仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案

1、附件 2普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較 指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則適用于仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)中普通口服固體 制劑溶出曲線測(cè)定方法的建立和溶出曲線相似性的比較。一、背景固體制劑口服給藥后， 藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶 出或釋放、 藥物在生理?xiàng)l件下的溶解以及在胃腸道的滲透等， 因 此，藥物的體內(nèi)溶出和溶解對(duì)吸收具有重要影響。體外溶出試驗(yàn)常用于指導(dǎo)藥物制劑的研發(fā)、 評(píng)價(jià)制劑批內(nèi)批 間質(zhì)量的一致性、 評(píng)價(jià)藥品處方工藝變更前后質(zhì)量和療效的一致 性等。普通口服固體制劑， 可采用比較仿制制劑與參比制劑體外多 條溶出曲線相似性的方法， 評(píng)價(jià)仿制制劑的質(zhì)量。 溶出曲線的相 似并不意味著兩者一定具有生物等效，

2、但該法可降低兩者出現(xiàn)臨 床療效差異的風(fēng)險(xiǎn)。二、溶出試驗(yàn)方法的建立 溶出試驗(yàn)方法應(yīng)能客觀反映制劑特點(diǎn)、 具有適當(dāng)?shù)撵`敏度和 區(qū)分力?？蓞⒖加嘘P(guān)文獻(xiàn)，了解藥物的溶解性、滲透性、 pKa 常 數(shù)等理化性質(zhì)，考察溶出裝置、介質(zhì)、攪拌速率和取樣間隔期等 試驗(yàn)條件，確定適宜的試驗(yàn)方法。（一）溶出儀溶出儀需滿足相關(guān)的技術(shù)要求， 應(yīng)能夠通過機(jī)械驗(yàn)證及性能 驗(yàn)證試驗(yàn)。必要時(shí)，可對(duì)溶出儀進(jìn)行適當(dāng)改裝，但需充分評(píng)價(jià)其 必要性和可行性。溶出試驗(yàn)推薦使用槳法、籃法，一般槳法選擇50 75 轉(zhuǎn)/分鐘，籃法選擇 50 100 轉(zhuǎn)/分鐘。 在溶出試驗(yàn)方法建立的過程中， 轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低到高。若轉(zhuǎn)速超出上述規(guī)定應(yīng)提供充分說

3、明。（二）溶出介質(zhì) 溶出介質(zhì)的研究應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)， 充分考慮藥物在體內(nèi)的 環(huán)境， 選擇多種溶出介質(zhì)進(jìn)行， 必要時(shí)可考慮加入適量表面活性 劑、酶等添加物。1. 介質(zhì)的選擇應(yīng)考察藥物在不同 pH 值溶出介質(zhì)中的溶解度， 推薦繪制藥 物的 pH- 溶解度曲線。在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測(cè)定方法要求的前提下， 推薦 選擇不少于 3 種 pH 值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察，如選擇 pH 值 1.2、 4.5 和 6.8 的溶出介質(zhì)。對(duì)于溶解度受 pH 值影響大 的藥物，可能需在更多種 pH 值的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。推薦使 用的各種 pH 值溶出介質(zhì)的制備方法見附件。當(dāng)采用 pH7.5 以上溶出介質(zhì)進(jìn)行

4、試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)提供充分的依 據(jù)。水可作為溶出介質(zhì)，但使用時(shí)應(yīng)考察其 pH 值和表面張力等 因素對(duì)藥物及輔料的影響。2. 介質(zhì)體積推薦選擇 500ml 、 900ml 或 1000ml 。（三）溶出曲線的測(cè)定 1.溶出曲線測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的選擇 取樣時(shí)間點(diǎn)可為 5 和/或 10、15 和/或 20 、30 、45 、60 、90、120 分鐘，此后每隔 1 小時(shí)進(jìn)行測(cè)定。2.溶出曲線考察截止時(shí)間點(diǎn)的選擇 以下任何一個(gè)條件均可作為考察截止時(shí)間點(diǎn)選擇的依據(jù)。 （1）連續(xù)兩點(diǎn)溶出量均達(dá) 85% 以上，且差值在 5%以內(nèi)。 一般在酸性溶出介質(zhì) （pH1.0 3.0） 中考察時(shí)間不超過 2 小 時(shí)。（2）在其他各

5、pH 值溶出介質(zhì)中考察時(shí)間不超過 6 小時(shí)。（四）溶出條件的優(yōu)化在截止時(shí)間內(nèi)， 藥物在所有溶出介質(zhì)中平均溶出量均達(dá)不到85% 時(shí)，可優(yōu)化溶出條件，直至出現(xiàn)一種溶出介質(zhì)達(dá)到 85% 以 上。優(yōu)化順序?yàn)樘岣咿D(zhuǎn)速， 加入適量的表面活性劑、 酶等添加物。表面活性劑濃度推薦在0.01 % 1.0%（W/V）范圍內(nèi)依次遞增，特殊品種可適度增加濃度。某些特殊藥品的溶出介質(zhì)可使用人工胃液和人工腸液。（五）溶出方法的驗(yàn)證方法建立后應(yīng)進(jìn)行必要的驗(yàn)證，如：準(zhǔn)確度、精密度、專屬 性、線性、范圍和耐用性等。三、溶出曲線相似性的比較溶出曲線相似性的比較，多采用非模型依賴法中的相似因子（f2 ）法。該法溶出曲線相似性的比較

6、是將受試樣品的平均溶出量與參比樣品的平均溶出量進(jìn)行比較。平均溶出量應(yīng)為12片（粒）的均值。計(jì)算公式：f2 50 ?lg1 （1/ n） :T；）2 0.5 ?100Rt為t時(shí)間參比樣品平均溶出量；Tt為t時(shí)間受試樣品平均溶出量；n為取樣時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)。（一）采用相似因子（f2 ）法比較溶出曲線相似性的要求 相似因子（f2）法最適合采用 34個(gè)或更多取樣點(diǎn)且應(yīng)滿足下列條件:1. 應(yīng)在完全相同的條件下對(duì)受試樣品和參比樣品的溶出曲 線進(jìn)行測(cè)定。2. 兩條溶出曲線的取樣點(diǎn)應(yīng)相同。 時(shí)間點(diǎn)的選取應(yīng)盡可能以 溶出量等分為原則，并兼顧整數(shù)時(shí)間點(diǎn)，且溶出量超過 85% 的 時(shí)間點(diǎn)不超過 1 個(gè)。3. 第 1 個(gè)

7、時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過 20% ，自 第 2 個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過 10%。（二）溶出曲線相似性判定標(biāo)準(zhǔn)1.采用相似因子（f2）法比較溶出曲線相似性時(shí)，一般情況 下，當(dāng)兩條溶出曲線相似因子（f2）數(shù)值不小于 50時(shí)，可認(rèn)為 溶出曲線相似。2 .當(dāng)受試樣品和參比樣品在 15分鐘的平均溶出量均不低于 85%時(shí)，可認(rèn)為溶出曲線相似。四、其他（一）溶出曲線相似性的比較應(yīng)采用同劑型、 同規(guī)格的制劑。（二）當(dāng)溶出曲線不能采用相似因子（f2 ）法比較時(shí)，可采用其他適宜的比較法，但在使用時(shí)應(yīng)給予充分論證。附：溶出介質(zhì)制備方法溶出介質(zhì)制備方法一、鹽酸溶液取表1中規(guī)定量的鹽

8、酸，用水稀釋至1000ml，搖勻，即得表1鹽酸溶液的配制pH值1.01.21.31.41.51.61.71.81.92.02.12.2鹽酸(ml)9.007.656.054.793.732.922.341.841.461.170.920.70、醋酸鹽緩沖液取表2中規(guī)定物質(zhì)的取樣量，用水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，即得表2醋酸鹽緩沖溶液的配制pH值3.84.04.55.55.8醋酸鈉取樣量(g)0.671.222.995.986.232mol/L醋酸溶液取樣量(ml)22.620.514.03.02.12mol/L醋酸溶液：取冰醋酸120.0g ( 114ml )用水稀釋至1000ml，搖勻，即得。三、磷酸鹽緩沖液取0.2mol/L 磷酸二氫鉀溶液250ml與表3中規(guī)定量的0.2mol/L氫氧化鈉溶液混合，用水稀釋至1000ml，搖勻，即得（表3磷酸鹽緩沖液pH值4.55.55.86.06.26.46.60.2mol/L氫氧化鈉溶液（ml）09.018.028.040.558.082.0pH值6.87.07.27.47.67.88.00.2mol/L氫氧化鈉溶液（ml）112.0145.5173.5195.5212.0222.5230.50