-腹腔灌注化療

1、腹腔灌注化療一、概述卵巢癌及胃腸道腫瘤腹盆腔內(nèi)播散是最常見的復(fù)發(fā)形式，腫瘤一旦出現(xiàn)腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移預(yù)后極差。近年來，腹腔內(nèi)熱化療集其區(qū)域化療、熱療和大容量液體對腹腔的機械灌洗作用于一體，成為治療卵巢癌和消化道惡性腫瘤腹盆腔轉(zhuǎn)移行之有效的手段。它能在腹腔液內(nèi)，門靜脈和肝臟提供較恒定持久的高藥濃度；腹腔內(nèi) 給藥,藥物直接通過肝臟進(jìn)行解毒,進(jìn)入全身循環(huán)毒性減弱,身體 其他臟器藥物濃度較低,全身毒副作用輕。二、理論依據(jù)1、術(shù)后腹腔復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機理：浸透漿膜的癌細(xì)胞直接脫落入腹盆腔；手術(shù)區(qū)域被切斷的血管和淋巴管內(nèi)癌細(xì)胞隨血液和淋巴 液流入腹盆腔；脫落腸腔內(nèi)的癌細(xì)胞隨腸液經(jīng)腸斷端流入腹腔；腫瘤細(xì)胞經(jīng)門靜脈到達(dá)并沉積

2、在肝實質(zhì)內(nèi)。這些游離的腫瘤細(xì)胞在因手術(shù)造成機體免疫功能暫時性下降和腹腔缺損情況 下極易成為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的“種子” O研究表明癌細(xì)胞在腹膜內(nèi) 的有效種植率要比在血管或淋巴管內(nèi)高出100萬倍。因為完整無缺的血管內(nèi)皮細(xì)胞在防止腫瘤細(xì)胞的粘附和種植方面起了重要 作用。2、腹腔內(nèi)化療藥代動力學(xué)的合理性：腹腔內(nèi)化療具有高選擇性區(qū)域化療的特點，可使腹腔游離癌細(xì)胞和術(shù)后 殘存的微小癌灶直接浸泡在高濃度的抗癌藥液中，增加抗癌藥對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力；抗癌藥經(jīng)門靜脈系吸收入肝，也使轉(zhuǎn)移至肝臟的癌細(xì)胞受 到高濃度抗癌藥攻擊；大多數(shù)抗癌藥經(jīng)門靜脈系吸收入肝，通過首次過肝效應(yīng)被代謝掉，僅極少量藥物進(jìn)入體循環(huán)， 從而能減少

3、體循環(huán)毒性， 產(chǎn) 生最大限度藥物劑量耐受性，改善療效指數(shù)。3 、腹腔內(nèi)溫?zé)峄煹目拱C理溫?zé)釋Π┘?xì)胞的作用：癌細(xì)胞主要以無氧酷解為獲能方 式，加熱條件下細(xì)胞內(nèi)乳酸堆積，pH值低，增加了癌細(xì)胞對熱的敏感性，同時癌細(xì)胞含水量明顯高于一般軟組織，達(dá) 89%蓄 熱潛能大，因此溫?zé)峥蛇x擇性破壞癌細(xì)胞， 有關(guān)研究表明，正常 組織在高溫條件下能耐受 47C,持續(xù)1h,而惡性腫瘤細(xì)胞僅能 耐受43c持續(xù)1h,另外，腫瘤組織內(nèi)血管缺乏平滑肌，不能隨 溫度升高而擴張，增加溫度后可造成腫瘤內(nèi)血液減少，腫瘤組織處于低氧狀態(tài)，進(jìn)一步增強了殺死腫瘤細(xì)胞的效果；熱療與抗癌藥的協(xié)同作用： 體外試驗及動物實驗證明， 環(huán) 磷酰胺

4、、絲裂霉素、順鉗、5-FU等在加溫條件下（41C）抗癌作 用明顯增強，抗癌作用增強的原因是溫?zé)岽龠M(jìn)了化療藥和癌細(xì)胞 的結(jié)合，井能改變癌細(xì)胞的能透性， 有利于一些化療藥滲入腫瘤 細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用；大容量腹腔持續(xù)溫?zé)峁嘧⒒熯€可通過機械沖刷作用清除腹腔內(nèi)殘留的癌細(xì)胞。三、灌注容量及藥物的選擇容量選擇：含有高濃度的抗癌藥液在腹腔均勻分布，使整個腹膜腔和腹腔臟器表面與之相接解是腹腔內(nèi)化療的根本基礎(chǔ)。根據(jù)腹腔液流體動力學(xué)研究表明，只有注入大容量液體達(dá)到腹腔膨 脹時才能確保腹腔臟器和整個腹膜表面與抗癌藥液體相接觸。在腹腔灌注液中注入放射性示蹤劑研究腹腔流體力學(xué)發(fā)現(xiàn)，至少需灌注2000ml液體才能克服腹腔內(nèi)液

5、體的自由流動阻力，確保液 體在腹腔內(nèi)均勻分布。藥物選擇：腹腔內(nèi)化療液主要由抗癌藥和溶劑組成。溶劑常為生理鹽水或林格氏液或 1.5%Inpersol溶液?？拱┧巹t依據(jù)以 下幾點選擇： 藥物必須能通過自身或其代謝產(chǎn)物殺死腫瘤細(xì) 胞；藥物必須有低的腹腔通透性；藥物必須很快從血漿中清除；藥物必須有較強的穿透腫瘤組織的能力。根據(jù)上述原則， 大腸癌腹腔內(nèi)化療最常用的抗癌藥物是順鉗(CDDP、絲裂霉素(MMC、5-氟月尿嚅咤(5-FU)等。目前有人根據(jù)腹腔清除大分 子物質(zhì)比小分子慢的特點，大腹腔內(nèi)化療中應(yīng)用一些生物制劑如 干擾素、白介素-2、單克隆抗體等，以增強抗癌的治療效果。四、操作步驟單次穿刺法用生理鹽

6、水10001500ml在恒溫箱內(nèi)加熱至 4042C,在 臍與潞前上崎連線的外 1/3處常規(guī)消毒皮膚后，用 2%勺利多卡 因局部浸潤麻醉，用留置針穿刺后固定，接輸液器將化療藥物加 入生理鹽水滴入，并在灌注液中加入利多卡因等， 滴注完畢后拔 針，局部按壓。腹腔內(nèi)化療實施方法術(shù)前化療：誘導(dǎo)性腹腔內(nèi)化療(IIPC)方法是：療程第 1 天，MMC12mg/n脈滴注，第 25 天 5-FU20mg/(kg . d)腹腔 內(nèi)化療，5天為1療程。另一種方案是 5-FU20mg/(kg . d),連續(xù) 5天行IIPC ,第三天加用MMC10mg/m2脈滴注，5天為1療程， 以上方案每月實行1個療程，35個療程后

7、休息2個月，然后 行手術(shù)或細(xì)胞減積術(shù)(cytore-ductivesurgery )。術(shù)中化療：根據(jù)病變部位的不同，大腸癌的術(shù)中化療采用兩 種方式：腹腔熱灌注化療(CHPP :結(jié)直腸腫瘤切除或細(xì)胞減 積術(shù)后，在盆腔和左右上腹腔分別放置一粗硅膠導(dǎo)管作輸出管， 從腹壁戳口引出，另于臍平面經(jīng)腹直肌旁放置一 Tenckhoff管作 輸入管，管的遠(yuǎn)端放置 在 腫瘤易發(fā)部位，近端經(jīng)皮下隧道從左 或右下腹引出固定。為了保持腹腔內(nèi)化療溫度恒定，還需在此管及盆腔輸出管近處各放置一溫度探針以監(jiān)測化療液溫度切隊腸 道腫瘤后，暫關(guān)閉腹腔，將輸入管與輸出管連接到加熱化療裝置 上，以 500ml/min 的速度將含 MM

8、C10 g/ml 或 MMC20mg/m加 CCDP200mg/m2瞿注化療液連續(xù)泵入腹腔。輸入管溫度控制在 48c左右，輸出管溫度控制在4042c左右，保持腹腔內(nèi)化療液溫度在4143c持續(xù)灌注12h。灌注完畢后再打開腹腔行腸吻合術(shù)。為加大腹腔臟器和腹膜與化療液相接觸的面，使化療液在腹腔內(nèi)均勻分布，有學(xué)者在切口上加擴容器進(jìn)行擴容灌注；盆腔熱灌注化療(PHC :是切除直腸腫瘤后，高速手術(shù)臺，使 胃盆處于最低位。向上推開腹腔臟器并用紗布包裹隔離，經(jīng)會陰部切口置粗橡皮管1根，上口平大骨盆口，作為輸出管，輸入管 從腹部切口引入，置于盆腔最低位，封閉會陰部創(chuàng)口，將輸入管、 輸出管接加熱化療裝置。 將5-

9、FUg、CDDP50100mg MMC1020mg 加入2000ml生理鹽水中作為灌洗液，加溫 5560C,以每分鐘 300500ml的速度連續(xù)泵入盆腔，使盆腔內(nèi)液體溫度維持在4548C,持續(xù)加溫灌洗 1h。拔除沖洗管，再進(jìn)行結(jié)腸造口或 結(jié)腸肛管吻合術(shù)。術(shù)后治療：為了增加療效，減輕毒性，減少或延緩耐藥性出 現(xiàn)，常選用聯(lián)合化療方案，具體包括：術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療(EIPC)?？赏ㄟ^灌洗阻止癌細(xì)胞被伽合過程中產(chǎn)生的大量纖維 組織包裹，防止腹腔粘連形成。同時也避免了長期帶管在導(dǎo)管周 圍形成的纖維包裹。大大減少了感染危險。另外，化療液在腹腔 內(nèi)充分彌散，可進(jìn)一步殺滅腹腔內(nèi)殘存的微小癌灶。 具體方法是；

10、將術(shù)中放置的Tenckhoff管保管或放置一 Port-A-Cath 管注導(dǎo) 管。后者是一完全埋藏的導(dǎo)管系統(tǒng)，由一個完全埋藏在體內(nèi)的能自動封閉的隔囊連同一根 Tenckhoff導(dǎo)管組成。關(guān)腹后即用1.5% 葡萄糖1000ml腹腔灌洗液灌注腹腔，每小時 1次，連續(xù)4h,以 后每4h重復(fù)灌洗，進(jìn)行6次后開始腹腔內(nèi)化療，術(shù)后第 1天MMC10mg/m容于1.5%的Inpersoll1000ml 中,經(jīng)灌注導(dǎo)管盡快 灌入腹腔，保留23h后開放導(dǎo)管，持續(xù)低負(fù)壓吸 3h引流腹腔。 術(shù)后25天5-FU15mg/kg溶于1000ml生理鹽水灌入腹腔，每天 1次。術(shù)后第6天充分引流腹腔后去除灌注導(dǎo)管；延遲性腹腔

11、 內(nèi)化療(DIPC)。作用是在治療腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)的同時防止全身性癌 轉(zhuǎn)移。方法：大細(xì)胞減積術(shù)和術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療患者康復(fù)后施 行。在局麻下置灌注導(dǎo)管于腹腔，5-FU20mg/(kg . d),連續(xù)5天IPC為1療程，在第3天加MMC10mg/m靜脈化療，每月1次， 連續(xù)用3個療程。大腸癌腹腔內(nèi)化療方案選擇對可獲根治性切除的進(jìn)展期結(jié)腸癌，可選 術(shù)中CHPPffl EIPC;無漿膜浸潤或無腹膜和肝 轉(zhuǎn)移的直腸癌，選用 PHC若已有漿膜浸潤或腹膜和肝轉(zhuǎn)移者， 可選用CHPP+EIPCD大腸癌并發(fā)腹膜廣泛轉(zhuǎn)移，可按Esquivel 方法選擇。小體積腺癌，先行 IIPC ,再行細(xì)胞減積術(shù)，術(shù)后給 予EIPC

12、,若仍有腹腔殘余癌灶，可行 DIPC大體積粘液腺癌， 先行細(xì)胞減積術(shù)，再行 EIPC和DIPC。大體積結(jié)直腸腺癌為緩解 病情可給予全身化療若有腸梗阻可手術(shù)治療。細(xì)胞減積術(shù)一種盡可能穩(wěn)底切除包括原發(fā)灶在內(nèi)的所有腹腔內(nèi)廣泛種植轉(zhuǎn)移病灶 的方法，主要包括：大網(wǎng)膜脾切除、左隔腹膜切除、右膈腹膜切 除、盆腹膜及乙狀結(jié)腸切除、 膽囊小網(wǎng)膜切除、胃竇切除6個部 分，但術(shù)中切除的范圍可根據(jù)病灶轉(zhuǎn)移的情況予以適當(dāng)選擇五、護理術(shù)前1、做好病人心理護理，在操作前向病人詳細(xì)介紹腹灌的特 點、目的、方法、注意事項等，使病人了解腹腔化療有可能發(fā)生 的毒副反應(yīng)及防治措施， 消除病人恐懼、緊張情緒，使病人充滿 生存的希望而積

13、極配合治療。保持病室清潔舒適，空氣清新。2、指導(dǎo)病人進(jìn)高蛋白、高維生素易消化的飲食。如奶類、 豆制品、魚蝦、禽蛋類、米粥等。3、用屏風(fēng)遮擋病人，指導(dǎo)其注意保暖、預(yù)防感冒，協(xié)助病 人排尿，以預(yù)防誤刺入膀胱。4、選好穿刺部位，仔細(xì)測量，以免傷及腹壁動脈，穿刺點 應(yīng)避開之前穿刺的部位。5、注意生理鹽水的溫度，溫度過高容易局部燙傷，過低則 起不到熱療的作用，所以應(yīng)保持溫度在40-42 Co術(shù)中1、嚴(yán)格無菌操作，防止腹腔感染。期間須加強巡視患者,密切觀察腹腔留置的硅膠導(dǎo)管有無脫落 ，傷口有無滲液。輸注兩 種化療藥之間用生理鹽水沖管,以防藥物之間相互作用形成結(jié)晶, 產(chǎn)生沉淀，引起導(dǎo)管堵塞。化療前后用生理鹽

14、水沖管，化療過程中 注意觀察患者血壓、脈搏、呼吸及臉色的變化，腹部穿刺點有無紅腫、硬結(jié)及出血。2、灌注液中可加入利多卡因以減輕疼痛，透明質(zhì)酸酶3000U防止腸粘連，地塞米松5mg減輕化療藥對腹腔的刺激作用。 在腹腔灌注化療藥同時，常規(guī)給予止吐，補充電解質(zhì)、蛋白質(zhì)，灌注 完后靜脈推注速尿40mg以促進(jìn)化療藥排泄。3、輸液不暢時，可稍變換體位或輕柔按壓腹部。術(shù)后1、觀察穿刺部位有無滲血滲液，以防發(fā)生局部感染。2、體位的護理，指導(dǎo)患者多變換體位，以利于藥液與腹膜 腔充分接觸。腹腔灌注藥物后，為使藥物在整個腹腔內(nèi)均勻分布， 便于吸收提高療效，注藥后協(xié)助病人變換體位，順序為平臥位， 左、右側(cè)臥位，俯臥位

15、，半坐位，每個體位15min。更換體位時， 觀察病人的反應(yīng)能否耐受，不能耐受時每一種體位可適當(dāng)縮短時 間，增加次數(shù)。六、常見毒性反應(yīng)及并發(fā)癥腹腔內(nèi)化療的毒懷反應(yīng)主要由腹腔灌注液中化療藥的濃度 過高造成。一般常見的毒性反應(yīng)有骨髓抑制、急性腎功能衰竭、 化學(xué)性腹膜炎及白細(xì)胞數(shù)減少等。 但這些毒性反應(yīng)多數(shù)可通過減 少藥物劑量加以避免。治療中最常見的并發(fā)癥是吻合口瘦和腸穿 孔；其次為膽瘦、胰腺炎、腹壁出血、傷口裂開等。Sugarbaker認(rèn)為有過腸梗阻、腹腔內(nèi)化療史、腹部或盆部放療及廣泛的細(xì)胞 減積術(shù)的患者都是術(shù)后腹腔內(nèi)化療產(chǎn)生吻合口瘦和腸穿孔的高 危患者。但Chung等對腹腔轉(zhuǎn)移的消化道腫瘤（以大腸癌為主） 患者使用CHPP臺療后，僅發(fā)現(xiàn)有短時的肝功能、白細(xì)胞、血漿 蛋白改變，并無明顯的直接并發(fā)癥。 第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院卿三華等在大鼠體內(nèi)研究了早期 5-FU IPC對結(jié)腸吻合口和切口愈來 愈的影響，結(jié)果表明，吻合口的張力強度僅有所下降，但不影響吻合口愈合，對腹壁切口愈合無影響。DeWaard等也認(rèn)為腹腔內(nèi)化療并不影響傷口及吻合口的愈合