第八章、干燥綜合征

1、干燥綜合征干燥綜合征 sjogren syndrome河南中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 干燥綜合征干燥綜合征l定義定義l病因和發(fā)病機(jī)制病因和發(fā)病機(jī)制l臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)l輔助檢查輔助檢查l診斷診斷l(xiāng)治療治療概述概述l干燥綜合征干燥綜合征(Sjogrens Syndrome ，ss)是一種是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。臨床表現(xiàn)除外分泌腺功能障礙外，還包括由外分臨床表現(xiàn)除外分泌腺功能障礙外，還包括由外分泌腺功能障礙引起的其他一系列表現(xiàn)，以及其他泌腺功能障礙引起的其他一系列表現(xiàn)，以及其他器官的免疫性損傷。器官的免疫性損傷。定義定義l原發(fā)性干燥綜合征（

2、原發(fā)性干燥綜合征（primary SS）l 繼發(fā)于外分泌腺自身免疫功能異常的口眼干燥。繼發(fā)于外分泌腺自身免疫功能異常的口眼干燥。l繼發(fā)性干燥綜合征繼發(fā)性干燥綜合征l 除了口眼干燥外還伴有其他自身免疫性結(jié)締組織除了口眼干燥外還伴有其他自身免疫性結(jié)締組織病。病。eg. SLE RA SD病因和發(fā)病機(jī)制病因和發(fā)病機(jī)制l較強(qiáng)的較強(qiáng)的免疫遺傳免疫遺傳因素因素l病毒感染病毒感染能促發(fā)自身免疫性唾液腺炎能促發(fā)自身免疫性唾液腺炎l產(chǎn)生產(chǎn)生相對(duì)特異的自身抗體相對(duì)特異的自身抗體 SSA和和SSB被認(rèn)為對(duì)被認(rèn)為對(duì)SS 的診斷和病因?qū)W有重的診斷和病因?qū)W有重要意義。要意義。 l性激素性激素 流行病學(xué)lpSS屬全球性疾病

3、。屬全球性疾病。l在我國人群的患病率為在我國人群的患病率為0.29-0.77,國外老年人群中患病率為國外老年人群中患病率為3%-4%。l抗抗SSA/SSB抗體陽性率抗體陽性率0.3%.l本病女性多見，男女比為本病女性多見，男女比為l:9-1:20。l發(fā)病年齡多在發(fā)病年齡多在40-50歲也見于兒童。歲也見于兒童。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)l起病緩慢、隱匿，臨床表現(xiàn)多樣起病緩慢、隱匿，臨床表現(xiàn)多樣l局部表現(xiàn)局部表現(xiàn)l眼部癥狀眼部癥狀l口干癥口干癥l其他干燥癥表現(xiàn)其他干燥癥表現(xiàn)臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)l系統(tǒng)表現(xiàn)系統(tǒng)表現(xiàn) l肌肉骨骼癥狀肌肉骨骼癥狀l肺部癥狀肺部癥狀l腎受累腎受累l消化道癥狀消化道癥狀l神經(jīng)系統(tǒng)病變神經(jīng)

4、系統(tǒng)病變l血管損害血管損害l自身免疫性甲狀腺疾病自身免疫性甲狀腺疾病眼部癥狀眼部癥狀早期表現(xiàn)：眼干，可有異物或燒灼感，視力模糊，似有幕狀物，畏早期表現(xiàn)：眼干，可有異物或燒灼感，視力模糊，似有幕狀物，畏光，紅腫，眼疲勞光，紅腫，眼疲勞 癥狀持續(xù)存在，不治療癥狀持續(xù)存在，不治療干眼癥的并發(fā)癥：干眼癥的并發(fā)癥：疼痛、強(qiáng)烈畏光疼痛、強(qiáng)烈畏光 角膜損傷角膜損傷 角膜潰瘍、穿孔角膜潰瘍、穿孔流膿流膿 感染感染眼眶腫塊眼眶腫塊 腫脹的淚腺腫脹的淚腺口干癥口干癥l自覺口干、唇干、口渴，咀嚼困難及吞咽困難自覺口干、唇干、口渴，咀嚼困難及吞咽困難l1 猖獗齲齒猖獗齲齒 l2 填充物脫離填充物脫離l3 牙齒缺損牙齒

5、缺損 l4 白色念珠菌感染白色念珠菌感染 l5 口舌燒灼感口舌燒灼感l(wèi)6 腮腺腫大腮腺腫大其他干燥癥表現(xiàn)其他干燥癥表現(xiàn)l鼻干燥鼻干燥 感染感染 充血、結(jié)痂、鼻出血充血、結(jié)痂、鼻出血l氣管干燥癥氣管干燥癥 慢性干咳慢性干咳l皮膚干燥癥皮膚干燥癥 皮膚瘙癢、脫皮皮膚瘙癢、脫皮肌肉骨骼癥狀肌肉骨骼癥狀l肌肉肌肉 累及占2%左右，表現(xiàn)為肌痛，肌無力，由間質(zhì)性肌炎造成l關(guān)節(jié)關(guān)節(jié) 約10%病例累及關(guān)節(jié)，呈現(xiàn)腫痛，常為非侵犯性關(guān)節(jié)炎。 肺部癥狀肺部癥狀l40-50%的患者有咳嗽（支氣管干燥癥）的患者有咳嗽（支氣管干燥癥）l少數(shù)病人可發(fā)生肺間質(zhì)的纖維化少數(shù)病人可發(fā)生肺間質(zhì)的纖維化腎受累腎受累l腎小管間質(zhì)淋巴細(xì)

6、胞浸潤導(dǎo)致遠(yuǎn)端腎小管酸中毒l極少情況下可以低鉀性周期性麻痹為首發(fā)癥狀消化道癥狀消化道癥狀l口腔干燥 吞咽困難l消化不良l50%的患者有胃部癥狀，eg.淺表性胃炎，萎縮性胃炎，胃蛋白酶分泌不足，慢性腹瀉，腹脹等l自身免疫性肝病lHCV與SS的關(guān)系神經(jīng)系統(tǒng)病變神經(jīng)系統(tǒng)病變l中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累少見l主要是顱神經(jīng)和周圍神經(jīng)受損。血管損害血管損害l15%的SS患者有血管炎，從過敏性血管炎到類似結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的壞死性血管炎自身免疫性甲狀腺疾病自身免疫性甲狀腺疾病l35-45%的的pSS患者有甲狀腺病變患者有甲狀腺病變l18-24%的有自身免疫性甲狀腺炎的有自身免疫性甲狀腺炎輔助檢查輔助檢查l1)眼部1)Sc

7、hirmer（濾紙）試驗(yàn)(+)，即5mm/5min（正常人為5mm/5min）；2)角膜染色(+)，雙眼各自的染點(diǎn)10個(gè)；3)淚膜破碎時(shí)間(+)，即10秒（正常人10秒）；(2)口腔1)唾液流率(+)，即15分鐘內(nèi)只收集到自然流出唾液1.5ml（正常人1.5ml）；2)腮腺造影(+)，即可見末端腺體造影劑外溢呈點(diǎn)狀、球狀的陰影；3)唾液腺核素檢查(+)，即唾腺吸收、濃聚、排出核素功能差；4)唇腺活檢組織學(xué)檢查(+)，即在4mm2組織內(nèi)有50個(gè)淋巴細(xì)胞聚集則稱為一個(gè)灶，凡示有淋巴細(xì)胞灶1者為(+)。輔助檢查輔助檢查l(3)尿PH多次6則有必要進(jìn)一步檢查腎小管酸中毒相關(guān)指標(biāo)。(4)周圍血檢測(cè)可以發(fā)

8、現(xiàn)血小板低下，或偶有的溶血性貧血輔助檢查輔助檢查l(5)血清免疫學(xué)檢查1)抗SSA抗體：是本病中最常見的自身抗體，見于70的患者；2)抗SSB抗體：有稱是本病的標(biāo)記抗體，見于45的患者；3)高免疫球蛋白血癥，均為多克隆性，見于90患者。4)其他：如肺影像學(xué)，肝腎功能測(cè)定則可以發(fā)現(xiàn)有相應(yīng)系統(tǒng)損害的患者。 2002年干燥綜合征國際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)年干燥綜合征國際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)I、口腔癥狀：、口腔癥狀：3項(xiàng)中有項(xiàng)中有1項(xiàng)或項(xiàng)或1項(xiàng)以上項(xiàng)以上 1、每日感口干持續(xù)、每日感口干持續(xù)3個(gè)月以上；個(gè)月以上； 2、成年后腮腺反復(fù)或持續(xù)腫大；、成年后腮腺反復(fù)或持續(xù)腫大； 3、吞咽干性食物時(shí)需用水幫助、吞咽干性食

9、物時(shí)需用水幫助II、眼部癥狀：、眼部癥狀：3項(xiàng)中有項(xiàng)中有1項(xiàng)或項(xiàng)或1項(xiàng)以上項(xiàng)以上 1、每日感到不能忍受的眼干持續(xù)、每日感到不能忍受的眼干持續(xù)3個(gè)月以上；個(gè)月以上； 2、有反復(fù)的砂子進(jìn)眼或砂磨感覺；、有反復(fù)的砂子進(jìn)眼或砂磨感覺； 3、每日需用人工淚液、每日需用人工淚液3次或次或3次以上次以上III、眼部體征：下述檢查任、眼部體征：下述檢查任1項(xiàng)或項(xiàng)或1項(xiàng)以上陽性項(xiàng)以上陽性 1、Schirmer I 試驗(yàn)（）（試驗(yàn)（）（5mm/5min）；）； 2、角膜染色（）（、角膜染色（）（4 van Bijsterveld計(jì)分法）。計(jì)分法）。2002年干燥綜合征國際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)年干燥綜合征國際分類（診斷

10、）標(biāo)準(zhǔn)IV、組織學(xué)檢查：、組織學(xué)檢查： 下唇腺病理示淋巴細(xì)胞灶下唇腺病理示淋巴細(xì)胞灶1（指（指4mm2組織內(nèi)至少組織內(nèi)至少有有50個(gè)淋巴細(xì)胞聚集于唇腺間質(zhì)者為一灶）個(gè)淋巴細(xì)胞聚集于唇腺間質(zhì)者為一灶）V、 唾液腺受損：下述檢查任唾液腺受損：下述檢查任1項(xiàng)或項(xiàng)或1項(xiàng)以上陽性；項(xiàng)以上陽性； 1、唾液流率（）（、唾液流率（）（1.5ml/15min）；）； 2、腮腺造影（）；、腮腺造影（）； 3、唾液腺同位素檢查（）、唾液腺同位素檢查（）VI、自身抗體：、自身抗體： 抗抗SSA或抗或抗SSB（）（雙擴(kuò)散法）（）（雙擴(kuò)散法） 項(xiàng)目的具體分類項(xiàng)目的具體分類1、原發(fā)性干燥綜合征：、原發(fā)性干燥綜合征：無任何潛

11、在疾病的情況下，有下無任何潛在疾病的情況下，有下 述述2條則可診斷：條則可診斷： a. 符合表符合表1中中4條或條或4條以上，但必須含有條目條以上，但必須含有條目IV（組織學(xué)檢查）和（組織學(xué)檢查）和/或條目或條目VI（自身抗體）；（自身抗體）； b. 條目條目III、IV、V、VI 4條中任條中任3條陽性。條陽性。2、繼發(fā)性干燥綜合征：、繼發(fā)性干燥綜合征：患者有潛在的疾?。ㄈ缛我唤Y(jié)締組患者有潛在的疾病（如任一結(jié)締組織病），而符合表織?。?，而符合表1的的I和和II中任中任1條，同時(shí)符合條目條，同時(shí)符合條目III、IV、V中任中任2條。條。3、必須除外：、必須除外：頸頭面部放療史，丙肝病毒感染，頸

12、頭面部放療史，丙肝病毒感染，AIDS，淋巴瘤，結(jié)節(jié)病，淋巴瘤，結(jié)節(jié)病，GVH病，抗乙酰膽堿藥的應(yīng)用（如阿病，抗乙酰膽堿藥的應(yīng)用（如阿托品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等）。托品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等）。 治療治療l三階段療法三階段療法第一階段第一階段外部濕潤替代外部濕潤替代療法（口腔、療法（口腔、眼、鼻腔、皮眼、鼻腔、皮膚、生殖道）膚、生殖道）第二階段第二階段促進(jìn)體內(nèi)內(nèi)源促進(jìn)體內(nèi)內(nèi)源性分泌（已證性分泌（已證明對(duì)口干燥癥明對(duì)口干燥癥有效）。有效）。第三階段第三階段當(dāng)患者伴有系統(tǒng)當(dāng)患者伴有系統(tǒng)癥狀時(shí)，需皮質(zhì)癥狀時(shí)，需皮質(zhì)類固醇和（或）類固醇和（或）細(xì)胞毒性藥物治細(xì)胞毒性藥物治療療治療治療l尚無可

13、以根治疾病的方法。尚無可以根治疾病的方法。l目前對(duì)目前對(duì)pSS的治療目的主要是緩解患者癥狀。阻的治療目的主要是緩解患者癥狀。阻止疾病的發(fā)展和延長患者的生存期。止疾病的發(fā)展和延長患者的生存期。pSS的治療包括的治療包括3個(gè)層次個(gè)層次l涎液和淚液的替代治療以改善癥狀；涎液和淚液的替代治療以改善癥狀；l增強(qiáng)增強(qiáng)pSS外分泌腺的殘余功能，刺激涎液和淚液外分泌腺的殘余功能，刺激涎液和淚液分泌；分泌；l系統(tǒng)用藥改變系統(tǒng)用藥改變pSS的免疫病理過程，最終保護(hù)患的免疫病理過程，最終保護(hù)患者的外分泌腺體和臟器功能。者的外分泌腺體和臟器功能?？诟稍锇Y口干燥癥l減輕口干較為困難，人工涎液的效果很不理想；減輕口干較為

14、困難，人工涎液的效果很不理想；l實(shí)用的措施是保持口腔清潔，勤漱口，減少齲齒和口實(shí)用的措施是保持口腔清潔，勤漱口，減少齲齒和口腔繼發(fā)感染的可能腔繼發(fā)感染的可能.l停止吸煙、飲酒及避免服用引起口干的藥物如阿托品、停止吸煙、飲酒及避免服用引起口干的藥物如阿托品、抗高血壓藥物、利尿劑、精神類藥物等?？垢哐獕核幬?、利尿劑、精神類藥物等。l某些中成藥：六味地黃丸某些中成藥：六味地黃丸,玉泉顆粒等。玉泉顆粒等。干燥性角結(jié)膜炎：干燥性角結(jié)膜炎：l人工淚液滴眼可以減輕眼干癥狀，預(yù)防角膜損傷，減少眼部并發(fā)癥。人工淚液滴眼可以減輕眼干癥狀，預(yù)防角膜損傷，減少眼部并發(fā)癥。l人工淚液，有多種非處方制劑。黏度不同，有的含

15、有透明質(zhì)酸。我院常用聚乙二人工淚液，有多種非處方制劑。黏度不同，有的含有透明質(zhì)酸。我院常用聚乙二醇滴眼液（思然）、玻璃酸鈉。醇滴眼液（思然）、玻璃酸鈉。l應(yīng)鼓勵(lì)患者根據(jù)自己的情況使用，最大限度地緩解癥狀。應(yīng)鼓勵(lì)患者根據(jù)自己的情況使用，最大限度地緩解癥狀。l在夜間患者還可以使用含甲基纖維素的潤滑眼膏，以保護(hù)角、結(jié)膜。在夜間患者還可以使用含甲基纖維素的潤滑眼膏，以保護(hù)角、結(jié)膜。l國外有人以自體的血清經(jīng)處理后滴眼。國外有人以自體的血清經(jīng)處理后滴眼。l含有皮質(zhì)激素的眼藥水對(duì)眼干療效不佳且能引起角結(jié)膜上皮細(xì)胞的變性和穿孔，含有皮質(zhì)激素的眼藥水對(duì)眼干療效不佳且能引起角結(jié)膜上皮細(xì)胞的變性和穿孔，故不宜應(yīng)用。

16、故不宜應(yīng)用。l某些藥物如利尿劑、抗高血壓藥、雷公藤可以加重口、眼干燥，應(yīng)盡量避免使用。某些藥物如利尿劑、抗高血壓藥、雷公藤可以加重口、眼干燥，應(yīng)盡量避免使用。鉀鹽的代替療法鉀鹽的代替療法l用于腎小管酸中毒合并有低鉀血癥者；用于腎小管酸中毒合并有低鉀血癥者；l有低血鉀性癱瘓者宜靜脈補(bǔ)充氯化鉀；有低血鉀性癱瘓者宜靜脈補(bǔ)充氯化鉀；l緩解期可口服枸櫞酸鉀或緩釋鉀片，大部分患者需終緩解期可口服枸櫞酸鉀或緩釋鉀片，大部分患者需終身服用。身服用。l頑固低鉀血癥：加用橙子、香蕉，效果明顯。頑固低鉀血癥：加用橙子、香蕉，效果明顯。肌肉、關(guān)節(jié)痛肌肉、關(guān)節(jié)痛l非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥。非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥。l羥氯喹：每天最大劑

17、量。羥氯喹：每天最大劑量。400 mg，可用于緩解，可用于緩解患者的疲勞、關(guān)節(jié)痛和肌痛等癥狀?；颊叩钠凇㈥P(guān)節(jié)痛和肌痛等癥狀。l短程小劑量糖皮質(zhì)激素短程小劑量糖皮質(zhì)激素(例如潑尼松例如潑尼松5-10 mg)。刺激外分泌腺體的分泌功能刺激外分泌腺體的分泌功能lM3膽堿能受體激動(dòng)劑：膽堿能受體激動(dòng)劑： 刺激外分泌腺分泌。刺激外分泌腺分泌。l目前常用的藥物有毛果蕓香堿目前常用的藥物有毛果蕓香堿(匹羅卡品匹羅卡品)和和cevimeline(目前尚無中文名稱目前尚無中文名稱)。l毛果蕓香堿是乙酰膽堿類似物，可刺激膽堿能受體，對(duì)毛果蕓香堿是乙酰膽堿類似物，可刺激膽堿能受體，對(duì)M3受體作用較強(qiáng)。毛果受體作用

18、較強(qiáng)。毛果蕓香堿蕓香堿5mg，每日，每日3次次(每日劑量每日劑量1020mg)可以增加涎液流率。不良反應(yīng)包括可以增加涎液流率。不良反應(yīng)包括出汗、頻繁排尿、腸激惹，對(duì)消化道潰瘍、哮喘和閉角性青光眼的患者禁用。出汗、頻繁排尿、腸激惹，對(duì)消化道潰瘍、哮喘和閉角性青光眼的患者禁用。在臨床使用的劑量范圍內(nèi)，患者的不良反應(yīng)并不多，耐受性良好。在臨床使用的劑量范圍內(nèi)，患者的不良反應(yīng)并不多，耐受性良好。lCevimeline較毛果蕓香堿更特異地作用于外分泌腺體中的較毛果蕓香堿更特異地作用于外分泌腺體中的M3受體。受體。Cevimeline 2030 mg，每日，每日3次，治療干燥綜合癥患者的口、眼干燥癥效果次

19、，治療干燥綜合癥患者的口、眼干燥癥效果良好，不良反應(yīng)與毛果蕓香堿相似。良好，不良反應(yīng)與毛果蕓香堿相似。l此外，環(huán)戊硫酮片此外，環(huán)戊硫酮片(正瑞正瑞)、溴己新片、溴己新片(必嗽平必嗽平)和鹽酸氨溴索片和鹽酸氨溴索片(沐舒坦沐舒坦)等也可以等也可以增加外分泌腺的分泌功能。增加外分泌腺的分泌功能。免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)治療l對(duì)于有重要臟器受累的患者，如間質(zhì)性肺炎，應(yīng)對(duì)于有重要臟器受累的患者，如間質(zhì)性肺炎，應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素治療。使用糖皮質(zhì)激素治療。l對(duì)于病情進(jìn)展迅速者可合用免疫抑制劑如環(huán)磷酰對(duì)于病情進(jìn)展迅速者可合用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等。胺、硫唑嘌呤等。l出現(xiàn)惡性淋巴瘤者宜積極、及時(shí)地進(jìn)行聯(lián)合化

20、療。出現(xiàn)惡性淋巴瘤者宜積極、及時(shí)地進(jìn)行聯(lián)合化療。糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素l對(duì)合并有神經(jīng)系統(tǒng)、腎小球腎炎、肺間質(zhì)性病變、肝臟損害、血對(duì)合并有神經(jīng)系統(tǒng)、腎小球腎炎、肺間質(zhì)性病變、肝臟損害、血細(xì)胞減少尤其是血小板減低、肌炎等要給予糖皮質(zhì)激素治療。細(xì)胞減少尤其是血小板減低、肌炎等要給予糖皮質(zhì)激素治療。l糖皮質(zhì)激素劑量應(yīng)根據(jù)病情輕重決定糖皮質(zhì)激素劑量應(yīng)根據(jù)病情輕重決定,劑量與其他結(jié)締組織病治劑量與其他結(jié)締組織病治療用法相同。療用法相同。l腎小管酸中毒的患者主要是替代療法，但如果是新發(fā)病例，或者腎小管酸中毒的患者主要是替代療法，但如果是新發(fā)病例，或者腎臟病理顯示為小管及其周圍以炎性病變?yōu)橹鞯?，也可以考慮激腎臟

21、病理顯示為小管及其周圍以炎性病變?yōu)橹鞯模部梢钥紤]激素療法或加免疫抑制劑的治療，潑尼松素療法或加免疫抑制劑的治療，潑尼松0.5-1 mg/kg/d。羥氯喹羥氯喹l羥氯喹羥氯喹200-400 mg可以降低可以降低ss患者免疫球蛋白患者免疫球蛋白水平。水平。l在一些研究中也可以改善涎腺功能。在一些研究中也可以改善涎腺功能。l對(duì)關(guān)節(jié)肌肉疼痛、乏力以及低熱等全身癥狀時(shí)，對(duì)關(guān)節(jié)肌肉疼痛、乏力以及低熱等全身癥狀時(shí)，是一個(gè)合理的治療選擇是一個(gè)合理的治療選擇。免疫抑制劑免疫抑制劑l甲氨蝶呤，10-20mg/周l硫唑嘌呤 l2 mg/kg/d，l環(huán)孢素 2.5-5mg/kg/dl環(huán)磷酰胺 大劑量免疫球蛋白大劑量

22、免疫球蛋白l對(duì)于出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累或血小板減少的患者可靜脈用大劑量免對(duì)于出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累或血小板減少的患者可靜脈用大劑量免疫球蛋白疫球蛋白0.4g/kg/d，連用，連用3-5 d，需要時(shí)可以重復(fù)使用。，需要時(shí)可以重復(fù)使用。l如果出現(xiàn)由如果出現(xiàn)由pSS導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，應(yīng)該采用大劑量糖導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，應(yīng)該采用大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療，同時(shí)應(yīng)用環(huán)磷酰胺。皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療，同時(shí)應(yīng)用環(huán)磷酰胺。l對(duì)于合并原發(fā)性膽汁性肝硬化的患者應(yīng)使用熊去氧膽酸治療。對(duì)于合并原發(fā)性膽汁性肝硬化的患者應(yīng)使用熊去氧膽酸治療。生物制劑生物制劑l有報(bào)道利妥昔單抗有報(bào)道利妥昔單抗(rituximab，美羅華，抗，美羅華，抗CD20單克隆抗體單克隆抗