磺胺類和其他合成抗菌藥物

1、2021/8/61二門診藥房 陳捷2021/8/62o磺胺類為人工合成的防治全身性細(xì)菌感染的第一類有效的化療藥物。o磺胺類藥物在20世紀(jì)30年代發(fā)展很快，臨床上應(yīng)用的藥物曾有20余種。2021/8/63短效類短效類中效類中效類長效類長效類：磺胺異噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)：磺胺多辛用于全身性感染的磺胺藥用于全身性感染的磺胺藥：柳氮磺吡啶(SASP)用于腸道感染的磺胺藥用于腸道感染的磺胺藥：磺胺米隆(SML) 磺胺嘧啶銀(SD-Ag) 磺胺醋酰鈉(SA-Na)外用的磺胺藥外用的磺胺藥2021/8/64【抗菌譜】【抗菌譜】o1、G+菌：如A群鏈球

2、菌、肺炎鏈球菌、諾卡菌等；o2、G- 菌：腦膜炎球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、鼠疫耶氏菌、傷寒桿菌等；o3、對瘧原蟲、沙眼衣原體、卡氏肺孢子蟲和弓形蟲滋養(yǎng)體有抑制作用；o4、對支原體、立克次體、螺旋體無效。甚至可促進(jìn)立克次體生長。o5、磺胺米隆和磺胺嘧啶銀對銅綠假單孢菌有效。2021/8/65【抗菌作用機(jī)制】【抗菌作用機(jī)制】 抑制二氫葉酸合成酶抑制二氫葉酸合成酶2021/8/66o對磺胺藥敏感的細(xì)菌，在生長繁殖過程中不能利用現(xiàn)成的葉酸，必須以蝶啶、對氨苯甲酸（PABA）為原料，在二氫葉酸合成酶的作用下生成二氫蝶酸，并進(jìn)一步與谷氨酸生成二氫葉酸，后者在二氫葉酸還原酶的催化下被還原成四氫葉酸

3、。2021/8/67o四氫葉酸活化后，可作為一碳基團(tuán)載體的輔酶參與嘌呤和嘧啶核苷酸的合成。o磺胺藥與PABA的結(jié)構(gòu)相似，可與之競爭二氫葉酸合成酶，阻止二氫葉酸的合成，從而發(fā)揮抑菌作用。2021/8/68【耐藥性】【耐藥性】o細(xì)菌通過基因突變或質(zhì)粒介導(dǎo)，產(chǎn)生耐藥性。此種耐藥性一旦發(fā)生，通常為永久性、不可逆的，磺胺藥之間有交叉耐藥性。對磺胺類的獲得耐藥性對磺胺外的其他抗菌藥無交叉耐藥性。2021/8/69【體內(nèi)過程】【體內(nèi)過程】o1.吸收: 用于全身性感染的藥物,口服后吸收迅速而完全,4小時達(dá)高峰,難吸收藥物,腸道內(nèi)濃度高,可用于腸道感染. o2.分布： 吸收后,全身各組織和體液均可分布，在血中以

4、下面兩種形式存在：(1)游離型(有抗菌作用)(2)結(jié)合型(喪失作用,不透過血腦屏障,血清蛋白結(jié)合多,不易從腎排出.）2021/8/610o3.代謝: 磺胺藥主要在肝臟代謝為無活性的乙酰化物，也可與葡糖醛酸結(jié)合。主要從腎臟以原形藥、乙酰化物、葡糖醛酸結(jié)合物三種形式排泄。 磺胺藥及其乙?；镌趬A性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易結(jié)晶析出，乙?；锏娜芙舛鹊陀谠嗡幬铩4.排泄:以原形或乙?；飶哪I排出2021/8/611【臨床應(yīng)用】 1.流行性腦脊髓膜炎 SD血漿蛋白結(jié)合率45%，低于其他磺胺藥，易透過血-腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血藥濃度的80%；首選預(yù)防流行性腦脊髓膜炎；國內(nèi)也首選治療普通型流行性

5、腦脊髓膜炎。 2.泌尿道、消化道、呼吸道感染 選用SMZ，常與TMP合用，提高療效。 3.潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎 選用柳氮磺吡啶，在腸道分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽；前者有抗菌作用，后者具有抗炎和免疫抑制作用。2021/8/612 4.燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染 SML和SD-Ag抗菌作用不受膿液PABA影響，SD-Ag的抗銅綠假單胞菌作用強(qiáng)于SML。5.沙眼、角膜炎和結(jié)膜炎 磺胺醋酰鈉鹽溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力強(qiáng)，適用于眼科感染性疾患。2021/8/613【臨床應(yīng)用注意事項】o必須用足夠的劑量和療程，首劑加倍量（因（因PABAPABA與二氫葉酸合成酶的親和力比磺胺藥強(qiáng)）與二

6、氫葉酸合成酶的親和力比磺胺藥強(qiáng)）o用于局部感染時應(yīng)先清創(chuàng)排膿（因膿液和壞死因膿液和壞死組織中含有大量的組織中含有大量的PABA)PABA)o局麻藥普魯卡因體內(nèi)分解產(chǎn)生PABA、酵母片和中藥神曲內(nèi)含PABA，減弱磺胺的療效，不宜同用2021/8/614o能利用外源性葉酸的細(xì)菌對磺胺藥不敏感o對人體葉酸代謝沒有影響（因（因人體可直接利用外源人體可直接利用外源性葉酸）性葉酸）o與甲氧芐啶甲氧芐啶合用使抗菌活性明顯增加2021/8/615【不良反應(yīng)及其防治】【不良反應(yīng)及其防治】o一一. .腎臟損害腎臟損害 磺胺類藥物原形或其乙?；锶芙舛鹊?在尿液呈酸性時,在腎小管內(nèi)更易析出結(jié)晶,引起腰痛、血尿、尿少

7、、尿閉等癥狀. SD、SMZSIZo預(yù)防措施預(yù)防措施: :1.堿化尿液(加等量NaHCO3),多飲水增加藥物在尿中的溶解度和排泄（飲水大于1.5l/d，增加尿量、降低尿藥濃度） 2.避免長期服用,服藥超過一周者，應(yīng)定期檢查尿液；如有結(jié)晶尿則停藥3.老年人、腎功能不良、脫水、少尿及休克病人慎用 2021/8/616o二二. .過敏反應(yīng)過敏反應(yīng): :o局部用藥或服用長效制劑易發(fā)生。藥疹和皮疹分別多發(fā)生于服藥后5-10天和7-9天。偶見多形性紅斑、剝脫性皮炎，嚴(yán)重者可致死。本類藥有交叉過敏反應(yīng)，有過敏史者禁用。o治療：輕者停藥或用抗組胺藥,重者宜用糖皮質(zhì)激素o三三. .造血系統(tǒng)影響造血系統(tǒng)影響o長期

8、用藥可能抑制骨髓造血功能。導(dǎo)致粒細(xì)胞減少癥,血小板減少癥甚至再生障礙性貧血。o缺G-6-PD可致溶血性貧血。2021/8/617o四四. .神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭暈、頭痛、萎靡和失眠等癥狀；用藥期間避免高空作業(yè)和駕駛。o五五. .其他：其他：口服引起惡心、嘔吐、上腹部不適和食欲不振；餐后服或同服碳酸氫鈉可減輕反應(yīng)。可致肝損害甚至急性肝壞死，肝功能受損者避免使用。 孕婦、早產(chǎn)兒、新生兒、新生兒黃疸不宜用。 (因幼兒肝功能不完善,解毒能力差;處理血中游離膽紅素差,磺胺與膽紅素競爭與血漿蛋白結(jié)合,使血中游離膽紅素增多)2021/8/618【各種磺胺藥特點】o1 1、用于全身性感染的磺胺藥、用

9、于全身性感染的磺胺藥 口服易吸收，可用于治療全身性感染，分為短效類、中效類及長效類。2021/8/619磺胺異噁唑（SIZ）o屬吸收快排泄快的短效磺胺類。在尿道感染細(xì)菌耐藥性不高的地區(qū)，或為敏感細(xì)菌尿道感染時可選用SIZ治療，其他情況下已不做首選。還可用于諾卡菌病治療。2021/8/620磺胺嘧啶o屬中效磺胺，口服易吸收，SD血漿蛋白結(jié)合率45%，低于其他磺胺藥，易透過血-腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血藥濃度的80%；首選預(yù)防流行性腦脊髓膜炎；國內(nèi)也首選治療普通型流行性腦脊髓膜炎。o首選治療諾卡菌屬引起的肺部感染、腦膜炎和腦膿腫。o可與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病。o與甲氧芐啶合用產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用。20

10、21/8/621磺胺甲噁唑（SMZ）o屬中效磺胺，尿中濃度低于SIZ，但與SD接近，故也適用于治療大腸桿菌引起的尿道感染。o腦脊液中濃度低于SD，但仍可用于流腦的的預(yù)防。o與甲氧芐啶合用產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用。2021/8/622磺胺多辛o為長效類，與乙胺嘧啶聯(lián)用預(yù)防和治療耐甲氟喹的惡性瘧，由于長效磺胺有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，作為預(yù)防使用僅限于耐藥瘧疾危險性高的地區(qū)。2021/8/6232 2、用于腸道感染的磺胺類、用于腸道感染的磺胺類柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(SASP)(SASP)o口服生物利用度10%-20%，藥物大部分集中在小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸，本身無抗菌活性。o在腸道分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸，磺胺吡啶

11、有微弱的抗菌作用，5-氨基水楊酸有抗炎和免疫抑制作用。o與甲氨蝶呤合用治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，獲得較好療效，但作用機(jī)制不清。2021/8/624o臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩?。–rohn?。?qiáng)制性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎等。 注： 克羅恩病治療柳氮磺吡啶治療對控制輕、中型患者的活動性有一定療效，但僅適用于病變局限在結(jié)腸者。美沙拉嗪能在回腸、結(jié)腸定位釋放，現(xiàn)已證明對病變在回腸和結(jié)腸者均有效，且可作為緩解期的維持治療用藥。2021/8/6253 3、外用磺胺類、外用磺胺類o磺胺醋酰o磺胺醋酰的鈉鹽溶液呈中性，幾乎不具有刺激性，穿透力強(qiáng)，適用于眼科感染性疾患如沙眼、角膜炎和結(jié)膜炎。2021/8/626

12、磺胺米?。⊿ML）o磺胺米?。⊿ML）抗菌譜廣，對綠膿桿菌、金葡菌和破傷風(fēng)梭菌有效，抗菌活性不受膿液和壞死組織中PABA的影響。o藥物能迅速滲入創(chuàng)面和焦痂，適用于燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染。2021/8/627磺胺嘧啶銀o具廣譜抗菌活性，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、酵母菌和其他真菌均有良好抗菌活性，對綠膿桿菌具有強(qiáng)大的抑制作用，且不為PABA所拮抗。o所含的銀鹽具有收斂作用，使創(chuàng)面干燥，結(jié)痂和早期愈合。o對壞死組織的穿透力較差。o局部用于預(yù)防和治療、度燒傷繼發(fā)創(chuàng)面感染。2021/8/628其他合成抗菌藥物2021/8/629甲氧芐啶o甲氧芐啶（TMP）又稱抗菌增效劑，為人工合成的二氨基嘧啶類。

13、o甲氧芐啶（TMP）是細(xì)菌二氫葉酸還原酶抑制藥，抗菌譜與磺胺甲噁唑（SMZ）相似，屬抑菌藥；抗菌活性比SMZ強(qiáng)數(shù)十倍。細(xì)菌對TMP極易產(chǎn)生抗藥，故不單獨用藥；常與磺胺藥或某些抗生素（如四環(huán)素、慶大霉素）合用，有增效作用。2021/8/630oTMP與磺胺類合用，可雙重阻斷四氫葉酸的合成，增強(qiáng)磺胺藥的作用數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用；不但可以減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，并對磺胺耐藥菌株也有抗菌作用。oTMP常與SMZ或SD合用，與前者以1：5比例，后者以1：10比例合用。治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染和腦膜炎、敗血癥等。對傷寒、副傷寒也有效。TMP毒性較小。2021/8/631SMZ：TMP聯(lián)合

14、應(yīng)用的藥理學(xué)基礎(chǔ)o使抗菌活性增加（數(shù)倍-數(shù)十倍）o抗菌譜加大o延緩耐藥性oSMZ（11h）和TMP（10h）半衰期相似，血藥濃度時程幾乎一致。2021/8/632硝基呋喃類硝基呋喃類o硝基呋喃類是一類合成的抗菌藥物，它們作用于微生物酶系統(tǒng)，抑制乙酰輔酶A，干擾微生物糖類的代謝，從而起抑菌作用。o目前在醫(yī)療上應(yīng)用較廣者有：呋喃西林、呋喃妥因和呋喃唑酮。2021/8/633呋喃妥因o對多數(shù)革蘭陽性菌和陰性菌具有抑菌或殺菌作用，耐藥菌株形成緩慢，與其他類別抗菌藥之間無交叉耐藥。o主要用于大腸埃希菌、腸球菌和葡萄球菌引起的泌尿道感染如腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎和尿道炎等。尿液pH為5.5時抗菌作用最佳

15、。2021/8/634o常見惡心、嘔吐及腹瀉；偶見皮疹、藥熱等過敏反應(yīng)。大劑量或長時間使用引起頭痛、頭暈和嗜睡等；甚至造成周圍神經(jīng)炎。o對于G-6-PD缺陷者可引起溶血性貧血，禁用；腎衰患者禁用。2021/8/635呋喃唑酮(痢特靈)o口服不易吸收，主要在腸道發(fā)揮作用；抗菌譜與呋喃妥因相似。 o主要用于治療腸炎、痢疾、霍亂等腸道感染性疾病。尚可治療胃、十二指腸潰瘍，作用機(jī)制與抗幽門螺桿菌、抑制胃酸分泌和保護(hù)胃黏膜有關(guān)。栓劑可用于治療陰道滴蟲病。o不良反應(yīng)同呋喃妥因。2021/8/636硝基咪唑類硝基咪唑類2021/8/637甲甲 硝硝 唑唑o抗菌譜抗菌譜o對大多數(shù)厭氧菌具有強(qiáng)大抗菌作用。對下列

16、厭氧菌有較好的抗菌作用： o擬桿菌屬，包括脆弱擬桿菌；o梭形桿菌屬；o梭狀芽胞桿菌屬，包括破傷風(fēng)梭菌；o部分真桿菌；o消化球菌和消化鏈球菌等。o抗原蟲：阿米巴原蟲、滴蟲、藍(lán)氏賈第鞭毛蟲2021/8/638臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用o主要用于預(yù)防和治療厭氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、腹腔及盆腔感染，皮膚軟組織、骨和骨關(guān)節(jié)等部位的感染，此外還廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療口腔厭氧菌感染。 o抗原蟲：阿米巴病、滴蟲性陰道炎、藍(lán)氏賈第鞭毛蟲病o偽膜性腸炎：本病的發(fā)生與長期應(yīng)用抗生素有關(guān)。首選藥物為萬古霉素，該藥停用后易復(fù)發(fā)。文獻(xiàn)報道，用甲硝唑治療偽膜性腸炎同口服萬古霉素同樣有效。2021/8/639體內(nèi)過程體內(nèi)過程o

17、吸收：口服吸收良好，生物利用度95以上。t1/2約為8-10小時。o分布：體內(nèi)分布廣泛，可進(jìn)入唾液、乳汁、也可進(jìn)入腦脊液(正常人腦脊液中的濃度可達(dá)血液的50)。o排泄：甲硝唑及其代謝物大量由尿排泄(占總量的60一80)，少量由糞排出(6一15)。2021/8/640不良反應(yīng)不良反應(yīng)o消化道反應(yīng)：最為常見，包括惡心、嘔吐、食欲不振、腹部絞痛，一般不影響治療；o神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：有頭痛、眩暈，偶有感覺異常、肢體麻木、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性神經(jīng)炎等，大劑量可致抽搐。o少數(shù)病例發(fā)生蕁麻疹、潮紅、瘙癢、膀胱炎、排尿困難、白細(xì)胞減少等，均屬可逆性，停藥后自行恢復(fù)。2021/8/641注意事項注意事項o（1）對診斷的

18、干擾：本品的代謝產(chǎn)物可使尿液呈深紅色。o（2）肝功能嚴(yán)重?fù)p害者本品代謝緩慢，藥物及其代謝物易在體內(nèi)積蓄，應(yīng)予減量，且應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測。 o（3）本品可抑制乙醛脫氫酶作用，加強(qiáng)酒精的效應(yīng)，用藥期間應(yīng)戒酒，飲酒后可能出現(xiàn)腹痛、嘔吐、頭痛等癥狀。o（4）孕婦及哺乳期婦女禁用。2021/8/642替替 硝硝 唑唑o藥理作用藥理作用o對原蟲(溶組織阿米巴、陰道滴蟲等)和厭氧菌有良好活性。o對阿米巴和藍(lán)氏賈第鞭毛蟲的作用優(yōu)于甲硝唑。o本品對脆弱類桿菌、梭桿菌屬和費氏球菌屬等革蘭陰性厭氧菌的作用略勝于甲硝唑，2021/8/643適應(yīng)癥適應(yīng)癥o用于各種厭氧菌感染，如敗血癥、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支氣管

19、感染、肺炎、鼻竇炎、皮膚蜂窩組織炎、牙周感染及術(shù)后傷口感染；o用于結(jié)腸直腸手術(shù)、婦產(chǎn)科手術(shù)及口腔手術(shù)等的術(shù)前預(yù)防用藥；o用于腸道及腸道外阿米巴病、陰道滴蟲病、賈第蟲病等的治療；2021/8/644不良反應(yīng)不良反應(yīng)o不良反應(yīng)少而輕微，偶有消化道癥狀、個別有眩暈感、口腔金屬昧、皮疹、頭痛或白細(xì)胞減少。2021/8/645相互作用相互作用o1本品能抑制華法林和其他口服抗凝藥的代謝，加強(qiáng)它們的作用，引起凝血酶原時間延長。o2.與土霉素合用時，土霉素可干擾本品清除陰道滴蟲的作用。o3.有抑制乙醛脫氫酶作用，加強(qiáng)酒精的效應(yīng)，在使用本品過程中應(yīng)避免飲酒。2021/8/646注意事項注意事項o妊娠早期和哺乳期婦女禁用；12歲以下兒童患者禁止注射給藥。o肝功能減退者應(yīng)調(diào)整劑量或用藥間隔時間。2021/8/647奧奧 硝硝 唑唑o作用機(jī)制作用機(jī)制o本品為第三代硝基咪唑類衍生物，作用于厭氧菌、阿米巴、賈地鞭毛蟲和滴蟲細(xì)胞的DNA，使其螺旋結(jié)構(gòu)斷裂或阻止其轉(zhuǎn)錄復(fù)制而導(dǎo)致致病菌死亡。2