合（99），穩(wěn)態(tài)表觀分布容積(Vdss)非常大（約3-5L/

10、kg）；清除：主要以代謝物形式消除。清除：主要以代謝物形式消除。 主要經(jīng)糞便（約90%）排泄，僅有少于1是通過(guò)尿液排泄。肌注后終末半衰期(t1/2)由吸收速率控制，估計(jì)為50天。特殊人群特殊人群 對(duì) III期臨床研究資料進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，不同年齡（33-89歲）、體重（40-127公斤）或種族之間，未發(fā)現(xiàn)氟維司群的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有差異。Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. Cancer Res 51:3867-73, 1991Osborne CK, Wakeling A, Nicholson RI. Br J Cancer 90 Suppl 1:S2-6, 20

11、04Hu XF, Veroni M, De Luise M, et al. Int J Cancer 55:873-6, 1993氟維司群氟維司群500mg與氟維司群與氟維司群250mg12nCONFIRM： F500較F250可顯著延長(zhǎng)PFS，而不增加毒性反應(yīng)發(fā)生率氟維司群使用方法氟維司群使用方法&慈善介紹慈善介紹 一次500mg（2支，250mg/支，包裝為一盒兩支裝），一支5534元。 注射時(shí)間注射時(shí)間為：第一針 14天天 第二針 14天天 第三針 每月每月 第四針 贈(zèng)送五、六、七針贈(zèng)送五、六、七針郵寄第一次資料郵寄第一次資料郵寄第二次資料郵寄第二次資料影像評(píng)估影像評(píng)估慈善項(xiàng)目：

12、慈善項(xiàng)目：買(mǎi)3個(gè)月送3個(gè)月（最多6支）；首次使用3個(gè)月內(nèi)買(mǎi)夠4次/8支內(nèi)分泌治療原則主要是通過(guò)阻斷雌激素與雌激素受體結(jié)合或降解雌激素，或直接靶向雌激素受體，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和增殖的目的即使ER陽(yáng)性的乳腺癌，對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)也有所不同。AI輔助治療后，晚期更換為SAI療效不佳內(nèi)分泌治療耐藥是目前臨床亟待解決的問(wèn)題。內(nèi)分泌治療間MOA的差異可能在耐藥中起重要作用 (例如：ESR1 突變)，氟維司群針對(duì)ER受體，因此可以逆轉(zhuǎn)因ESR1突變導(dǎo)致的AI耐藥總結(jié)和結(jié)論 適應(yīng)癥 本品可用于在抗雌激素輔助治療后或治療過(guò)程中復(fù)發(fā)的，或是在抗雌激素治療中進(jìn)展的絕經(jīng)后（包括自然絕經(jīng)和人工絕經(jīng)）雌激素受體陽(yáng)性的

13、局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 用法用量 成年女性（包括老年婦女）:推薦劑量為每月給藥一次，一次500mg,首次劑量后兩周增加500mg劑量。 兒童及青少年:因尚未確定本品在兒童及青少年中的安全性和有效性，故不推薦在該年齡層中使用本品。 腎功能損害的患者:對(duì)于輕度至中度腎功能損害的患者（肌酐清除率30mL/min），無(wú)需調(diào)整劑量。未在嚴(yán)重腎功能損害的患者（肌酐清除率10%）包括全身及注射部位：注射部位反應(yīng)，虛弱無(wú)力；肝膽系統(tǒng)：肝酶升高(ALT, AST, ALP)；胃腸道：惡心；神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛。 常見(jiàn)的不良反應(yīng)（1%-10%）包括血管： 潮熱； 胃腸道：嘔吐，腹瀉；代謝及營(yíng)養(yǎng)：厭食；皮膚及皮下組織：

14、皮疹；感染及侵染：泌尿道感染；免疫系統(tǒng)：過(guò)敏反應(yīng)。 詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。 禁忌 本品禁用于： 已知對(duì)本品活性成份或任何輔料過(guò)敏的患者； 孕婦及哺乳期婦女（見(jiàn)說(shuō)明書(shū)“孕婦及哺乳期婦女”節(jié)）； 嚴(yán)重肝功能損害的患者（見(jiàn)說(shuō)明書(shū)“注意事項(xiàng)”和“藥代動(dòng)力學(xué)”節(jié)）。注意事項(xiàng) 輕度至中度肝功能損害的患者應(yīng)慎用本品（見(jiàn)說(shuō)明書(shū)“用法用量”、“禁忌”和“藥代動(dòng)力學(xué)”節(jié)）。 嚴(yán)重腎功能損害的患者應(yīng)慎用本品（肌酐清除率30 ml/min）。 考慮到本品的給藥途徑為肌注，有出血體質(zhì)或血小板減少癥或正接受抗凝劑治療的患者應(yīng)慎用本品。 晚期乳腺癌婦女中常見(jiàn)血栓栓塞發(fā)生，這在臨床研究中也被觀察到。當(dāng)給予高危患者本品治療時(shí)應(yīng)考慮到這一點(diǎn)。 尚無(wú)氟維司群對(duì)骨骼作用的長(zhǎng)期資料?？紤]到氟維司群的作用機(jī)制，會(huì)有發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的潛在危險(xiǎn)。