原料藥生產(chǎn)及控制要點

1、合成原料藥生產(chǎn)過程及控制1. 合成原料藥的生產(chǎn)特點1.1 品種多，更新快；1.2 生產(chǎn)工藝復(fù)雜?；瘜W(xué)合成藥物一般由化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得（習(xí)稱全合成）或由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得（習(xí)稱半合成） ，一般要經(jīng)過較多的合成步驟。對于原料藥生產(chǎn)， GMP 主要是適用于生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的個關(guān)鍵工藝，主要指精制、烘干、包裝等工序1.3 需要原輔材料繁多；1.4 產(chǎn)量一般不太大；1.5 產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴格；1.6 基本采用間歇生產(chǎn)方式；1.7 其原輔材料和中間體不少是易燃、易爆、有毒性的；1.8 三廢較多。理想的藥物合成工藝：化學(xué)

2、合成途徑簡易；原輔材料易得；中間體容易以較純形式分離出來，質(zhì)量合乎要求的標(biāo)準(zhǔn)，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作；可在易于控制的條件下進行制備，如安全，無毒；設(shè)備條件要求不苛刻；三廢少并且易于治理；操作簡便。經(jīng)分離。純化易達到藥用標(biāo)準(zhǔn)；收率最佳、成本最低、經(jīng)濟效益最好。2.合成原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵控制點合成原料藥生產(chǎn)每步合成步驟一般包括反應(yīng)和后處理兩部分。2.1 反應(yīng)的關(guān)鍵控制點反應(yīng)物濃度反應(yīng)物濃度增加，一般反應(yīng)速率增加。反應(yīng)物濃度太高時，粘度一般會增大，導(dǎo)致攪拌困難，傳質(zhì)效果不好而導(dǎo)致反應(yīng)速度降低。同時存在操作困難，反應(yīng)不易控制的問題。一般會選擇一個適中的反應(yīng)物濃度，使得有一個較好的反應(yīng)速度、可操作性及可控

3、性。物料配比有機反應(yīng)一般都是可逆反應(yīng)，所以投料一般不是按反應(yīng)方程系數(shù)比來投料。一般會選擇使一種較便宜的原料過量，來提高較貴原料的轉(zhuǎn)化率。不同的物料配比可能導(dǎo)致生成不同的產(chǎn)物，特別是一種原料可以與不同倍數(shù)的另一種原料發(fā)生反應(yīng)的情況。投料順序不同的投料順序可能造成不同的反應(yīng)情況，比如在多種原料能夠相互反應(yīng)的時候，不同的投料順序會造成不同的反應(yīng)產(chǎn)物。1在比較劇烈的反應(yīng)中，有時會選擇將一種原料滴加到另一種原料中，投料順序的不同將導(dǎo)致反應(yīng)時不同的物料配比，而生成不同的產(chǎn)物。2.1.4溶劑的選擇選用不同的溶劑，反應(yīng)速度可能不同；選用不同的溶劑，反應(yīng)產(chǎn)物可能不同；選用不同的溶劑，收率可能不同；選用不同的溶劑

4、，后處理過程可能不同。2.1.5反應(yīng)溫度升高溫度，反應(yīng)速度加快。升高溫度，副反應(yīng)增多。因為在 高能量下，更多的反應(yīng)可以發(fā)生。溫度對有些催化劑的催化能力有較大的影響。2.1.6pH 值不同的 pH 值，反應(yīng)速度可能不同，特別是有酶參加的反應(yīng)。有時pH的差錯可能導(dǎo)致反應(yīng)的不能進行。不同的 pH 值，可能導(dǎo)致物料溶解度的差別，在后處理中造成收率的差別。不同的 pH 值，有時會導(dǎo)致反應(yīng)情況的不同，比如對酸堿性比較敏感的物料的分解。2.1.7反應(yīng)壓力對于有氣體參與的化學(xué)反應(yīng)，其他條件不變時（除體積），增大壓強，即體積減小，反應(yīng)物濃度增大，反應(yīng)速率加快；反之則減小。若體積不變，加壓（加入不參加此化學(xué)反應(yīng)的

5、氣體）反應(yīng)速率就不變。因為濃度不變，單位體積內(nèi)活化分子數(shù)就不變。但在體積不變的情況下，加入反應(yīng)物，同樣是加壓，增加反應(yīng)物濃度，速率也會增加。2.1.8催化劑催化劑有正催化劑和負催化劑兩種，正催化劑加快反應(yīng)速度，負催化劑減慢反應(yīng)速度。毒化劑的存在導(dǎo)致催化劑催化能力急劇降低，某些微量元素的存在就可能導(dǎo)致催化劑的中毒。助催化劑的存在可使催化劑催化能力提高。催化劑的量不能太多也不能太少，太多太少都可能不利于反應(yīng)的進行。催化劑一般由最適的催化溫度，此時催化劑的催化能力最強。酶催化劑一般有最適的催化pH 值。2.1.9攪拌攪拌需要達到要求的傳質(zhì)和傳熱效果。傳熱效果差，導(dǎo)致局部熱量積累，可能發(fā)生副反應(yīng)和安全

6、問題。不同的物料粘度和傳質(zhì)效果需要選用不同的攪拌型式。對于非均相反應(yīng)，一般要求較好的攪拌效果，比如氣液反應(yīng)，不互溶液液反應(yīng)，參與反應(yīng)的兩種固體在溶劑中溶劑度都較低的固液反應(yīng)。反應(yīng)時間和反應(yīng)終點控制反應(yīng)時間短，生產(chǎn)周期就短，可以提高產(chǎn)量。在有副反應(yīng)的反應(yīng)中，反應(yīng)時間短，相應(yīng)的副反應(yīng)發(fā)生相對較少。2反應(yīng)是否完成需要通過薄層檢測、液相檢測等手段來判斷。反應(yīng)不完全，收率低，在產(chǎn)品中殘留的原料多，可能導(dǎo)致雜質(zhì)含量不合格。2.1.11原料和中間體的質(zhì)量控制原料中較多的雜質(zhì)含量可能導(dǎo)致較多的副反應(yīng)，產(chǎn)品中較多的雜質(zhì)殘留。原料的物理性質(zhì)不同，可能導(dǎo)致不同的反應(yīng)速度。比如固體的粒度越小，反應(yīng)速度相對越快，特別在

7、固體在溶劑中溶解度很小的非均相反應(yīng)中，表現(xiàn)比較明顯。中間體作為下一步反應(yīng)的原料，控制其質(zhì)量有利于下一步的反應(yīng)。2.1.12能量光照、超聲波、電磁波等能量的存在也會對反應(yīng)造成影響，可能加快反應(yīng)速度，可能增加副反應(yīng)等。2.1.13傳熱和傳質(zhì)熱量轉(zhuǎn)移不及時，可能導(dǎo)致一些反應(yīng)的過于劇烈，或者超出溫度范圍。傳質(zhì)效果好有利于反應(yīng)的進行。2.2后處理單元操作反應(yīng)完成后，一般要經(jīng)過一定的后處理過程，才能得到較純的目的產(chǎn)物。后處理方法的差別可能造成產(chǎn)品收率，純度，操作方便性的很大差別。常見的操作有蒸餾、萃取、結(jié)晶、柱分離、過濾、膜分離、干燥等。蒸餾將液體加熱至沸騰，使液體變?yōu)檎魵猓缓笫拐魵饫鋮s再凝結(jié)為液體，這

8、兩個過程的聯(lián)合操作稱為蒸餾。蒸餾可將易揮發(fā)和不易揮發(fā)的物質(zhì)分離開來，也可將沸點不同的液體混合物分離開來。但液體混合物各組分的沸點必須相差很大（至少 30以上）才能得到較好的分離效果。對溫度比較敏感的物料一般采用減壓蒸餾。2.2.2萃取萃取是利用系統(tǒng)中組分在溶劑中有不同的溶解度 來分離 混合物 的單元操作。利用化合物在兩種互不相溶（或微溶）的溶劑中溶解度或分配系數(shù)的不同，使化合物從一種溶劑內(nèi)轉(zhuǎn)移到另外一種溶劑中。經(jīng)過反復(fù)多次萃取，將絕大部分的化合物提取出來。多次萃取效果較一次大量萃取效果好。2.2.3結(jié)晶晶體在溶液中形成的過程稱為結(jié)晶。結(jié)晶的方法有蒸發(fā)法、冷卻法、加入低溶解度溶劑法、鹽析法、反應(yīng)

9、結(jié)晶法。在結(jié)晶過程中，攪拌速度對晶體大小有影響，攪拌速度快晶體較小；晶體太小時可采用靜置結(jié)晶法增大晶體粒度。蒸發(fā)法蒸發(fā)太快、冷卻法冷卻太快、加入低溶解度溶劑法加入溶劑太快都不利于生成較好的晶體。冷卻結(jié)晶法選擇溶劑需選擇溶解能力隨溫度升高而增大的溶劑，同時在低溫時對雜質(zhì)有一定的溶解能力。過濾3過濾是 利用物質(zhì)的溶解性差異，將液體和不溶于液體的固體分離開來的一種方法。過濾得到產(chǎn)品時需進行洗滌，并盡量濾干，洗滌不充分會導(dǎo)致母液中的雜質(zhì)隨溶劑留在產(chǎn)品中，導(dǎo)致雜質(zhì)含量較高。干燥干燥一般指 借熱能 使物料 中水分 ( 或溶劑 ) 氣化 ，并由 惰性氣體 帶走所生成的 蒸氣 的過程 。干燥有 真空干燥 、冷

10、凍干燥 、氣流干燥 、微波干燥、紅外線干燥和高頻率干燥等 方法 。對熱很敏感的物質(zhì)需采用冷凍干燥。2.3 精制后步驟的關(guān)鍵控制點精制后步驟（包括精制）是 GMP 控制的 重點，與精制前步驟相比要多出微生物控制和異物控制的內(nèi)容。微生物控制無處不在的微生物對藥品原料、生產(chǎn)環(huán)境和成品的污染，是造成生產(chǎn)失敗、成品不合格，直接或間接對人類造成危害的重要因素。藥品生產(chǎn)中微生物污染來源：空氣；環(huán)境；制藥用水；藥品原、輔料；設(shè)備；人員；藥品包裝材料；潔凈廠房的密封不嚴。藥品生產(chǎn)中微生物污染防止措施：潔凈室技術(shù)的應(yīng)用；制藥用水質(zhì)量控制；衛(wèi)生管理；滅菌方法；軟件管理（規(guī)章制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等） 潔凈室技術(shù)從操作環(huán)

11、境中去除微生物，防止微生物在調(diào)配、分裝過程中進入最終成品。使藥品生產(chǎn)環(huán)境設(shè)施（車間、廠房）的微生物污染達到了藥品質(zhì)量所要求的水平?；驹恚嚎諝馔ㄟ^初效、中效、高效過濾器系列裝置，使空氣中的污染微粒被攔截、過濾、清除。 使?jié)崈舻目諝庖砸欢ǖ臏囟?、濕度、流向、速度及形成的一定正壓覆蓋受控環(huán)境，保護覆蓋區(qū)域不受微粒（生物性及非生物性）污染?？刂浦笜?biāo)：溫濕度、壓差、懸浮粒子、浮游菌、表面微生物、沉降菌。潔凈廠房的密閉性：密閉性不好，潔凈區(qū)外的生物及非生物污染將進入潔凈區(qū)，增大微生物污染的可能性。 制藥用水的質(zhì)量控制水系統(tǒng)的外源性污染：原水的污染，國標(biāo)中允許細菌總數(shù) <100 個/ml，總大腸桿

12、菌 <3 個/L儲罐的排氣口無保護措施或使用了劣質(zhì)的空氣過濾器；用于混合陰陽離子樹脂的壓縮空氣中污染微生物；水從污染的出口倒流；地漏有缺陷；更換活性炭和去離子樹脂時帶來的外界污染。水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染：水系統(tǒng)中蒸餾水機、儲罐及管路所用材料的標(biāo)準(zhǔn)或安裝，不符合工藝規(guī)定要求，出現(xiàn)局部腐蝕、長菌。被吸附于活性炭、去離子樹脂、過濾膜和系統(tǒng)內(nèi)壁上的原水中的微4生物，適應(yīng)了低營養(yǎng)環(huán)境而發(fā)生應(yīng)變 形成生物膜，膜中的微生物受到膜的保護，使一般消毒劑對它不起作用，一些從生物膜中脫落的微生物可隨水流轉(zhuǎn)移到系統(tǒng)其他區(qū)域形成菌落，從而成為下游純化設(shè)備和分配系統(tǒng)的污染源。分配系統(tǒng)管道內(nèi)壁、閥門和其他區(qū)域形成的菌落大

13、量繁殖，形成生物膜，從而成為持久性的污染源。使用濃度達百萬分之三百的（游離氯）氯水能消除生物膜。然而如此高濃度的氯會損傷管道、設(shè)備的內(nèi)表面，使粗糙而更有利于新生物膜的形成。 原材料、輔料、設(shè)備、容器的滅菌和消毒處理藥品生產(chǎn)中的微生物還來源于原材料、敷料、設(shè)備、容器等，要防止微生物污染必須對這些方面進行必要的滅菌或消毒處理。對不能采取滅菌的物品進行消毒處理：利用化學(xué)藥品抑制微生物生長、繁殖的手段。常用于環(huán)境、設(shè)備、無菌操作人員的手、鞋等無法滅菌處理的部位和物品。消毒劑濃度與實際消毒效果密切相關(guān)，應(yīng)按規(guī)定準(zhǔn)確配制。為防止微生物耐受性，應(yīng)定期更換消毒劑品種。 文件及管理廠房清潔人員清潔人員培訓(xùn)清潔用

14、具消毒劑管理定期環(huán)境滅菌清潔驗證建立潔凈區(qū)（室）的管理制度。確定清潔頻率、滅菌方法、驗收標(biāo)準(zhǔn)；紫外燈、高效頭的更換周期潔凈度的定期驗證檢測制度。檢測方法的操作規(guī)范和記錄檔案。不同潔凈度區(qū)的工作服清洗、整理，消毒或滅菌制度。實驗人員進入不同潔凈室（區(qū)）更衣的制度。人員無菌操作驗證制度制藥用水定期驗證檢測制度。檢測方法的操作規(guī)范和記錄檔案滅菌設(shè)備的管理、操作規(guī)范和驗證、記錄、檔案等管理制度。異物控制異物控制是為了防止環(huán)境中異物進入產(chǎn)品中。異物污染來源：空氣；環(huán)境；藥品原、輔料；設(shè)備、管道及濾材；公用系統(tǒng)；人員；藥品包裝材料。 空氣及環(huán)境空氣及環(huán)境不合格，塵埃粒子進入產(chǎn)品中將造成異物的污染?？諝饧碍h(huán)

15、境的污染主要通過潔凈室技術(shù)來控制。潔凈廠房的密封性好，可以防止外界污染物進入潔凈區(qū)。潔凈區(qū)與外界連通的地方應(yīng)有措施防止外界污染進入潔凈區(qū)。藥品原輔料及包裝材料精制前原料一般都會有異物在里面。進入潔凈區(qū)的原輔料都應(yīng)進行過濾，以防止原輔料中的異物留到產(chǎn)5品中。包裝材料帶有異物，包裝過程中也將留在產(chǎn)品中。使用前需對包裝材料進行檢查，以確定沒有異物污染。 設(shè)備、管道及濾材設(shè)備、管道及濾材不干凈將把異物帶入產(chǎn)品中。設(shè)備、管道應(yīng)定期清洗，被異物污染后及時進行清洗。濾材如果使用易脫落材質(zhì)，需在使用前將易脫落物去除，并確定使用期限，以保證濾材盡量少的進入產(chǎn)品中。設(shè)備及管道的銹蝕，磨損將造成異物的污染，需定期檢

16、查設(shè)備的運行情況，以保證設(shè)備無銹蝕、無磨損。過濾系統(tǒng)的泄漏，將造成原輔料中的異物進入產(chǎn)品中，需檢查過濾系統(tǒng)的完好性。確定密封墊的使用周期，定期更換。 公用系統(tǒng)可能接觸物料的公用系統(tǒng)，包括氮氣系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)等，應(yīng)保證進入潔凈區(qū)的物質(zhì)，比如氮氣，應(yīng)是無異物的。 人員操作潔凈區(qū)人員操作時應(yīng)穿戴整齊，符合潔凈區(qū)穿戴要求。操作時應(yīng)盡量避免接觸物料。操作宜輕，不宜幅度過大。物料及時密封。 文件及管理制訂相應(yīng)的操作規(guī)程，管理制度。3. 解決生產(chǎn)中出現(xiàn)問題的一般步驟生產(chǎn)中遇到問題時，一般的解決步驟是：調(diào)查生產(chǎn)中是否有出現(xiàn)操作偏差，包括對批記錄的檢查、設(shè)備日志的檢查、物料的檢查、對當(dāng)班人員的詢問等。如果有偏差

17、，對照質(zhì)量風(fēng)險分析判斷是否是造成問題的原因。調(diào)查生產(chǎn)中與以前正常批次有什么不同的地方，比如物料的生產(chǎn)廠家、批號、質(zhì)量指標(biāo)等是否有區(qū)別，如有必要進行小試驗證，判斷是否是造成問題的原因。檢查使用設(shè)備是否存在問題。找到問題原因后，如果是操作偏差，對人員進行培訓(xùn)；如果不是操作偏差，對造成問題的原因進行整改。4. GMP 目的防止不同藥物和組分之間發(fā)生混雜；防止由其他藥品或其他物質(zhì)帶來的交叉污染的情況發(fā)生，包括物理污染、化學(xué)污染、生物污染和微生物污染等；防止差錯，防止計量傳遞和信息傳遞失真，把人為誤差降低到最小限度；防止遺漏任何生產(chǎn)和檢驗步驟的事故發(fā)生；防止任意操作及不執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)與低限投料等違章、違法事故

18、產(chǎn)生，保證藥品的高質(zhì)量。5.GMP 對生產(chǎn)管理的要求5.1 基本要求6人員、物料、標(biāo)識、現(xiàn)場的定置管理與受控、貯存、收率與物料平衡、防污染、物料轉(zhuǎn)運與控制、生產(chǎn)規(guī)程與規(guī)范操作、偏差與控制、潔凈區(qū)控制、設(shè)備管理。5.2 關(guān)于生產(chǎn)的管理要求生產(chǎn)工藝及崗位 SOP 的建立生產(chǎn)過程控制批生產(chǎn)記錄物料平衡清場管理產(chǎn)品批及批號防止混淆、差錯、污染的措施舉例：檢查條款：藥品應(yīng)嚴格按照注冊批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)批生產(chǎn)記錄應(yīng)反映生產(chǎn)的全過程。連續(xù)生產(chǎn)的批生產(chǎn)記錄，可為該批產(chǎn)品各工序生產(chǎn)操作和質(zhì)量監(jiān)控的記錄。檢查點：強調(diào)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行的嚴肅性、批生產(chǎn)記錄的可追溯性。檢查條款：藥品生產(chǎn)過程中，不合格的中間產(chǎn)品，應(yīng)明確標(biāo)示并不

19、得流入下道工序；因特殊原因需處理使用時，應(yīng)按規(guī)定的書面程序處理并有記錄檢查點：強調(diào)生產(chǎn)過程的控制與管理。檢查條款：生產(chǎn)中的中間產(chǎn)品應(yīng)規(guī)定貯存期和貯存條件。 藥品生產(chǎn)過程中，物料、中間產(chǎn)品在廠房內(nèi)或長房間的流轉(zhuǎn)應(yīng)有避免混淆和污染的措施。檢查點：強調(diào)二次污染的風(fēng)險防范。檢查條款：批生產(chǎn)記錄應(yīng)保持整潔、不得撕毀和任意涂改；更改時，應(yīng)在更改處簽名，并使原數(shù)據(jù)仍可辨認。 批生產(chǎn)記錄應(yīng)按批號歸檔，保持至藥品有效期后一年。注意點：正確的更改視為合理化。生產(chǎn)工藝及崗位 SOP 的建立依據(jù)依據(jù)：國家食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝7審計的關(guān)注重點 規(guī)程的法規(guī)符合性與驗證確認 建立及時、準(zhǔn)確、完整的批記錄。批記

20、錄應(yīng)有可追溯性 生產(chǎn)過程應(yīng)得到嚴格的控制：關(guān)鍵參數(shù)、防污染、偏差與變更。 藥品生產(chǎn)必須按規(guī)定劃批管理，并編制生產(chǎn)批號。 生產(chǎn)過程管理技術(shù)的重要環(huán)節(jié)是：工藝技術(shù)管理、批號管理、包裝管理、生產(chǎn)記錄管理、不合格品管理、物料平衡檢查和清場管理生產(chǎn)工藝與工藝驗證的審計 以藥品注冊批件為生產(chǎn)法規(guī)符合性的“大法 ”，將依此建立的生產(chǎn)工藝規(guī)程、工藝驗證文件、生產(chǎn)操作SOP 、批生產(chǎn)記錄進行 “串線 ”檢查。 查證生產(chǎn)工藝規(guī)程與法規(guī)文件的一致性；工藝驗證文件與實施工藝、生產(chǎn)操作 SOP 的一致性；生產(chǎn)實際過程（批生產(chǎn)記錄）與驗證狀態(tài)的一致性。生產(chǎn)處方及工藝變更的審計 生產(chǎn)工藝變更一般包括變更藥品生產(chǎn)設(shè)備，變更藥

21、品生產(chǎn)工藝，變更藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及限度。批生產(chǎn)記錄的審計 批生產(chǎn)記錄內(nèi)容應(yīng)包括：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、操作者、復(fù)核者的簽名，有關(guān)操作和設(shè)備，相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量，物料平衡的計算，生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題記錄。 產(chǎn)品應(yīng)有批包裝記錄，批包裝記錄的內(nèi)容應(yīng)包括：待包裝產(chǎn)品的名稱、批號、規(guī)格；印有批號的標(biāo)簽和使用說明書以及產(chǎn)品合格證；袋包裝產(chǎn)品和包裝材料的領(lǐng)取數(shù)量及發(fā)放人、領(lǐng)用人、核對人簽名；已包裝產(chǎn)品的數(shù)量；前次包裝操作完成后的檢驗核對結(jié)果、核對人簽名；生產(chǎn)操作負責(zé)人簽名。 藥品放行前應(yīng)由質(zhì)量管理部門對有關(guān)記錄進行審核。審核內(nèi)容應(yīng)包括：配料、稱重過程中的復(fù)核情況；各生產(chǎn)工序

22、檢查記錄；清場記錄；中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗結(jié)果；偏差處理；成品檢驗結(jié)果等。應(yīng)符合要求并有審核人員簽字后方可放行。批生產(chǎn)記錄的要求： 符合性：批生產(chǎn)記錄與工藝規(guī)程、工藝驗證、SOP 的一致性 真實性 完整性 可追溯性清洗驗證的審計 清潔的方式是否經(jīng)過驗證 清潔方式發(fā)生改變時是否經(jīng)過驗證 清潔規(guī)程的有效性是否得到定期的確認 現(xiàn)場的清潔狀態(tài) 現(xiàn)行清潔規(guī)程與驗證狀態(tài)的一致性8生產(chǎn)過程控制的審計產(chǎn)品質(zhì)量的形成是在生產(chǎn)加工的各個步驟和工序環(huán)節(jié)中完成的，在這些生產(chǎn)加工的環(huán)節(jié)中影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素變化直接反映在產(chǎn)品的質(zhì)量狀態(tài)中，決定著產(chǎn)品質(zhì)量的最終結(jié)果。因此，嚴格控制生產(chǎn)加工各個環(huán)節(jié)中的關(guān)鍵因子對產(chǎn)品質(zhì)量控制起著決定

23、性的作用。不同的產(chǎn)品其影響因子的關(guān)鍵程度不同，這需要審計人員對產(chǎn)品質(zhì)量的特性和生產(chǎn)加工工藝技術(shù)的充分認識和 GMP 理念的透徹了解。 根據(jù)不同產(chǎn)品的生產(chǎn)特性特點，判定影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因子； 對關(guān)鍵因子進行分類識別：如生產(chǎn)技術(shù)參數(shù)、環(huán)境控制級別、現(xiàn)場的硬件條件對生產(chǎn)的可控性關(guān)聯(lián)關(guān)系、操作人員的操作符合性、生產(chǎn)過程發(fā)生偏差對產(chǎn)品質(zhì)量影響的風(fēng)險大小。 硬件與生產(chǎn)產(chǎn)品的控制污染要求的適宜性。如生產(chǎn)凈化級別要求越高的產(chǎn)品，生產(chǎn)設(shè)備的自動化程度要求越高，最好具有在線清洗（CIP ）或在線滅菌（ SIP ）功能，其防止污染的效果越強； 特別關(guān)注生產(chǎn)過程偏差的處理，是否以產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險控制為原則制訂適宜的糾偏

24、措施，或接受偏差。 文件化的程序和記錄有完善的書面文件：藥品應(yīng)嚴格按照注冊批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)；生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程不得任意更改，如需要改時應(yīng)按規(guī)定程9序執(zhí)行?，F(xiàn)行版與操作的要求相適宜方便崗位操作取用規(guī)程現(xiàn)場 操作 記錄 生產(chǎn)過程物料管理生產(chǎn)批號管理同質(zhì)均一可追溯文件化規(guī)定 轉(zhuǎn)換 記錄車間物料管理間隙生產(chǎn)的中間站管理剩余物料管理物料平衡控制周轉(zhuǎn)容器管理 設(shè)施及設(shè)備管理審計要求：滿足工藝性能驗證符合要求持續(xù)穩(wěn)定材質(zhì)符合要求狀態(tài)清晰定置適當(dāng)使用可追溯清洗/消毒后設(shè)備免受污染 生產(chǎn)過程操作生產(chǎn)前確認工序在生產(chǎn)前，須檢查上批清場合格證明，確認操作間及設(shè)備、容器無上次生產(chǎn)遺留物。準(zhǔn)備指令、記錄，并確認設(shè)備清潔完好，計量器具清潔完好，計量合格效期內(nèi)。通過生產(chǎn)前的確認，能有效預(yù)防上次預(yù)留和清潔污染、混淆與差錯。經(jīng)確認后允許生產(chǎn)。10操作過程控制嚴格依法操作，按規(guī)定方法、步驟、順序、時間操作。生產(chǎn)過程控制點及項目按規(guī)定頻次和標(biāo)準(zhǔn)進行控制和復(fù)核。物料的暴露操作，嚴防污染和交叉污