復(fù)合制劑新進(jìn)展

1、1青光眼藥物治療新趨勢復(fù)合制劑的應(yīng)用2抗青光眼藥物發(fā)展史抗青光眼藥物發(fā)展史 Diamox 1954 Pilocarpine 1959 Timolol 1978 Betoptic / Betagan 1985 Iopidine 1993 Betoptic S 1994 Timolol XE 1995 Trusopt 1996 Xalatan 1996 Azopt / Alphagan 1998 Cosopt 1999 Travatan / Lumigan 2000 Xalacom 2001 Dutrav Ganfort , 3 （1）縮瞳劑: 0.52%的Pilocarpine眼液和眼膏 （2）

2、腎上腺能受體阻滯劑： 0.5%Timolol、0.5%Betagan、 0.25%Betopic、 12% Mikelan （3）腎上腺能受體激動劑： 1%左旋腎上腺素，0.1%Propine （4）a2腎上腺素能受體激動劑(0.2%Aphagan, Allergan ) 目前臨床使用的抗青光眼藥物4（5）局部碳酸酐酶抑劑 2%Trusopt,1%Azopt （6）前列腺素衍生物 0.005% Xalatan，0.03% Lumigan， 0.0015%/ 0.004% Travatan, Rescular（7）復(fù)合制劑 Xalacom, 目前臨床使用的抗青光眼藥物5青光眼藥物治療方案 如果單

3、一用藥，不能達(dá)到目標(biāo)眼壓，就需要滴眼液聯(lián)合用藥 聯(lián)合用藥的基本準(zhǔn)則 不使用兩種同一類作用機(jī)制的藥 當(dāng)一線藥物作用消失，先更換藥物比增加藥物更好 如果一種聯(lián)合用藥方案效果不滿意，更換成另一種聯(lián)合用藥方案 聯(lián)合用藥的目的是達(dá)到目標(biāo)眼壓，避免過度用藥 如果藥物治療不能達(dá)到目標(biāo)眼壓，及時激光及手術(shù)6藥物治療方案 只須選用一種藥物,可選擇: -受體拮抗劑 （噻嗎心安） 前列腺素衍生物 無法耐受-受體拮抗劑可選擇 1.前列腺素類藥物 2.局部CAI/ Alpha受體激動劑 已使用-受體拮抗劑更換用藥可選擇 1.前列腺素類藥物 2.局部CAI/ Alpha受體激動劑7青光眼聯(lián)合用藥重要性 青光眼患者的眼壓常

4、需聯(lián)合用藥才能控制 單一用藥往往不足以達(dá)到安全眼壓u一項(xiàng)社區(qū)青光眼篩查研究一項(xiàng)社區(qū)青光眼篩查研究(N=6886，北京，北京)結(jié)果顯示：結(jié)果顯示：約約60%(87/146)的患者不知道自己患有青光眼的患者不知道自己患有青光眼u大多數(shù)患者大多數(shù)患者診斷為青光眼時已經(jīng)為中晚期診斷為青光眼時已經(jīng)為中晚期李建軍李建軍, 徐亮等徐亮等. 北京市社區(qū)青光眼篩查模式初步研究北京市社區(qū)青光眼篩查模式初步研究. 眼科眼科, 2009; 18(1): 24-28CIGTS ：75%的患者在治療2年后都需要2種或更多的藥物才能達(dá)到個性化的目標(biāo)眼壓Lichter et al. Ophthalmology. 2001因素

5、因素風(fēng)險比風(fēng)險比(95% CI)p每年更高的基線年齡每年更高的基線年齡1.04 (1.011.07)0.006女性女性1.94 (1.093.46)0.02抗心磷脂抗體異?；€抗心磷脂抗體異常基線3.86 (1.609.31)0.003高眼內(nèi)壓，高眼內(nèi)壓，mmHg1.19 (1.051.36)0.008加拿大青光眼研究提出的青光眼進(jìn)展的加拿大青光眼研究提出的青光眼進(jìn)展的4個主要因素個主要因素Chauhan et al. Arch Ophthalmol 2008;126:10306. 11青光眼的聯(lián)合藥物治療青光眼的聯(lián)合藥物治療 前列腺素相關(guān)藥物前列腺素相關(guān)藥物（適利達(dá)，速為坦，盧美根適利達(dá)，速

6、為坦，盧美根） 碳酸酐酶抑制劑碳酸酐酶抑制劑（添素得，派立明）添素得，派立明） 擬膽堿能作用擬膽堿能作用（毛果蕓香堿）（毛果蕓香堿）腎上腺素腎上腺素受體激動劑受體激動劑（阿法根）（阿法根） 腎上腺素受體受體阻滯劑阻滯劑（美開朗，噻嗎心安，貝他根，貝特舒美開朗，噻嗎心安，貝他根，貝特舒）不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合，不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合，累加降眼壓作用累加降眼壓作用增加房水流出增加房水流出 前列腺素前列腺素F2衍生物衍生物 膽堿能受體激動劑膽堿能受體激動劑減少房水生成減少房水生成 2-腎上腺素受體激動劑腎上腺素受體激動劑 -腎上腺素受體阻滯劑腎上腺素受體阻滯劑 碳酸酐酶抑制劑碳酸酐酶抑制劑13青光眼

7、聯(lián)合用藥 傳統(tǒng)：非固定配方(Unfixed Combination formulation) 2種或2種以上滴眼劑分別使用 新趨勢：固定配方(Fixed Combination formulation) 把2種或2種以上的藥物放在一個滴眼瓶里,即復(fù)合制劑14非固定配方聯(lián)合用藥存在問題 患者需頻繁點(diǎn)眼 洗出效應(yīng)（washout effect） 防腐劑對眼表產(chǎn)生不可逆性損害 影響正常工作生活 患者依從性和用藥的可持續(xù)性差 易出現(xiàn)眼壓失控導(dǎo)致視功能損害 眼藥水的大部分都通過淚道排出眼藥水的大部分都通過淚道排出 每滴眼藥水體積每滴眼藥水體積3050 L 結(jié)膜囊容積大概結(jié)膜囊容積大概7 L 每眨眼每眨眼

8、1下就有大約下就有大約2 L藥水從淚囊消除藥水從淚囊消除Chrai SS et al. J Pharm Sci. 1974; 63(3): 333-338第一藥效的流失第一藥效的流失(%)眼部短時間內(nèi)多次雖然可增加角膜前藥物的濃度，但同時也增加了藥物的流失，眼部短時間內(nèi)多次雖然可增加角膜前藥物的濃度，但同時也增加了藥物的流失，可能增加全身不良反應(yīng)的風(fēng)險。研究顯示，眼睛局部多次給藥時，為了減少藥可能增加全身不良反應(yīng)的風(fēng)險。研究顯示，眼睛局部多次給藥時，為了減少藥物的流失，每次給藥需間隔物的流失，每次給藥需間隔5分鐘以上。分鐘以上。眼科制劑中常用的防腐劑眼科制劑中常用的防腐劑防腐劑毒性結(jié)果:醫(yī)源性

9、角膜疾病v藥物的毒性反應(yīng)是劑量依賴型的：長期使用會導(dǎo)致眼表疾病的發(fā)生v毒性作用因防腐劑類型、濃度和使用的劑量頻度不同而各異 European Glaucoma Society. Terminology and Guidelines for Glaucoma, 3nd edn, 2008 p144u依從性：依照醫(yī)囑用藥依從性：依照醫(yī)囑用藥(正確的劑量、時間、療程正確的劑量、時間、療程)u持續(xù)性：堅持使用同一處方的藥物持續(xù)性：堅持使用同一處方的藥物(在一段時間內(nèi)重復(fù)購買處方在一段時間內(nèi)重復(fù)購買處方)20u青光眼是一種慢性、進(jìn)展性疾病，因此患者的合作是治療成功的關(guān)鍵u不依從可能在青光眼進(jìn)展致盲過程中

10、扮演重要角色。選 擇治療方式時必須考慮其持續(xù)性和依從性問題。 European Glaucoma Society. Terminology and Guidelines for Glaucoma, 3nd edn, 2008 p144依從性依從性(%)每日滴眼次數(shù)每日滴眼次數(shù)Green RN. Clin Ther. 1984;6:592-599一項(xiàng)對患者依從性的調(diào)一項(xiàng)對患者依從性的調(diào)查顯示，每天給藥一次查顯示，每天給藥一次或或2次的患者具有良好的次的患者具有良好的依從性，分別為依從性，分別為73%和和70%，當(dāng)隨著給藥次數(shù)，當(dāng)隨著給藥次數(shù)的增加，患者依從像逐的增加，患者依從像逐漸下降，當(dāng)給藥次

11、數(shù)增漸下降，當(dāng)給藥次數(shù)增至每天至每天4次時，患者用藥次時，患者用藥依從性僅為依從性僅為42%。22中國城市(京滬)青光眼患者用藥依從性調(diào)查 孫興懷教授用藥數(shù)用藥數(shù)量量完全遵完全遵醫(yī)囑醫(yī)囑未完全遵未完全遵醫(yī)囑醫(yī)囑總計總計 依從性依從性1 1種種50502121717170.4%70.4%2 2種種56563232888863.6%63.6%3 3種種21211313343461.8%61.8%3 3種以上種以上3 36 69 933.3%33.3%總計總計130130727220220264.4%64.4%1 種依從性70.4%2 2 種依從性63.6%63.6%3 3 種依從性61.8%61.

12、8%3 3種以上依從性33.3%33.3% 隨著用藥數(shù)量的增加，患者 的依從性下降23固定配方復(fù)合制劑的發(fā)展 青光眼藥物治療新趨勢傳統(tǒng)的固定配方復(fù)合制劑： 毛果蕓香堿+腎上腺素類 E-Pilo 最早的復(fù)合制劑 (1970s) 受體阻滯劑+擬膽堿藥物 復(fù)方噻嗎洛爾（國產(chǎn)）：噻嗎洛爾+硝酸毛果蕓香堿 Fotil（弗迪）：噻嗎洛爾+鹽酸毛果蕓香堿 Normoglaucon （喏高康）： 美替洛爾+毛果蕓香堿24新型的固定配方復(fù)合制劑受體阻滯劑+前列腺素衍生物 Xalacom（適利加）：拉坦前列素+噻嗎洛爾 Ganfort：比馬前列素+噻嗎洛爾 Duotrav：曲伏前列素+噻嗎洛爾25受體阻滯劑+CA

13、I Cosopt（康舒目）：杜噻酰胺+噻嗎洛爾 Azarga：布林佐胺+噻嗎洛爾受體阻滯劑+腎上腺素受體激動劑 Combigan：噻嗎洛爾+溴莫尼定新型的固定配方復(fù)合制劑26新型固定配方復(fù)合制劑 臨床降低眼壓療效評價？ 藥物不良反應(yīng)？ 藥物依從性？與相同單藥聯(lián)合治療比較：27一.臨床療效評價1.適利加（Xalacom，0.5%噻嗎洛爾+0.005%拉坦前列腺素） 降眼壓作用與兩種單藥對比2820Treatment time (wk)*LTFC (n=140)Timolol (n=149)Latanoprost (n=147)LTFC (n=138)Timolol (n=140)Latanopr

14、ost (n=140)132260Time (wk)Diurnal IOP (mm Hg)*19202122232425260*P0.001 for timolol vs LTFC *P=0.005latanoprost vs LTFCDiurnal IOP (mm Hg)182224260Pre-study-40 21326*P0.001 for timolol vs LTFC andlatanoprost vs LTFC28適利加適利加( (拉坦噻嗎滴眼液）拉坦噻嗎滴眼液）顯示更好的降眼壓效果顯示更好的降眼壓效果適利加與拉坦前列素24小時IOP比較1 一項(xiàng)為期22周隨機(jī)、交叉、觀察者盲、前

15、瞻性的比較適利加(每晚一次)和拉坦前列素(每晚一次)對于開角型青光眼患者的療效和安全性的研究。 Konstas AGP et al. Arch Ophthalmol 2005; 123: 898-902. P0.01P0.01拉坦前列素拉坦前列素+噻嗎洛爾組噻嗎洛爾組P=0.070 , 曲伏前列素曲伏前列素+噻嗎洛爾組噻嗎洛爾組P=0.002, 其它各組其它各組P0.001 Dunker et al. Advances in Therapy 2007; 24(2): 376-386基線和轉(zhuǎn)換為適利加基線和轉(zhuǎn)換為適利加TM后的眼內(nèi)壓變化后的眼內(nèi)壓變化(月月).Albert A et al. Jo

16、urnal of Glaucoma. 2010; epub基線基線n=974 6個月個月n=954 其它時間點(diǎn)其它時間點(diǎn)n=955 與基線相比，均為與基線相比，均為p0.0001一項(xiàng)為期一項(xiàng)為期5年的拉坦前列素年的拉坦前列素/噻嗎洛爾固定聯(lián)合制劑噻嗎洛爾固定聯(lián)合制劑(適利加適利加TM)的安全性研的安全性研究顯示，適利加究顯示，適利加TM具有良好的長期療效和安全性。具有良好的長期療效和安全性。* 基線為經(jīng)基線為經(jīng)受體阻滯劑治療療效不充分且未經(jīng)受體阻滯劑治療療效不充分且未經(jīng)PG類藥物治療過的患者的眼壓類藥物治療過的患者的眼壓 53.9% 53.9% (525/974)(525/974)的患者堅持治

17、療長達(dá)的患者堅持治療長達(dá)5 5年年31受檢者的選擇受檢者的選擇l 受檢對象：受檢對象：POAGPOAG或或OHOH患者，他們的眼壓不能以單用患者，他們的眼壓不能以單用 拮抗拮抗劑治療或以劑治療或以 拮拮抗抗劑為基礎(chǔ)的兩種藥物治療來滿意地控制眼壓劑為基礎(chǔ)的兩種藥物治療來滿意地控制眼壓l 計劃入選計劃入選250250名受試者，隨機(jī)分配到研究組（名受試者，隨機(jī)分配到研究組（FCFC組）或?qū)φ战M（組）或?qū)φ战M（uFCuFC組）組）l 每組各為每組各為125125例例適利加中國III期臨床試驗(yàn)32入選標(biāo)準(zhǔn)l中國的男性或女性POAG或OH患者 年齡 18歲l在篩選前4周內(nèi)，必須正在接受拮抗劑單藥治療，或者

18、正在接受二種降眼壓藥物治療（其中有一種為拮抗劑，包括固定的復(fù)方制劑）l篩選時至少有一只患眼在8AM和10AM的眼壓為17 mmHg和 35 mmHg (同一只患眼同一時間點(diǎn) )33入選標(biāo)準(zhǔn)l4周洗脫期后進(jìn)行基線檢查/隨機(jī)分組時，受試者8AM和10AM時的眼壓必須為： 21和35mm Hg，且對于單用拮抗劑治療者，至少有一只患眼眼壓比入選時升高25或以上21和35mmHg ，且對于滴用兩種藥物治療的受試者（其中一種為拮抗劑），至少有一只患眼眼壓比入選時升高30或以上l篩選前獲得受試者或其法定監(jiān)護(hù)人親筆簽署的知情同意書，并注明日期34排除標(biāo)準(zhǔn) l前房角關(guān)閉或幾乎沒有開放者，或有急性閉角型青光眼病史

19、者 l篩選前3個月內(nèi)單眼或雙眼施行過眼部手術(shù) l單眼或雙眼具有妨礙測量眼壓的任何情況 l篩選前1月內(nèi)發(fā)生眼部炎癥/感染 l受試者準(zhǔn)備在臨床試驗(yàn)期間單眼或雙眼使用其他影響眼壓的局部用藥 35排除標(biāo)準(zhǔn)l受試者準(zhǔn)備在臨床試驗(yàn)期間開始或改用肯定影響眼壓的全身用藥l對氯化芐烷銨或研究藥物中任何成分過敏者 l研究者認(rèn)為受試者有其它眼部情況或癥狀而不能入選本試驗(yàn) l不能使用拮抗劑治療的受試者，如心力衰竭、竇性心動過緩、II度或III度房室傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘者或病史，以及阻塞性氣道疾病36排除標(biāo)準(zhǔn)l懷孕或哺乳的婦女，或沒有采取避孕措施的育齡期婦女 l在篩選前3個月內(nèi)或計劃在本試驗(yàn)期間參加任何眼部或全身藥物試

20、驗(yàn)者l研究者判定的任何醫(yī)學(xué)的、精神的情況或異常，如有可能增加參加臨床試驗(yàn)或應(yīng)用試驗(yàn)藥物的相關(guān)危險性，或干擾研究結(jié)果解釋者，將不適合入選本試驗(yàn)l經(jīng)研究者判定的患有不能控制的全身疾病 l篩選或基線時任何一只患眼的眼壓 36 mmHg者，和/或具有晚期青光眼損傷者37排除標(biāo)準(zhǔn) l前房角關(guān)閉或幾乎沒有開放者，或有急性閉角型青光眼病史者 l篩選前3個月內(nèi)單眼或雙眼施行過眼部手術(shù) l單眼或雙眼具有妨礙測量眼壓的任何情況 l篩選前1月內(nèi)發(fā)生眼部炎癥/感染 l受試者準(zhǔn)備在臨床試驗(yàn)期間單眼或雙眼使用其他影響眼壓的局部用藥 38排除標(biāo)準(zhǔn)l受試者準(zhǔn)備在臨床試驗(yàn)期間開始或改用肯定影響眼壓的全身用藥l對氯化芐烷銨或研究

21、藥物中任何成分過敏者 l研究者認(rèn)為受試者有其它眼部情況或癥狀而不能入選本試驗(yàn) l不能使用拮抗劑治療的受試者，如心力衰竭、竇性心動過緩、II度或III度房室傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘者或病史，以及阻塞性氣道疾病39排除標(biāo)準(zhǔn)l懷孕或哺乳的婦女，或沒有采取避孕措施的育齡期婦女 l在篩選前3個月內(nèi)或計劃在本試驗(yàn)期間參加任何眼部或全身藥物試驗(yàn)者l研究者判定的任何醫(yī)學(xué)的、精神的情況或異常，如有可能增加參加臨床試驗(yàn)或應(yīng)用試驗(yàn)藥物的相關(guān)危險性，或干擾研究結(jié)果解釋者，將不適合入選本試驗(yàn)l經(jīng)研究者判定的患有不能控制的全身疾病 l篩選或基線時任何一只患眼的眼壓 36 mmHg者，和/或具有晚期青光眼損傷者40適利加中國I

22、II期臨床試驗(yàn)結(jié)果EVAL FC(n=116) uFC(n=114)ITT FC(n=125) uFC(n=123)基線眼壓基線眼壓 25.93.2 25.93.4 25.83.2 26.03.5用藥后用藥后8周周 17.32.5 17.12.9 17.52.9 17.23.0眼壓變化量眼壓變化量(8周周) -8.53.1 -8.83.6 -8.33.3 -8.83.8 基線眼壓和基線眼壓和用藥后用藥后8周相比周相比 P0.001 P0.001 P0.001 P0.001FC和和uFC P=0.527P=0.31341適利加中國III期臨床試驗(yàn)結(jié)果用藥前后眼壓用藥前后眼壓FC (n=125)u

23、FC (n=123)基線基線26.23.026.73.4 1周周 18.33.0 18.33.4 2周周2.9 4周周 17.63.1 17.52.8 6周周17.32.917.53.1 8周周 17.32.5 17.52.9 P0.001P0.05 Schuman JS, et al. Efficacy and Safety of a Fixed Combination of Travoprost 0.004%/Timolol 0.5% Ophthalmic Solution Once Daily for Open-Angle Glaucoma or Ocular Hy

24、pertension. Am J Ophthal. 2005,140(2):242.e1-242.e11 43DuoTrav 與兩種單藥比較 DuoTrav (85例), Travatan (86例), timolol (92例) 眼壓下降幅度 DuoTrav timolol 幅度差1.9 to 3.3 mm Hg DuoTrav Travatan 幅度差 1.0 to 2.4 mm HgDenis P. Travoprost/timolol fixed combination shows promising results in phase 3 clinical trials.OSN Sup

25、erSite July 1, 2007443.Ganfort（0.03%Bimatoprost+0.5%Timolol） 606例青光眼和高眼壓癥患者使用Ganfort的臨床研究 基線眼壓20.7 +/- 3.5 mmHg 19.8% 4-6周后16.6 +/- 2.7 mmHg (p 0.001) 22.2% 12周后16.1 +/- 2.6 mmHg (p BIM 7.9 mm Hg TIM 6.4 mm Hg 眼壓下降超過20%者所占比例 FC 81.8% (436/533)BIM 72.1% (191/265)TIM 49.8% (131/263) P BIM 28.7% (76/26

26、5) TIM 12.2% (32/263) P=0.003 for FC vs. BIM, and P FC (22.7%, 121/533, P TIM (6.8%, 18/263, P0.001 vs. FC)Brandt JD, et al. Bimatoprost/timolol fixed combination: a 3-month double-masked, randomized parallel comparison to its individual components in patients with glaucoma or ocular hypertension. J

27、 Glaucoma. 2008 Apr-May;17(3):211-6.474.Cosopt（ 0.5%timolol + 2% dorzolamide ） 降眼壓作用比單用timolol或dorzolamide顯著Yeh J,et al. Rational use of the fixed combination of dorzolamide - timolol in the management of raised intraocular pressure and glaucoma. Clin Ophthalmol. 2008 Jun;2(2):389-99.48Cosopt與非固定配方聯(lián)

28、合用藥比較 與timolol和dorzolamide的非固定配方聯(lián)合用藥對比Yeh J,et al. Rational use of the fixed combination of dorzolamide - timolol in the management of raised intraocular pressure and glaucoma. Clin Ophthalmol. 2008 Jun;2(2):389-99.49Cosopt增加視網(wǎng)膜血流作用 24例（12例POAG/12例正常對照）臨床研究 Cosopt降眼壓作用顯著優(yōu)于timolol (p 0.039) Cosopt能顯著

29、減少視網(wǎng)膜零流量像點(diǎn) (zero-flow pixels)，增加視網(wǎng)膜血流 下方視網(wǎng)膜零流量像點(diǎn)減少量 POAG組 -51.44%，p 0.008 正常對照組 -55.38%，p 0.006Siesky B, et al. Ocular blood flow and oxygen delivery to the retina in primary open-angle glaucoma patients: the addition of dorzolamide to timolol monotherapy. Acta Ophthalmol. 2010 Feb;88(1):142-9. 50Co

30、sopt 與單用brimonidine比較 Cosopt (n=23), brimonidine (n=23), control (n=23) 點(diǎn)眼后6小時眼壓 Cosopt (16.3+/-2.9 mm Hg)brimonidine (20.6+/-2.9 mm Hg) control (24.6+/-5.4 mm Hg) 點(diǎn)眼后24小時眼壓 Cosopt (14.1+/-2.8 mm Hg) brimonidine (17.5+/-2.7 mm Hg) timolol 4.3 to 6.2 mmHg brimonidine 3.1 to 5.5 mmHg (P or = 0.026)Cra

31、ven ER,et al. Brimonidine and timolol fixed-combination therapy versus monotherapy: a 3-month randomized trial in patients with glaucoma or ocular hypertension. J Ocul Pharmacol Ther. 2005 Aug;21(4):337-48.52復(fù)合制劑降眼壓作用的復(fù)合制劑降眼壓作用的比較比較-10.0-9.0-8.0-7.0-6.0-5.0-4.0-3.0-2.0-1.00.0平均日間眼內(nèi)壓降幅治療3個月 (mm Hg)Xa

32、lacom每日一次(n=125)Cosopt每日兩次 (n=126)*一項(xiàng)為期3個月，隨機(jī)，并行對照，評估者單盲的多中心研究中，對單一療法療效不佳的患者隨機(jī)分組，分別接受每日一次的Xalacom (n=125) 或每日兩次的Cosopt (n=128).Feldman RM et al. Ophthalmology. In press.2812%差異(P=0.005)53P=0.001P=0.001P0.001*一項(xiàng)為期6個月隨機(jī)、多中心、研究者盲的研究，比較適利加和非固定聯(lián)合布林佐胺+噻嗎洛爾對于開角型青光眼或高眼壓癥的療效。 Br J Ophthalmol 2004;88;877-883降

33、眼壓作用比較降眼壓作用比較54Duotrav vs Cosopt 319例患者的前瞻、多中心、雙盲、隨機(jī)試驗(yàn) Duotrav (travoprost/timolol) 157 例 Cosopt (dorzolamide/timolol) 162例 兩組眼壓均顯著下降 治療后平均眼壓 Duotrav (16.5 mmHg +/- 0.23) Cosopt (17.3 mmHg +/- 0.23)，P = 0.011 9AM 眼壓： Duotrav Cosopt (第2周P = 0.006，第6周P = 0.002)Teus MA, et al. Efficacy and safety of tr

34、avoprost/timolol vs dorzolamide/timolol in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Clin Ophthalmol. 2009;3:629-36. 55Cosopt vs Combigan 治療后眼壓均顯著下降 Combigan (BrTFC) 16.28 +/- 2.07 mmHg Cosopt (DTFC) 17.23 +/- 2.29 mmHg (p = 0.03). 治療后9AM 眼壓 BrTFC (15.85 +/- 2.56 mmHg) DTFC (17.55 +/

35、- 2.67 mmHg) ( p = 0.001) 治療后眼壓低于18mmHg者比例 BrTFC 85% DTFC 60%Garca-Feijo J, et al.Comparison of ocular hypotensive actions of fixed combinations of brimonidine/timolol and dorzolamide/timolol. Curr Med Res Opin. 2010 Apr 30. 56三種前列腺素復(fù)合制劑的比較研究 Xalacom(LT), Ganfort(BT), DuoTrav(TT) 降眼壓幅度 LT 35.0% BT 3

36、5.1% TT 34.7% 成本效益（降低1%眼壓的費(fèi)用） LT 5.40 BT 5.34 TT 5.45Martnez A, et al. Cost-efficacy analysis of fixed combinations of prostaglandin/prostamide for treating glaucoma. Arch Soc Esp Oftalmol. 2008 Oct;83(10):595-600.57二、固定配方復(fù)合制劑藥物不良反應(yīng)研究固定配方前列腺素衍生物/噻嗎洛爾對眼表的刺激 與非固定處方聯(lián)合用藥比較，固定配方前列腺素衍生物/噻嗎洛爾復(fù)合制劑對眼表的刺激較輕微 如：出現(xiàn)結(jié)膜充血比例 Duotrav 14.3%, travoprost + timolol 23.4% (p Ganfort (22.7%, 121/533, P timolol (6.8%, 18/263, P BIM 28.7% (76/265) TIM 12.2% (32/263) P=0.003 for FC vs. BIM, and P FC (22.7%, 121/533, P TIM (6.8%, 18/263, P0.001 vs. FC)Brandt