第六章 外用制劑

1、第六章第六章 外用制劑外用制劑第一節(jié) 概 述外用制劑大部份應(yīng)用于皮膚表面，用于保外用制劑大部份應(yīng)用于皮膚表面，用于保護(hù)皮膚、治療皮膚各部位疾病或治療某些護(hù)皮膚、治療皮膚各部位疾病或治療某些系統(tǒng)性疾病。系統(tǒng)性疾病。我國古代應(yīng)用于皮膚的制劑有粉、膏、酒、我國古代應(yīng)用于皮膚的制劑有粉、膏、酒、糊等。糊等?，F(xiàn)代的外用制劑有散劑、洗劑、酊劑、搽現(xiàn)代的外用制劑有散劑、洗劑、酊劑、搽劑、涂膜劑、軟膏劑、凝膠劑、糊劑、透劑、涂膜劑、軟膏劑、凝膠劑、糊劑、透皮貼片和氣霧劑等。皮貼片和氣霧劑等。一、皮膚的結(jié)構(gòu)與生理一、皮膚的結(jié)構(gòu)與生理保護(hù)感覺調(diào)節(jié)體溫分泌和排泄保護(hù)機(jī)體內(nèi)各種器官和組織免受外界環(huán)境中機(jī)械的、物理的、

2、化學(xué)的和生物的有害因素的損害，又防止組織內(nèi)的各種營養(yǎng)物質(zhì)、電解質(zhì)和水份的喪失皮膚含有許多神經(jīng)感覺末梢，能感知冷、熱、痛、觸及壓力等刺激通過擴(kuò)張或收縮血管和分泌汗液來調(diào)節(jié)體溫 通過皮脂與汗排泄機(jī)體代謝產(chǎn)物角質(zhì)層角質(zhì)層透明層透明層顆粒層顆粒層棘層棘層基底層基底層毛發(fā)毛發(fā)汗孔汗孔皮脂腺皮脂腺毛根毛根毛囊毛囊游離神經(jīng)末梢游離神經(jīng)末梢豎毛肌豎毛肌環(huán)層小體環(huán)層小體汗管汗管感覺神經(jīng)感覺神經(jīng)汗腺汗腺脂肪脂肪皮下組織皮下組織動(dòng)脈動(dòng)脈靜脈靜脈自主運(yùn)動(dòng)神經(jīng)自主運(yùn)動(dòng)神經(jīng)真皮真皮表皮表皮網(wǎng)狀層網(wǎng)狀層真皮乳頭真皮乳頭觸覺小體觸覺小體1 、皮膚的構(gòu)造皮膚結(jié)構(gòu)主要分為：皮膚結(jié)構(gòu)主要分為：表皮、真皮、皮下脂肪組織表皮、真皮、皮

3、下脂肪組織和皮膚附屬器和皮膚附屬器由基層、棘層、粒層、透明層和角質(zhì)層組成，無血管，不吸收。皮膚最外層的角質(zhì)層是皮膚給藥吸收的主要屏障。表皮中除角質(zhì)層外，基底層、棘層、顆粒層和透明層合稱為活性表皮。活性表皮中含有酶，能降解通過皮膚的藥物。可用來設(shè)計(jì)前體藥物。真皮內(nèi)含有真皮內(nèi)含有電解質(zhì)與大量的水份電解質(zhì)與大量的水份，參與機(jī)體內(nèi)的各，參與機(jī)體內(nèi)的各種物質(zhì)代謝與免疫活動(dòng)。真皮內(nèi)豐富的種物質(zhì)代謝與免疫活動(dòng)。真皮內(nèi)豐富的神經(jīng)末梢神經(jīng)末梢可可感受外界的各種物理刺激，通過反射使機(jī)體產(chǎn)生相感受外界的各種物理刺激，通過反射使機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的防御和調(diào)節(jié)血管、汗腺等功能，如通過擴(kuò)張或應(yīng)的防御和調(diào)節(jié)血管、汗腺等功能，如通

4、過擴(kuò)張或收縮血管和分泌汗液來調(diào)節(jié)體溫。真皮收縮血管和分泌汗液來調(diào)節(jié)體溫。真皮含有大量的含有大量的毛細(xì)血管、淋巴管毛細(xì)血管、淋巴管等，是藥物吸收的主要部位。等，是藥物吸收的主要部位。藥藥物擴(kuò)散到達(dá)真皮會(huì)很快地被吸收，進(jìn)入體循環(huán)，起物擴(kuò)散到達(dá)真皮會(huì)很快地被吸收，進(jìn)入體循環(huán)，起全身治療作用。全身治療作用。皮膚中的毛發(fā)，汗腺和皮脂皮膚中的毛發(fā)，汗腺和皮脂腺稱皮膚的附屬器。它是極腺稱皮膚的附屬器。它是極性藥物、水溶性大的藥物的性藥物、水溶性大的藥物的主要吸收部位。主要吸收部位。2、透皮吸收的主要途徑1)透過角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管，轉(zhuǎn)移至體循環(huán)。2)通過皮膚附屬器（毛囊、皮脂腺、汗腺）轉(zhuǎn)運(yùn)

5、。少少。重金屬、磺胺類、重金屬、磺胺類、皮質(zhì)激素類、脂溶皮質(zhì)激素類、脂溶性維生素等可透過。性維生素等可透過。3 、影響透皮吸收的因素藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì)基質(zhì)的性質(zhì)基質(zhì)的性質(zhì)1.藥物的溶解特性藥物的溶解特性（脂溶性大脂溶性大的藥物易于透過角質(zhì)層）的藥物易于透過角質(zhì)層） ；2.分子量的大?。ǚ肿恿糠肿恿康拇笮。ǚ肿恿啃⌒〉囊子谕高^）的易于透過） ；3.藥物的濃度（藥物的濃度（濃度高濃度高易透過）易透過） ；4.藥物在基質(zhì)中的分散狀態(tài)藥物在基質(zhì)中的分散狀態(tài)（分散度大分散度大，透過率高）；，透過率高）；1.對(duì)藥物的親和力（對(duì)藥物的親和力（小小易于藥物釋放）易于藥物釋放）2.pH（使藥物呈分子形

6、式易于透皮）（使藥物呈分子形式易于透皮）3.對(duì)皮膚水和作用的影響對(duì)皮膚水和作用的影響（促進(jìn)水和促進(jìn)水和，利于透皮），利于透皮）二、皮膚病變與局部用藥二、皮膚病變與局部用藥用藥目的：1)在皮膚表面起保護(hù)作用：如避免紫外線照射及外界環(huán)境對(duì)皮膚的損害，防止水分蒸發(fā)。2)對(duì)角質(zhì)層的作用：如治療角化過度。3)作用于活性表皮與真皮：如治療皮炎、濕疹、癬等。4)作用于皮膚附屬器：如治療痤瘡、出汗。5)通過皮膚吸收進(jìn)入體循環(huán)，產(chǎn)生全身治療作用：如硝酸甘油軟膏用于預(yù)防心絞痛。特點(diǎn)：皮膚用藥可以直接作用于皮膚的病變部位，在皮膚或皮下組織有較高的血藥濃度，而口服等給藥系統(tǒng)在到達(dá)這些局部時(shí)藥物濃度均較低。還可避免因吸

7、收而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。近年來，利用皮膚給藥而達(dá)到全身治療作用的制劑日趨受到重視，出現(xiàn)了透皮治療系統(tǒng)（Transdermal therapeutic system,TTS).第二節(jié)第二節(jié) 軟膏劑軟膏劑（Ointments)一、概述一、概述軟膏劑(Ointments)是將藥物加入適宜基質(zhì)中，制成容易涂布于皮膚、黏膜或創(chuàng)面的半固體外用制劑。其中含有的藥物可以溶解、也可以分散于基質(zhì)中。作用：主要用于局部對(duì)創(chuàng)傷或病變皮膚、粘膜起治療和潤滑、保護(hù)作用，也可用于藥物透皮吸收進(jìn)行全身治療。分類：按分散系統(tǒng)分：溶液型、混懸型和乳劑型按基質(zhì)的性質(zhì)和特殊用途分：油膏劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑和眼膏劑質(zhì)量要求：均勻、細(xì)膩

8、、無皮膚刺激性、粘稠度適當(dāng)、易涂布于皮膚或粘膜上；無酸敗、異臭、變色、變硬和油水分離等（穩(wěn)定）；無刺激性、過敏性等不良反應(yīng)；大面積燒傷用應(yīng)滅菌，眼用應(yīng)無菌配制，符合成品質(zhì)量要求。二、軟膏劑的基質(zhì)基質(zhì)是軟膏劑形成和發(fā)揮藥效的重要組成部分，不僅是軟膏劑的賦形劑和藥物的載體，而且是制備優(yōu)良軟膏的關(guān)鍵，對(duì)軟膏劑的質(zhì)量和藥效有重要影響，能夠影響藥物的透皮吸收。常用基質(zhì)包括油脂性基質(zhì)、乳劑型基質(zhì)、油脂性基質(zhì)、乳劑型基質(zhì)、親水或水溶性基質(zhì)。親水或水溶性基質(zhì)。（一）油脂性基質(zhì)油脂性基質(zhì)性質(zhì)：性質(zhì)：疏水性物質(zhì)。疏水性物質(zhì)。選用原則：選用原則：主要用于制備遇水不穩(wěn)定的藥物軟膏劑，一般不單獨(dú)使用，加入表面活性劑或制

9、成乳劑型基質(zhì)可克服其疏水性。油脂性基質(zhì)包括烴類、動(dòng)植物油脂、類脂及硅酮類物質(zhì)。烴類凡士林（vaselin）：是液體和固體烴類組成的半固體混合物，熔距3860，凝固點(diǎn)4851之間。分黃白兩種，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無刺激性，能與多種藥物配伍，具有適宜的粘度和涂展性，可單獨(dú)作為軟膏基質(zhì)使用。石蠟（paraffin）與液狀石蠟（liquid paraffin）：用于調(diào)節(jié)凡士林基質(zhì)的稠度，也可調(diào)節(jié)其它類型基質(zhì)的油相稠度，一般不可單獨(dú)作基質(zhì)。石蠟為固體飽和烴混合物，熔距5065，液狀石蠟為液體飽和烴混合物。類脂類 類脂是高級(jí)脂肪酸與高級(jí)脂肪醇的化合物，物理性質(zhì)與脂肪類似，但化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定，常與油脂性基質(zhì)合用，

10、增加油脂性基質(zhì)的吸水性能。羊毛脂和蜂蠟較常用。油脂類：動(dòng)植物脂肪由于主鏈不飽和而不穩(wěn)定，易于氧化酸敗，故已較少使用，使用時(shí)可考慮加入抗氧劑、防腐劑等，常用植物油與高熔點(diǎn)蠟類熔合成適當(dāng)稠度的基質(zhì)硅酮類：二甲基硅油(dinethicone)簡(jiǎn)稱硅油或硅酮(silicones) ，較理想的疏水性基質(zhì)。由于對(duì)眼睛有一定刺激性，不宜用作眼膏基質(zhì)。（二）乳劑型基質(zhì)乳劑型基質(zhì)基本組成：油相 、水相、乳化劑 、附加劑（防腐劑 、保濕劑）W/O型：油膩性較油脂性基質(zhì)小，能吸收部分水分，水蒸發(fā)對(duì)皮膚有冷卻作用（冷霜）；O/W型：無油膩性，易用水洗除，能與大量水混合，含水量高雪白（雪花膏）；基質(zhì)中藥物的釋放和透過皮

11、膚較其他基質(zhì)快；但含水量多，貯存中易霉變，常需加防腐劑；水分易蒸發(fā)而使軟膏變硬，故常需加甘油、丙二醇等作保濕劑，5%-20%組成組成（與乳劑相似）（與乳劑相似）水相水相油相油相乳化劑乳化劑水、可溶于水的成分，水、可溶于水的成分，保濕劑保濕劑（甘油、丙二醇、山梨（甘油、丙二醇、山梨醇等）醇等）防腐劑防腐劑（尼泊金類、三氯叔?。岵唇痤悺⑷仁宥〈?、山梨酸醇、山梨酸、羥苯酯類、氯甲、羥苯酯類、氯甲酚、洗必泰、山梨酸酚、洗必泰、山梨酸）油脂性基質(zhì)油脂性基質(zhì)、硬脂酸、硬脂酸、石蠟、蜂蠟、石蠟、蜂蠟、高高級(jí)脂肪醇、級(jí)脂肪醇、液狀石蠟、凡士液狀石蠟、凡士林（調(diào)節(jié)稠度）林（調(diào)節(jié)稠度）半固體、固體物質(zhì)半固體、

12、固體物質(zhì)。乳劑型基質(zhì)種類乳劑型基質(zhì)種類肥皂類肥皂類高級(jí)脂肪醇與脂肪醇硫酸酯類高級(jí)脂肪醇與脂肪醇硫酸酯類多元醇酯類多元醇酯類吐溫與司盤類吐溫與司盤類其它其它O/W型非離子型表面活性劑型非離子型表面活性劑 1 1. .一價(jià)皂（一價(jià)皂（O/WO/W型）型）形成的基質(zhì)易被酸、堿、鈣等形成的基質(zhì)易被酸、堿、鈣等離子或電解質(zhì)破壞。離子或電解質(zhì)破壞。新生皂作新生皂作為乳化劑形成的基質(zhì)應(yīng)避免用為乳化劑形成的基質(zhì)應(yīng)避免用于酸、堿類藥物，并不能與含于酸、堿類藥物，并不能與含鈣、鎂離子藥物配伍，否則會(huì)鈣、鎂離子藥物配伍，否則會(huì)生成不溶性皂類而破壞其乳化生成不溶性皂類而破壞其乳化作用。作用。例：三乙醇胺例：三乙醇胺+

13、 +硬脂酸硬脂酸三乙三乙醇胺皂醇胺皂2.2.多價(jià)皂（多價(jià)皂（W/OW/O型）型）脂肪酸的鈣、鎂等高價(jià)金屬鹽。脂肪酸的鈣、鎂等高價(jià)金屬鹽。1.1.高級(jí)脂肪醇高級(jí)脂肪醇十六醇、十八醇（十六醇、十八醇（W/OW/O型）常型）常用于用于O/WO/W型乳狀基質(zhì)中，起穩(wěn)型乳狀基質(zhì)中，起穩(wěn)定與增稠的作用。定與增稠的作用。2.2.月桂醇硫酸鈉（十二烷基硫月桂醇硫酸鈉（十二烷基硫酸鈉）酸鈉）O/WO/W型型陰離子表面活性陰離子表面活性劑劑，與其它與其它W/OW/O型輔助乳化劑型輔助乳化劑配合使用，調(diào)整配合使用，調(diào)整HLBHLB值，使達(dá)值，使達(dá)到油相所需的范圍。使用時(shí)的到油相所需的范圍。使用時(shí)的pHpH應(yīng)大于應(yīng)大

14、于4 4和小于和小于8 8，以，以pH 6pH 67 7為宜。為宜。陽離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、電解質(zhì)易降低乳化作用電解質(zhì)易降低乳化作用單與雙硬脂酸甘油酯的混合物；單與雙硬脂酸甘油酯的混合物；常用單硬脂酸甘油酯，常用單硬脂酸甘油酯，W/OW/O型型乳化劑，與一價(jià)皂等乳化劑，與一價(jià)皂等O/WO/W型乳型乳化劑合用，穩(wěn)定和增加乳狀基化劑合用，穩(wěn)定和增加乳狀基質(zhì)的稠度；質(zhì)的稠度；Tweens-20Tweens-20、6060、8080（O/WO/W型）型）某些酚類、羧某些酚類、羧酸類藥物能使乳劑破壞，酸類藥物能使乳劑破壞，能抑制防腐劑的作用能抑制防腐劑的作用 Spans-40Spans-40

15、、6060、8080（W/OW/O型）等型）等通常與其它乳化劑或增稠通常與其它乳化劑或增稠劑合用，調(diào)整劑合用，調(diào)整HLBHLB值，使值，使基質(zhì)穩(wěn)定?；|(zhì)穩(wěn)定。1.1.平平加平平加O:O:單獨(dú)應(yīng)用本品單獨(dú)應(yīng)用本品不能制得穩(wěn)定的乳狀基質(zhì)，不能制得穩(wěn)定的乳狀基質(zhì)，常與其它乳化劑與輔助乳常與其它乳化劑與輔助乳化劑配合使用?；瘎┡浜鲜褂?。2.2.乳化劑乳化劑OP:OP:常與其它乳常與其它乳化劑合用，制備化劑合用，制備O/WO/W型乳型乳狀基質(zhì)。與含酚羥基的化狀基質(zhì)。與含酚羥基的化合物絡(luò)合，影響乳狀基質(zhì)合物絡(luò)合，影響乳狀基質(zhì)的穩(wěn)定。的穩(wěn)定。（三）水溶性基質(zhì)水溶性基質(zhì)性質(zhì)：天然或合成水溶性高分子，溶解形成水

16、凝膠。特點(diǎn)：吸水性強(qiáng)，無油膩性，易涂展，易洗除，釋藥較快，其中天然高分子易霉變，需加防腐劑，為防止水分蒸發(fā)可加保濕劑。選用原則：可用于多量滲出液的創(chuàng)面，不宜用于水不穩(wěn)定藥物，注意配伍禁忌。常用品種常用品種）甘油明膠）甘油明膠 （glycerogelatinum）纖維素衍生物）纖維素衍生物 MC,CMC-Na等等軟膏通用處方：軟膏通用處方：明膠明膠 30g(10%-30%),甘油甘油 25g (10%-30%)，藥物藥物 10g水水 35g高分子聚合物，高分子聚合物，常用平均分子量常用平均分子量300-6000，由液體過渡到蠟狀固體。常由液體過渡到蠟狀固體。常以不同分子量配合使用。以不同分子量配

17、合使用。對(duì)皮膚保護(hù)、潤濕作用較差。對(duì)皮膚保護(hù)、潤濕作用較差。聚乙二醇類聚乙二醇類（PEG）卡波姆（卡波姆（carbomer）不同分子量的聚乙二醇為液體，半固體與固體，以適當(dāng)比例混合，可制得稠度適宜的基質(zhì)。平均分子量在700以下是液體，PEG 1000和PEG 1500是半固體，平均分子量在2000至6000是固體。 白色疏松粉末，引濕性強(qiáng)，白色疏松粉末，引濕性強(qiáng)，水溶液粘度低，呈酸性，水溶液粘度低，呈酸性，加堿中和后呈稠厚凝膠加堿中和后呈稠厚凝膠。無毒，無刺激性。耐熱，無毒，無刺激性。耐熱，對(duì)眼粘膜有嚴(yán)重刺激。對(duì)眼粘膜有嚴(yán)重刺激。三、軟膏劑的制備三、軟膏劑的制備制備軟膏的基本要求，必須使藥物制

18、備軟膏的基本要求，必須使藥物在基質(zhì)中分布在基質(zhì)中分布均勻、細(xì)膩，以保證藥物劑量與藥效均勻、細(xì)膩，以保證藥物劑量與藥效制備方法及設(shè)備：制備方法及設(shè)備：溶液型或混懸型采用研和法溶液型或混懸型采用研和法（軟膏刀和軟膏板或乳缽及電動(dòng)研體）或熔合法（軟膏刀和軟膏板或乳缽及電動(dòng)研體）或熔合法（三輥軟膏機(jī)等研磨機(jī)），乳劑型采用乳化法（三輥軟膏機(jī)等研磨機(jī)），乳劑型采用乳化法（攪拌機(jī)或膠體磨或軟膏機(jī)）（攪拌機(jī)或膠體磨或軟膏機(jī)） 。 熔合法熔合法：用于油脂性基質(zhì)大量制備，尤其是熔點(diǎn)較高的組分組成的基質(zhì)?；|(zhì)加熱熔化過濾加入藥物攪勻（不溶于基質(zhì)的藥物須先研細(xì)）冷卻（若不夠細(xì)膩）用研磨機(jī)研勻。 研和法研和法：用于油脂性半固體和液體組分組成的基質(zhì)，不宜用于水溶性和乳劑型基質(zhì)。適用于小量制備藥物不溶于基質(zhì)的軟膏劑。藥物 基值研磨成細(xì)膩糊狀遞加其余基質(zhì)研勻（涂于手背無顆粒感）。 乳化法：乳化法：油脂性和油溶性組分80熔化成油相細(xì)布過濾攪拌下逐加水相（水熔性成分溶于水中后加熱至略高于油相溫度）攪拌下加入藥物及不溶組分?jǐn)嚢杞禍?。四、軟膏劑的質(zhì)量評(píng)定1.測(cè)定主藥含量：測(cè)定主藥含量：適宜溶媒將藥物溶解提取后測(cè)定，按藥典或其它相關(guān)規(guī)定進(jìn)行測(cè)定。2. 檢測(cè)物理性質(zhì)：檢測(cè)物理性質(zhì)：熔程（顯微熔點(diǎn)儀）、稠度（插入度計(jì)）、物理外觀（色澤均勻、細(xì)膩、無粗