RAS阻斷與心腎保護

1、RAS阻斷與心腎保護 高血壓與靶器官損害-結(jié)構(gòu)重塑 RAS在心腎結(jié)構(gòu)重塑中的重要地位 糖尿病中RAS與心腎損害的關(guān)系 ARB在糖尿病腎臟損害中的特殊關(guān)系RAS阻斷與心腎保護 高血壓與靶器官損害-結(jié)構(gòu)重塑 RAS在心腎結(jié)構(gòu)重塑中的重要地位 糖尿病中RAS與心腎損害的關(guān)系 ARB在糖尿病腎臟損害中的特殊關(guān)系腎小球濾過率腎小球濾過率蛋白尿蛋白尿醛固酮生成醛固酮生成腎小球硬化腎小球硬化血管緊張素血管緊張素與高血壓所致的靶器官損害有密切相關(guān)與高血壓所致的靶器官損害有密切相關(guān)Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 997100

2、8, Dahlf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whi

3、tehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2): 179188血管緊張素血管緊張素II ATII AT1 1受體受體動脈硬化動脈硬化* *血管收縮血管收縮血管增生肥大血管增生肥大內(nèi)皮失代償內(nèi)皮失代償左心室肥大左心室肥大心肌纖維化心肌纖維化心臟結(jié)構(gòu)重塑心臟結(jié)構(gòu)重塑心肌細胞凋亡心肌細胞凋亡中風(fēng)中風(fēng)死亡死亡高血壓高血壓心衰心衰心肌梗塞心肌梗塞腎衰腎衰斑塊脫

4、落破裂缺血冠心病動脈硬化危險因子心衰結(jié)構(gòu)重塑”收縮力下降心梗綷死acc: Dzau and Braunwald, 1999蛋白尿加劇心臟病變微蛋白尿內(nèi)皮異常危險因子ESRD腎小球硬化GFR 腎病綜合癥Physiological Rev 134:226.2004心肌結(jié)構(gòu)重塑生物學(xué)機制心肌結(jié)構(gòu)重塑生物學(xué)機制生物學(xué)機制生長因子纖維化 細胞死亡激素作用血管活性肽缺血老化失代償肥大嚴重心律失常代償性肥大良性心律失常心肌梗塞動脈高壓心肌適應(yīng)的 消極作用心肌適應(yīng)過程組織RAS或內(nèi)皮素機械壓力外周適應(yīng)新的營養(yǎng)效應(yīng)或機械引起的表型改變節(jié)能急性慢性修復(fù)起始細胞因子機械壓力氧化應(yīng)激缺氧細胞因子壞死心肌細胞單核細胞巨

5、噬細胞肥大細胞膠原纖維 新生血管中性粒細胞缺血心肌細胞細胞因子肥大心肌細胞凋亡的心肌細胞血管內(nèi)皮生長因子血管生成素血管新生細胞外基質(zhì)細胞外基質(zhì)蛋白分子 高糖ROS小球參與因子(AngII, Aldo, ET, PDGF)PKCUSF1/2TbRII TGF-b己糖胺 小球壓力Smad3/4, Ets1, CBF-A?ROS小管間質(zhì)纖維化 EMT 腎小球硬化 NADPH Oxidase/ROSIP3RTsp1CTGFAGE-RAGE蛋白尿眾多細胞因子，化學(xué)趨化因子等通過TGF-、EMT等機制促成纖維化RAS阻斷與心腎保護 高血壓與靶器官損害-結(jié)構(gòu)重塑 RAS在心腎結(jié)構(gòu)重塑中的重要地位 糖尿病中R

6、AS與心腎損害的關(guān)系 ARB在糖尿病腎臟損害中的特殊關(guān)系A(chǔ)ngII作用對血流動力學(xué)以及其他作用作用對血流動力學(xué)以及其他作用蛋白尿誘導(dǎo)反應(yīng)性氧種族誘導(dǎo)化學(xué)因子腎小球、小管細胞生長損傷樣4受體上調(diào)腎小管轉(zhuǎn)運體增加小管HDL和白蛋白攝入代謝作用抑制NO合成細胞凋亡腎小球血流動力學(xué)血管緊張素II刺激細胞外基質(zhì)合成抑制細胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)化血管緊張素原炎癥纖維化促纖維化細胞因子NF-KB激活激活纖維母細胞增生分化MCP-1ICAM-1VCAM-1AIAIITNF-Zeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-2320蛋白尿不但和腎臟病變有關(guān)，還和心心血管病變有關(guān)90807

7、060504030201003.0(g/g)各組蛋白尿患者的事件發(fā)生率(%)腎臟終點心血管終點單純腎臟終點單純心血管終點腎臟與心血管復(fù)合終點腎臟與終期前腎病心血管終點RAASRAAS活性活性增強導(dǎo)致心血管危險增加增強導(dǎo)致心血管危險增加與血壓水平無關(guān)與血壓水平無關(guān)Events per 1000 patient years181614121086420低低高高正常正常01.87.85.58.217.5RAAS 活性無危險因素1 危險因素Alderman M et al. N Eng J Med 1991;324:10981104即使患者的血壓已經(jīng)獲得良好控制，隨著RAAS活性增強，高血壓患者發(fā)生心

8、肌梗死的危險性仍顯著增加安博維顯著降低左室重量指數(shù)(LVMI)Gaudio C, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2003 Nov; 42(5): 622-8.3個月6個月23.2%*24.7%*11.4%13.0%安博維組氨氯地平組*與氨氯地平比較，p0.0001LVMI下降幅度（）ARB比CCB更有效降低2型糖尿病患者心衰和腎臟終點事件厄貝沙坦厄貝沙坦 vs vs 氨氯地平氨氯地平厄貝沙坦厄貝沙坦 vs vs 氨氯地平氨氯地平P=0.006P=0.004心腎終點事件降低比例Tomas Berl, et al. Ann Intern Med. 2003;138:

9、542-549.心衰風(fēng)險腎臟終點事件安博維提供更有效的腎臟保護Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870-8.Viberti G, et al. Circulation. 2002; 106: 672-8.Berl T, et al. Ann Intern Med. 2003; 138: 542-9.Bernner B-M, et al. N engl J Med. 2001; 345: 861-9.IRMA2安博維590明顯蛋白尿腎病危險70%UAER38%UAE恢復(fù)正常34MARVAL纈沙坦322UAER的改變UAER44%UAE恢復(fù)正常

10、29.9研究藥物病人數(shù)主要終點結(jié)果早期糖尿病腎病晚期糖尿病腎病IDNT安博維1715血肌酐翻倍ESRD死亡聯(lián)合終點危險20(和安慰劑比較)23(和氨氯地平比較)REANNEL氯沙坦1513血肌酐翻倍ESRD死亡聯(lián)合終點危險16(和安慰劑比較)RAS阻斷與心腎保護 高血壓與靶器官損害-結(jié)構(gòu)重塑 RAS在心腎結(jié)構(gòu)重塑中的重要地位 糖尿病中RAS與心腎損害的關(guān)系 ARB在糖尿病腎臟損害中的特殊關(guān)系糖尿病心腎病變與RAS的特殊關(guān)系：1 葡萄糖代謝異常后果很多和RAS直接相關(guān)糖尿病血糖長期過高直接后果間接后果滲透性代謝性蛋白高級糖基化血流動力學(xué)異常ROS等病變蛋白結(jié)構(gòu)改變RAGERASRASRASDIA

11、BETES, VOL. 55, FEBRUARY 2006JASN 2007 37:135胰島細胞病變RAS胰島素抵抗糖尿病心腎病變與RAS的特殊關(guān)系： 2 葡萄糖過高直接興奮局部RAS血糖過高可使近端腎小管上血管緊張素II表達過多AGE 可以腎臟各成分表達增加Kidney International, Vol. 55 (1999), pp. 454464Diabetes 2007;376DIABETES, VOL. 57, JUNE 2008糖尿病時ROS生成明顯過多23ROS 是內(nèi)皮損害、蛋白尿形成的關(guān)鍵ROSRAS阻斷與心腎保護 高血壓與靶器官損害-結(jié)構(gòu)重塑 RAS在心腎結(jié)構(gòu)重塑中的重要

12、地位 糖尿病中RAS與心腎損害的關(guān)系 ARB在糖尿病腎臟損害中的特殊關(guān)系安博維替換ACEI后更有效降低大量蛋白尿患者比例基線治療3個月治療6個月下降49.6%下降28.3%6050204030100Lehnert H, et al. Clin Drug Investig. 2004;24(4):217-225(P0.05)(P0.05)蛋白尿患者比例(%)N=16672Exp Biol Med 2008 233:10351043, 系膜細胞上的血管緊張素II主要由糜蛋白酶所生成AJP-Renal Physiol VOL 294 APRIL 2008高糖所致的足突細胞血管緊張素主要由非ACE通路

13、生成纖維母細胞細胞內(nèi)生成AngII Am. J. Physiol.273 (Heart Circ. Physiol. 42): H1769H1774, 1997.在人心臟中在人心臟中AngII從糜酶產(chǎn)生從糜酶產(chǎn)生糖尿病心腎病變與RAS的特殊關(guān)系： 糖尿病脂肪代謝異常導(dǎo)致醛固酮產(chǎn)生醛固酮又可以促進AT1R血管緊張素原血管緊張素1血管緊張素II受體（1，2 等）靶器官作用：血管收縮其他非血壓依賴作用腎素ARBACEIACE糜酶等結(jié)語 心腎結(jié)構(gòu)重塑是高血壓的重要后果 RAS過度興奮是導(dǎo)致心腎結(jié)構(gòu)重塑的重要機制 糖尿病中心、腎病變后果與RAS特別有關(guān) ARB在心腎結(jié)構(gòu)重塑的防治中有特殊作用蛋白尿加劇心

14、臟病變微蛋白尿內(nèi)皮異常危險因子ESRD腎小球硬化GFR 腎病綜合癥Physiological Rev 134:226.2004心肌結(jié)構(gòu)重塑生物學(xué)機制心肌結(jié)構(gòu)重塑生物學(xué)機制生物學(xué)機制生長因子纖維化 細胞死亡激素作用血管活性肽缺血老化失代償肥大嚴重心律失常代償性肥大良性心律失常心肌梗塞動脈高壓心肌適應(yīng)的 消極作用心肌適應(yīng)過程組織RAS或內(nèi)皮素機械壓力外周適應(yīng)新的營養(yǎng)效應(yīng)或機械引起的表型改變節(jié)能高糖ROS小球參與因子(AngII, Aldo, ET, PDGF)PKCUSF1/2TbRII TGF-b己糖胺 小球壓力Smad3/4, Ets1, CBF-A?ROS小管間質(zhì)纖維化 EMT 腎小球硬化 NADPH Oxidase/ROSIP3RTsp1CTGFAGE-RAGE蛋白尿Zeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-2320蛋白尿不但和腎臟病變有關(guān)，還和心心血管病變有關(guān)90807060504030201003.0(g/g)各組蛋白尿患者的事件發(fā)生率(%)腎臟終點心血管終點單純腎臟終點單純心血管終點腎臟與心血管復(fù)合終點腎臟與終期前腎病心血管終點ARB比C