伏立康唑安全性研究進(jìn)展VIP

1、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University .伏立康唑伏立康唑安全性研究進(jìn)展安全性研究進(jìn)展首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University .大大 綱綱伏立康唑特點(diǎn)與臨床應(yīng)用伏立康唑特點(diǎn)與臨床應(yīng)用常見(jiàn)不良反應(yīng)常見(jiàn)不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)關(guān)于伏立康唑的藥物警戒信息關(guān)于伏立康唑的藥物警戒信息首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Bei

2、jing Friendship Hospital, Capital Medical University .伏立康唑氟康唑首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University .伏立康唑的臨床藥學(xué)伏立康唑的臨床藥學(xué)口服生物利用度高口服生物利用度高非線性藥代動(dòng)力學(xué)：非線性藥代動(dòng)力學(xué)： 可觀察到體內(nèi)藥物暴露量升可觀察到體內(nèi)藥物暴露量升高的比例超過(guò)給藥劑量增加的比例高的比例超過(guò)給藥劑量增加的比例主要通過(guò)肝臟細(xì)胞色素主要通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450同工酶代謝：肝功能同工酶代謝：肝功能不全需調(diào)整

3、劑量、藥物相互作用不全需調(diào)整劑量、藥物相互作用對(duì)念珠菌、霉菌均具有抗菌活性對(duì)念珠菌、霉菌均具有抗菌活性主要用于治療侵襲性真菌感染主要用于治療侵襲性真菌感染首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University .伏立康唑的藥物間相互作用伏立康唑伏立康唑影響被影響相互影響抗心律失常藥奎尼丁他汀類(lèi)他汀類(lèi)口服降糖藥磺脲類(lèi)抗腫瘤藥長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春花堿胃酸調(diào)節(jié)劑西沙必利西咪替丁西咪替丁奧美拉唑長(zhǎng)效巴比妥類(lèi)苯巴比妥苯巴比妥精神治療藥物苯二氮卓類(lèi)匹莫齊特類(lèi)固醇藥物/免疫抑制劑環(huán)孢素西羅莫司他克莫司抗H

4、IV藥物利托那韋利托那韋安潑那韋奈非那韋沙奎那韋地拉韋啶依法韋倫奈韋拉平其他華法令香豆素類(lèi)特非那定阿司咪唑麥角生物堿美沙酮卡馬西平卡馬西平 利福平利福平圣約翰草圣約翰草苯妥英利福布汀1.Pasqualotto AC et al.Expert Opin Drug Saf. 2010 Jan;9(1):125-37.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University . CYP2C19酶在伏立康唑藥物代謝的過(guò)程中發(fā)揮了非常酶在伏立康唑藥物代謝的過(guò)程中發(fā)揮了非常重要的作用。重要的作用。

5、 CYP2C19酶活性存在顯著的個(gè)體差異及酶活性存在顯著的個(gè)體差異及種族差異，它的不確定性嚴(yán)重影響了臨床療效和用藥安種族差異，它的不確定性嚴(yán)重影響了臨床療效和用藥安全，而基因多態(tài)性是產(chǎn)生這種差異的重要原因。全，而基因多態(tài)性是產(chǎn)生這種差異的重要原因。 已知的三種代謝類(lèi)型為：純合子弱代謝型、雜合子強(qiáng)代已知的三種代謝類(lèi)型為：純合子弱代謝型、雜合子強(qiáng)代謝型和純合子強(qiáng)代謝型。謝型和純合子強(qiáng)代謝型。 其中弱代謝型會(huì)嚴(yán)重導(dǎo)致血藥濃度升高。其中弱代謝型會(huì)嚴(yán)重導(dǎo)致血藥濃度升高。具有弱代謝型具有弱代謝型顯性基因的患者已被證實(shí)其伏立康唑的血藥濃度比強(qiáng)代顯性基因的患者已被證實(shí)其伏立康唑的血藥濃度比強(qiáng)代謝型的患者要高謝

6、型的患者要高45倍。倍。CYP2C19基因多態(tài)性影響伏立康唑首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University .伏立康唑常見(jiàn)不良反應(yīng)伏立康唑常見(jiàn)不良反應(yīng) Cardiovascular: Peripheral edema (Less than 2% ) Dermatologic: Rash (7% ) Gastrointestinal: Diarrhea (less than 2% ), Nausea (5.4% ), Vomiting (4.4% ) Neurologic: H

7、eadache (3% ) Ophthalmic: Visual disturbance (21% ) Psychiatric: Hallucinations (2.4% to 16.6% ) Other: Fever (5.7% )首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University .視覺(jué)異常發(fā)生的特點(diǎn)視覺(jué)異常發(fā)生的特點(diǎn)Eiden C, Peyri re H, Cociglio M, et al.Adverse effects of voriconazole：analysis

8、of the French Pharmacovigilance DatabaseJ. Ann Pharmacother, 2007, 41(5):755-763.l在臨床試驗(yàn)中，約有在臨床試驗(yàn)中，約有30%的患者經(jīng)歷了視覺(jué)障礙：的患者經(jīng)歷了視覺(jué)障礙：視力改變視力改變/增強(qiáng)增強(qiáng)視力模糊視力模糊色覺(jué)改變色覺(jué)改變畏光畏光l視覺(jué)障礙可能與較高的血藥濃度和視覺(jué)障礙可能與較高的血藥濃度和/或用藥劑量有關(guān)或用藥劑量有關(guān)l癥狀一般出現(xiàn)在初始用藥一周內(nèi)癥狀一般出現(xiàn)在初始用藥一周內(nèi)l隨著改變用法用量，癥狀可逐漸減輕或消失隨著改變用法用量，癥狀可逐漸減輕或消失l聯(lián)用氟喹諾酮時(shí)，更易發(fā)生聯(lián)用氟喹諾酮時(shí)，更易發(fā)生首都醫(yī)

9、科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University .精神癥狀發(fā)生的特點(diǎn)精神癥狀發(fā)生的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)以譫妄狀態(tài)、幻視幻聽(tīng)、情感亢奮多見(jiàn)臨床表現(xiàn)以譫妄狀態(tài)、幻視幻聽(tīng)、情感亢奮多見(jiàn)國(guó)內(nèi)不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析，平均在用藥（國(guó)內(nèi)不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析，平均在用藥（32）d 后出現(xiàn)，停藥（后出現(xiàn)，停藥（21）d后癥狀完全消失。后癥狀完全消失。伏立康唑能通過(guò)血伏立康唑能通過(guò)血 - 腦脊液屏障，直接提高腦脊腦脊液屏障，直接提高腦脊液的藥物濃度，當(dāng)血藥谷濃度液的藥物濃度，當(dāng)血藥谷濃度 5.5mgL-1 時(shí)出時(shí)出現(xiàn)精

10、神障礙的概率達(dá)現(xiàn)精神障礙的概率達(dá) 30% 以上。以上。-Pascual A, Calandra T, Bolay S,et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomesJ.Clin Infect Dis, 2008,46(2):201-211.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University

11、.嚴(yán)重不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng) Cardiovascular: Cardiac arrest, Cardiac Cardiovascular: Cardiac arrest, Cardiac dysrhythmia, Prolonged QT interval (Less than dysrhythmia, Prolonged QT interval (Less than 2% ), Sudden cardiac death, Torsades de 2% ), Sudden cardiac death, Torsades de pointes (Less than 2% )pointes (Le

12、ss than 2% ) Dermatologic: Erythema multiforme (Less than Dermatologic: Erythema multiforme (Less than 2% ), Malignant melanoma (Less than 2% ), 2% ), Malignant melanoma (Less than 2% ), Squamous cell carcinoma (Less than 2% ), Squamous cell carcinoma (Less than 2% ), Stevens-Johnson syndrome (Less

13、than 2% ), Stevens-Johnson syndrome (Less than 2% ), Toxic epidermal necrolysis (Less than 2% .)Toxic epidermal necrolysis (Less than 2% .) Gastrointestinal: Pancreatitis (less than 2% )Gastrointestinal: Pancreatitis (less than 2% )首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Med

14、ical University .嚴(yán)重不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng) Hepatic: Cholestasis, Fulminant hepatic failure Hepatic: Cholestasis, Fulminant hepatic failure (Less than 2% ), Hepatitis (Less than 2% ), (Less than 2% ), Hepatitis (Less than 2% ), Hyperbilirubinemia (0.5% to 1.1% ), Increased Hyperbilirubinemia (0.5% to 1.1% ), Incr

15、eased bilirubin level (0.5% to 1.1% ), Increased liver bilirubin level (0.5% to 1.1% ), Increased liver function test (1.8% to 2.4% ), Jaundice (Less than function test (1.8% to 2.4% ), Jaundice (Less than 2% ), Liver function tests abnormal (2.7% to 12.4% )2% ), Liver function tests abnormal (2.7%

16、to 12.4% ) Immunologic: Anaphylactoid reaction (less than 2% )Immunologic: Anaphylactoid reaction (less than 2% ) Neurologic: Toxic encephalopathyNeurologic: Toxic encephalopathy Ophthalmic: Optic disc edema, Optic neuritisOphthalmic: Optic disc edema, Optic neuritis Renal: Renal failureRenal: Renal

17、 failure首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University .肝毒性肝毒性使用伏立康唑的患者在沒(méi)有其他風(fēng)險(xiǎn)因素的使用伏立康唑的患者在沒(méi)有其他風(fēng)險(xiǎn)因素的情況下會(huì)發(fā)生一過(guò)性肝臟反應(yīng)（例如黃疸、情況下會(huì)發(fā)生一過(guò)性肝臟反應(yīng)（例如黃疸、高肝酶水平）。高肝酶水平）。伏立康唑停藥后，肝功能一般恢復(fù)正常。伏立康唑停藥后，肝功能一般恢復(fù)正常。有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的個(gè)別患者出現(xiàn)肝功能衰竭有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的個(gè)別患者出現(xiàn)肝功能衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)事件等嚴(yán)重不良反應(yīng)事件伏立康唑的劑量與患者的肝功能受損直接相

18、伏立康唑的劑量與患者的肝功能受損直接相關(guān)，具體表現(xiàn)在伏立康唑的劑量增加后關(guān)，具體表現(xiàn)在伏立康唑的劑量增加后ALT、AST、堿性磷酸酶和膽紅素值的升高。、堿性磷酸酶和膽紅素值的升高。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University .血藥谷濃度和肝毒性的關(guān)系血藥谷濃度和肝毒性的關(guān)系-Association of sustained high plasma trough concentration of voriconazole with the incidence of hepa

19、totoxicity. 2013首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University .首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University .臨床問(wèn)題臨床問(wèn)題伏立康唑血藥濃度與主要不良反應(yīng)間的關(guān)系？伏立康唑血藥濃度與主要不良反應(yīng)間的關(guān)系？如進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，以如進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，以4mg/L還是還是5.5mg/L作為作為上限？上限？進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)并調(diào)整藥物劑量的患者

20、，與接受標(biāo)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)并調(diào)整藥物劑量的患者，與接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的患者相比是否能夠獲益（安全性準(zhǔn)劑量治療的患者相比是否能夠獲益（安全性/有效有效性）？性）？特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)（兒童、免疫抑制劑使用人群特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)（兒童、免疫抑制劑使用人群等）？等）？首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University .光毒性光毒性不包括與光毒性無(wú)關(guān)的普通皮疹，臨床表現(xiàn)不包括與光毒性無(wú)關(guān)的普通皮疹，臨床表現(xiàn)為：光照部位的紅斑、唇炎。為：光照部位的紅斑、唇炎。8%的門(mén)診患者出現(xiàn)光毒性反應(yīng)

21、的門(mén)診患者出現(xiàn)光毒性反應(yīng)根據(jù)目前的藥物不良反應(yīng)資料，男性多于女根據(jù)目前的藥物不良反應(yīng)資料，男性多于女性，中位發(fā)生時(shí)間為服藥后性，中位發(fā)生時(shí)間為服藥后68天。天?？赡艿臋C(jī)制為伏立康唑本身或其可能的機(jī)制為伏立康唑本身或其N(xiāo)-氧化代氧化代謝物的光毒性；而非光過(guò)敏性。謝物的光毒性；而非光過(guò)敏性。免疫抑制人群更易發(fā)生免疫抑制人群更易發(fā)生首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University .首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hosp

22、ital, Capital Medical University .腎毒性腎毒性靜脈用伏立康唑中含有磺丁倍他環(huán)糊精鈉（靜脈用伏立康唑中含有磺丁倍他環(huán)糊精鈉（SBECD）, 研究顯示研究顯示SBECD 堆積可引起尿堆積可引起尿道上皮細(xì)胞空泡變性，造成腎臟損害。道上皮細(xì)胞空泡變性，造成腎臟損害。當(dāng)中度到重度腎功能損害（肌清除率當(dāng)中度到重度腎功能損害（肌清除率 50mLmin-1）時(shí)，）時(shí)，SBECD 會(huì)蓄積，此時(shí)會(huì)蓄積，此時(shí)不能選擇靜脈制劑，可以選擇口服制劑。不能選擇靜脈制劑，可以選擇口服制劑。伏立康唑可通過(guò)血液透析而被清除，但一般伏立康唑可通過(guò)血液透析而被清除，但一般接受血液透析的患者無(wú)需調(diào)整劑

23、量。接受血液透析的患者無(wú)需調(diào)整劑量。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University .關(guān)于伏立康唑的藥物警戒信息關(guān)于伏立康唑的藥物警戒信息2011年美國(guó)年美國(guó)FDA警示，有病例報(bào)道長(zhǎng)期服警示，有病例報(bào)道長(zhǎng)期服用伏立康唑出現(xiàn)骨膜炎。用伏立康唑出現(xiàn)骨膜炎。2014年英國(guó)年英國(guó)MHRA警示伏立康唑有肝毒性警示伏立康唑有肝毒性、光毒性和皮膚鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。、光毒性和皮膚鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship H

24、ospital, Capital Medical University .首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University .首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University .伏立康唑致骨膜炎伏立康唑致骨膜炎氟中毒是導(dǎo)致骨膜畸形的直接原因。每氟中毒是導(dǎo)致骨膜畸形的直接原因。每 400mg的伏立康唑便含有氟元素的伏立康唑便含有氟元素 65mg。在長(zhǎng)期結(jié)接受伏立康唑治療的患者中，高血在長(zhǎng)期結(jié)接受伏立康唑治療的患者中，高血漿氟水平加上骨骼疼痛高度提示骨膜炎。漿氟水平加上骨骼疼痛高度提示骨膜炎。停藥或減量可明顯緩解骨痛。停藥或減量可明顯緩解骨痛。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University .MHRA關(guān)于肝毒性的臨床建議關(guān)于肝毒