支氣管哮喘患者的診斷與治療2

1、支氣管哮喘患者的診斷與治療常用支氣管哮喘藥物介紹目前，哮喘治療藥物根據(jù)其作用機(jī)制可分為具有抗炎作用的藥物和癥狀緩解作用的藥物兩大類，某些藥物兼有以上兩種作用。支氣管哮喘是一種慢性氣道過(guò)敏性炎癥性疾病。其特點(diǎn)是氣道對(duì)多種特異性或非特異性刺激的反應(yīng)性異常增高。臨床上可出現(xiàn)反復(fù)性發(fā)作的典型哮喘癥狀，表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難及喘息。哮喘急性發(fā)作給病人帶來(lái)極大的痛苦，許多病人把自己比喻為"可憐的青蛙"，希望能夠在較短的時(shí)間內(nèi)得到有效的治療，而合理用藥在其中起到不可忽視的作用。支氣管哮喘是一種以氣道炎癥和氣道反應(yīng)性過(guò)高為特征的疾病。 致敏的氣道對(duì)特異性抗原的反應(yīng)有早期哮喘反應(yīng)( early

2、 asthma reaction, EAR)和晚期哮喘反應(yīng)(late asthma reaction, LAR)。EAR是由于激活肥大細(xì)胞釋放組胺、前列腺素D2(PGD2)、白三烯等支氣管收縮因子而引起的。46天后中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞逐漸遷移到致敏的氣道對(duì)特異性抗原的反應(yīng)有早期哮喘反應(yīng)( early asthma reaction, EAR)和晚期哮喘反應(yīng)(late asthma reaction, LAR)。EAR是由于激活肥大細(xì)胞釋放組胺、前列腺素D2(PGD2)、白三烯等支氣管收縮因子而引起的。46天后中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞逐漸遷移到氣道,使支氣管反應(yīng)性增高,即LAR中出現(xiàn)的炎癥及

3、氣道狹窄。近來(lái)，學(xué)者們逐漸認(rèn)識(shí)到參與氣道炎癥的這些細(xì)胞和因子在哮喘發(fā)病中的重要性，哮喘的治療也不僅是簡(jiǎn)單的緩解支氣管痙攣。目前，哮喘治療藥物根據(jù)其作用機(jī)制可分為具有抗炎作用的藥物和癥狀緩解作用的藥物兩大類，某些藥物兼有以上兩種作用。常用的支氣管哮喘藥物如下：糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是最有效的抗變態(tài)反應(yīng)炎癥的藥物。其主要的作用機(jī)制包括干擾花生四烯酸代謝，減少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化與活化；抑制細(xì)胞因子的合成；減少微血管滲漏；增加細(xì)胞膜上2受體的合成等。給藥途徑包括吸入、口服和靜脈應(yīng)用等。1.吸入給藥：這類藥物局部抗炎作用強(qiáng)；通過(guò)吸氣過(guò)程給藥，藥物直接作用于呼吸道，所需劑量較??；

4、通過(guò)消化道和呼吸道進(jìn)入血液, 大部分藥物被肝臟滅活，因此全身性不良反應(yīng)較少。口咽部局部的不良反應(yīng)包括聲音嘶啞、咽部不適和念珠菌感染。吸藥后及時(shí)用清水含漱口咽部、選用干粉吸入劑或加用儲(chǔ)霧罐可減少上述不良反應(yīng)。吸入糖皮質(zhì)激素后的全身不良反應(yīng)的程度與藥物劑量、藥物的生物利用度、在腸道的吸收、肝臟首過(guò)代謝率及全身吸收藥物的半衰期等因素有關(guān)。目前上市的藥物中，丙酸氟替卡松和布地奈德的全身不良反應(yīng)較少。吸入型糖皮質(zhì)激素是長(zhǎng)期治療持續(xù)性哮喘的首選藥物。（1）氣霧劑：目前我國(guó)臨床上常用的糖皮質(zhì)激素有3種。其每日劑量高低和互換關(guān)系見表1。（2）干粉吸入劑：包括二丙酸倍氯米松碟劑、布地奈德都保、丙酸氟替卡松碟劑等

5、。使用干粉吸入裝置比普通定量氣霧劑方便且吸入下呼吸道的藥物量較多。糖皮質(zhì)激素氣霧劑和干粉吸入劑通常需連續(xù)、規(guī)律地吸入1周后方能奏效。（3）溶液：布地奈德溶液經(jīng)以壓縮空氣或高流量氧氣為動(dòng)力的射流裝置霧化吸入，對(duì)患者吸氣配合的要求不高，起效較快，適用于哮喘急性發(fā)作時(shí)的治療。表1 常用吸入型糖皮質(zhì)激素的每日劑量高低與互換關(guān)系藥物低劑量（g）中劑量（g）高劑量（g）二丙酸倍氯米松2005005001 0001 000布地奈德200400400800800丙酸氟替卡松1002502505005002口服給藥：急性發(fā)作病情較重的哮喘或重度持續(xù)（4級(jí)）哮喘吸入大劑量激素治療無(wú)效的患者應(yīng)早期口服糖皮質(zhì)激素，以

6、防止病情惡化。一般使用半衰期較短的糖皮質(zhì)激素，如潑尼松、潑尼松龍或甲強(qiáng)龍等。對(duì)于糖皮質(zhì)激素依賴型哮喘，可采用每日或隔日清晨頓服給藥的方式，以減少外源性激素對(duì)腦垂體-腎上腺軸的抑制作用。潑尼松的維持劑量最好10mg/d。對(duì)于伴有結(jié)核病、寄生蟲感染、骨質(zhì)疏松、青光眼、糖尿病、嚴(yán)重憂郁或消化性潰瘍的哮喘患者全身給予糖皮質(zhì)激素治療時(shí)應(yīng)慎重，并應(yīng)密切隨訪。 3靜脈用藥：嚴(yán)重急性哮喘發(fā)作時(shí)，應(yīng)經(jīng)靜脈及時(shí)給予大劑量琥珀酸氫化可的松（4001000mg/d）或甲基潑尼松龍（80160mg/d）。無(wú)糖皮質(zhì)激素依賴傾向者，可在短期（35天）內(nèi)停藥；有激素依賴傾向者應(yīng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間，控制哮喘癥狀后改為口服給藥，并逐步

7、減少激素用量。地塞米松抗炎作用較強(qiáng)，但由于血漿和組織中半衰期長(zhǎng)，對(duì)腦垂體-腎上腺軸的抑制時(shí)間長(zhǎng)，故應(yīng)盡量避免使用或較長(zhǎng)時(shí)間使用。2受體激動(dòng)劑該類藥物通過(guò)對(duì)氣道平滑肌和肥大細(xì)胞膜表面的2受體的興奮，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷（cAMP）含量增加，游離Ca2+減少，從而舒張氣道平滑肌、減少肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒和介質(zhì)的釋放、降低微血管的通透性、增加氣道上皮纖毛的擺動(dòng)等，緩解哮喘癥狀。2受體激動(dòng)劑種類較多，可分為短效（作用維持46 h）和長(zhǎng)效（維持12 h）2受體激動(dòng)劑。后者又可分為速效（數(shù)分鐘起效）和緩慢起效（半小時(shí)起效）兩種。1短效2受體激動(dòng)劑：常用的藥物如沙丁胺醇（salbut

8、amol）、特布他林（terbutalin）、丙卡特羅、非諾特羅等。（1）吸入：可供吸入的短效2受體激動(dòng)劑包括氣霧劑、干粉劑和溶液等。這類藥物松弛氣道平滑肌作用強(qiáng)，通常在數(shù)分鐘內(nèi)起效，療效可維持?jǐn)?shù)小時(shí)，是緩解輕中度急性哮喘癥狀的首選藥物，也可用于運(yùn)動(dòng)性哮喘的預(yù)防。這類藥物應(yīng)按需間歇使用，不宜長(zhǎng)期、單一使用，也不宜過(guò)量應(yīng)用，否則可引起骨骼肌震顫、低血鉀、心律失常等不良反應(yīng)。（2）口服：如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特羅片等，通常在服藥后1530 min起效，療效維持46h。使用雖較方便，但心悸、骨骼肌震顫等不良反應(yīng)比吸入給藥時(shí)明顯。緩釋劑型和控釋劑型的平喘作用維持時(shí)間可達(dá)812h，特布他林的前體藥班

9、布特羅的作用可維持24h，可減少用藥次數(shù)，適用于夜間哮喘的預(yù)防和治療。長(zhǎng)期、單一應(yīng)用2受體激動(dòng)劑可造成細(xì)胞膜2受體的向下調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為臨床耐藥現(xiàn)象，故應(yīng)予避免。（3）注射：雖然平喘作用較為迅速，但因全身不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，已較少使用。2長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑：具有較強(qiáng)的脂溶性，對(duì)2受體有較高的選擇性。其舒張支氣管平滑肌的作用可維持12 h以上。目前在我國(guó)上市的吸入型長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑有2種。（1） 沙美特羅（salmeterol）：經(jīng)氣霧劑或碟劑裝置給藥，給藥后30min起效，平喘作用維持12h以上。推薦劑量50g，每日2次吸入。（2） 福莫特羅（formoterol）：經(jīng)都保裝置給藥，給藥后35mi

10、n起效，平喘作用維持812 h以上。平喘作用具有一定的劑量依賴性，推薦劑量4.59g，每日2次吸入。吸入長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑適用于支氣管哮喘（尤其是夜間哮喘和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘）的預(yù)防和持續(xù)期的治療。福莫特羅因起效迅速，可按需用于哮喘急性發(fā)作時(shí)的治療。近年來(lái)推薦聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑治療哮喘。這兩者具有協(xié)同的抗炎和平喘作用，可獲得相當(dāng)于（或優(yōu)于）應(yīng)用加倍劑量吸入型糖皮質(zhì)激素時(shí)的療效，并可增加患者的依從性、減少較大劑量糖皮質(zhì)激素引起的不良反應(yīng)，尤其適合于中重度持續(xù)哮喘患者的長(zhǎng)期治療。茶堿茶堿類藥物的作用機(jī)制為抑制磷酸二酯酶，而舒張支氣管平滑肌的作用，并具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、興奮呼吸中

11、樞和呼吸肌等作用。有研究資料顯示，低濃度茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。1口服給藥：口服茶堿的支氣管擴(kuò)張作用包括氨茶堿和控（緩）釋型茶堿。用于輕中度哮喘發(fā)作和維持治療。一般劑量為每日610mg/kg?？兀ň彛┽屝筒鑹A口服后晝夜血藥濃度平穩(wěn)，平喘作用可維持1224h，尤其適用于夜間哮喘癥狀的控制。茶堿與糖皮質(zhì)激素和抗膽堿藥物聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用；但本品與2受體激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)易于出現(xiàn)心率增快和心律失常，應(yīng)慎用，并適當(dāng)減少劑量。2靜脈給藥：氨茶堿加入葡萄糖溶液中，緩慢靜脈注射（注射速度不宜超過(guò)0.2mg/kg.min）或靜脈滴注，適用于哮喘急性發(fā)作且近24 h內(nèi)未用過(guò)茶堿類藥物的病人。負(fù)荷劑量為46m

12、g/kg，維持劑量為0.60.8mg/kg.h。由于茶堿的“治療窗”較窄以及茶堿代謝存在較大的個(gè)體差異，可引起心律失常、血壓下降、甚至死亡，在有條件的情況下應(yīng)監(jiān)測(cè)其血藥濃度，及時(shí)調(diào)整濃度和滴速。茶堿有效、安全的血藥濃度范圍應(yīng)在615mg/L。影響茶堿代謝的因素較多，如發(fā)熱、妊娠、肝臟疾患、充血性心力衰竭以及合用甲氰咪胍、喹諾酮類、或大環(huán)內(nèi)酯類等藥物，均可影響茶堿代謝而使其排泄減慢，應(yīng)引起臨床醫(yī)師們的重視，并酌情調(diào)整劑量。多索茶堿的作用與氨茶堿相同，但不良反應(yīng)較輕。雙羥丙茶堿（喘定）的作用較弱。抗膽堿能藥物哮喘患者多表現(xiàn)出膽堿能神經(jīng)功能偏亢進(jìn)現(xiàn)象，研究發(fā)現(xiàn)支氣管上的M受體以M3亞型為主，選擇性M

13、3受體拮抗劑的支氣管擴(kuò)張作用會(huì)更強(qiáng)。吸入抗膽堿能藥物，如溴化異丙托品、溴化氧托品和溴化泰烏托品（tiotropium bromide）等，可阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支，通過(guò)降低迷走神經(jīng)張力而舒張支氣管。其舒張支氣管的作用比2受體激動(dòng)劑弱，起效也較慢，但長(zhǎng)期應(yīng)用不易產(chǎn)生耐藥，對(duì)老年人的療效不低于年輕人。本品與2受體激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同、互補(bǔ)作用。本品對(duì)有吸煙史的老年哮喘患者較為適宜，但對(duì)妊娠早期婦女和患有青光眼或前列腺肥大的患者應(yīng)慎用。白三烯調(diào)節(jié)劑哮喘主要是由炎性細(xì)胞浸潤(rùn)引發(fā)的一種慢性炎癥反應(yīng)，引起這類炎癥反應(yīng)的炎性介質(zhì)主要是脂類炎性介質(zhì)，如花生四烯酸代謝產(chǎn)物白三烯修飾劑等。半胱氨酰白三烯是花生四

14、烯酸的代謝產(chǎn)物，是一類重要的炎性介質(zhì)，能增加嗜酸性粒細(xì)胞的游走，增加粘液分泌、增加血管通透性和氣道壁水腫，導(dǎo)致支氣管收縮。白三烯調(diào)節(jié)劑包括半胱氨酰白三烯受體拮抗劑和5-脂氧化酶抑制劑，是一類新的治療哮喘藥物。目前在國(guó)內(nèi)應(yīng)用的主要是半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，包括扎魯司特、孟魯司特和異丁司特等。半胱氨酰白三烯受體拮抗劑通過(guò)對(duì)氣道平滑肌和其他細(xì)胞表面白三烯（CysLT1）受體的拮抗，抑制肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞釋放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用，產(chǎn)生輕度支氣管舒張和減輕變應(yīng)原、運(yùn)動(dòng)和SO2誘發(fā)的支氣管痙攣等作用，并具有一定程度的抗炎作用。 本品可減輕哮喘癥狀、改善肺功能并減少哮喘惡化的次數(shù)。但其作

15、用不如吸入型糖皮質(zhì)激素，也不能取代糖皮質(zhì)激素。作為聯(lián)合治療中的一種藥物，本品可減少中重度哮喘患者每日吸入糖皮質(zhì)激素的劑量，并可提高吸入糖皮質(zhì)激素治療的臨床療效。本品服用方便。，尤其適用于阿司匹林過(guò)敏性哮喘和運(yùn)動(dòng)性哮喘患者的治療。本品較為安全。雖然有文獻(xiàn)報(bào)告接受這類藥物治療的患者可出現(xiàn)Churg-Strauss綜合征，但其與白三烯調(diào)節(jié)劑的因果關(guān)系尚未肯定，可能與全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素劑量的減少有關(guān)。5-脂氧化酶抑制劑可能引起肝臟損害，需監(jiān)測(cè)肝功能。常用藥物極其作用機(jī)制常用藥物作用機(jī)制糖皮質(zhì)激素干擾花生四烯酸代謝，減少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化與活化；抑制細(xì)胞因子的合成；減少微血管

16、滲漏；增加細(xì)胞膜上2受體的合成等。2受體激動(dòng)劑通過(guò)對(duì)氣道平滑肌和肥大細(xì)胞膜表面的2受體的興奮，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷（cAMP）含量增加，游離Ca2+減少，從而舒張氣道平滑肌、減少肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒和介質(zhì)的釋放、降低微血管的通透性、增加氣道上皮纖毛的擺動(dòng)等，緩解哮喘癥狀。茶堿類藥物抑制磷酸二酯酶，舒張支氣管平滑??；并具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用。低濃度茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。其它治療哮喘藥物1色甘酸鈉和奈多羅米鈉（nedocromil sodium）：色甘酸鈉和奈多羅米鈉是一種非皮質(zhì)激素類抗炎藥，可抑制IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞中炎癥

17、介質(zhì)的釋放，并可選擇性抑制巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞介質(zhì)的釋放。這類藥物適用于輕度持續(xù)哮喘的長(zhǎng)期治療，可預(yù)防變應(yīng)原、運(yùn)動(dòng)、干冷空氣和SO2等誘發(fā)的氣道阻塞，可減輕哮喘癥狀和病情的加重。吸入這類藥物后的不良反應(yīng)很少。2抗組胺藥物：口服第二代抗組胺藥物（H1受體拮抗劑）如酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁等具有抗變態(tài)反應(yīng)作用，其在支氣管哮喘治療中的作用較弱。可用于伴有過(guò)敏性鼻炎的哮喘患者的治療。這類藥物的不良反應(yīng)主要是嗜睡。阿司咪唑和特非那丁可引起嚴(yán)重的心血管不良反應(yīng)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。3其它藥物：口服免疫調(diào)節(jié)劑（甲氨蝶呤、環(huán)孢素、金制劑等）、某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和靜脈應(yīng)用免

18、疫球蛋白等在哮喘治療過(guò)程中可能會(huì)減少口服激素的劑量?？诜棺儜B(tài)反應(yīng)藥物，如曲尼司特（tranilast）、瑞吡司特（repirinast）等可應(yīng)用于輕中度哮喘的治療，主要不良反應(yīng)是嗜睡。4變應(yīng)原特異性免疫療法（SIT）：該療法通過(guò)皮下給予常見吸入變應(yīng)原提取液（如螨、貓毛、豚草等），可減輕哮喘癥狀和降低氣道高反應(yīng)性。近來(lái)有學(xué)者認(rèn)為SIT是唯一可以影響過(guò)敏性疾病基礎(chǔ)機(jī)制從而改變其自然進(jìn)程的治療方法。變應(yīng)原制備的標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)其遠(yuǎn)期療效和安全性是非常重要的。有文獻(xiàn)報(bào)道，SIT可以使過(guò)敏癥狀減輕甚至消失；使患者用藥量減少；治療完成后長(zhǎng)期有效；可以預(yù)防疾病的加重和發(fā)展；預(yù)防新過(guò)敏癥的發(fā)生；可使免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常。哮喘患者應(yīng)用此療法期間應(yīng)嚴(yán)格的在醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。目前已試用舌下給藥的變應(yīng)原免疫療法。5.中藥：可辨證施治，并酌情使用某些確有療效的中（成）藥。小帖士有些藥物能促使氣道痙攣而誘發(fā)或加重支氣管哮喘，個(gè)別治喘藥物，尤其是治療哮喘發(fā)作的氣霧劑，也有誘發(fā)特殊患者氣道痙攣的可能，使用時(shí)應(yīng)特別注意。(1)干擾前列腺素合成的解熱鎮(zhèn)痛藥：阿斯匹林、氟滅酸、消炎痛