感染性心內膜炎：圍術期管理和手術原則

1、感染性心內膜炎：圍術期管理和手術原則Bedeir K, Reardon M, Ramlawi B.J Thorac Cardiovasc Surg. 2014 Apr;147(4):1133-41. doi: 10.1016/j.jtcvs.2013.11.022. Epub 2014 Jan 10. Review.PMID: 24412256盡管微生物感染的預防和治療不斷取得進展，但心內膜感染的發(fā)生率仍在不斷增加，并且仍然是一種嚴重疾病。此類患者的積極藥物治療和手術治療策略及其效果仍在不斷發(fā)展中，對其并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率產生了顯著影響。本項綜述重點關注了當前對最常見和最危險并發(fā)癥發(fā)

2、生過程的認知，以及目前心臟內科和心臟外科醫(yī)師在治療這些重癥患者時應該注意的管理策略。（J Thorac Cardiovasc Surg 2014;147:1133-41）盡管感染性心內膜炎（ infective endocarditis，IE）的診斷方法和抗菌治療均已取得很大進步，但其仍是一種預后極差的感染性疾病， 1年死亡率高達40% 1,2。在處理這些危重癥患者時，需要了解疾病進程中的各種病原微生物、血流動力學、栓子和免疫狀況。作出診斷時，患者往往在某一方面已出現了并發(fā)癥。了解本病發(fā)展過程中各種表現，對于進行及時和有效的干預至關重要。因此，本文討論了 IE最常見和最危險并發(fā)癥的發(fā)生過程，以

3、及每位醫(yī)師在處理這些危重癥患者時均應該了解的治療策略。并發(fā)癥概述細菌種植于心內膜后，通過直接細菌浸染的相互作用侵蝕各種心臟結構，加重心臟組織內的炎癥反應和液化酶的釋放。這在由金黃色葡萄球菌引起的主動脈瓣部位的IE中尤為明顯。這可能是由于與二尖瓣相比，主動脈瓣瓣環(huán)缺少纖維組織支持。但不幸的是，主動脈瓣卻比其他瓣膜更容易發(fā)生IE，同時金黃色葡萄球菌所致的IE發(fā)生率在過去20年中急劇增加，已從1990年的2%上升至2009年的25% 3。突發(fā)的反流性病變或分流形成，均可能會導致心室容量突然超負荷，造成突發(fā)性充血性心力衰竭（ congestive heart failure， CHF），使IE復雜化。

4、自體瓣膜心內膜炎（native valve endocarditis， NVE）中的腱索斷裂、 NVE或人工生物瓣膜IE中的瓣葉穿孔，以及人工生物瓣膜心內膜炎（prosthetic valveendocarditis， PVE）中的瓣葉裂開均可能導致突發(fā)反流。在NVE和PVE中，患者無論接受藥物治療還是手術治療， CHF這一并發(fā)癥對預后影響最大 4,5。比較合并CHF的IE患者接受抗菌藥物治療和手術治療效果的早期研究顯示，手術具有明顯優(yōu)勢（死亡率分別為23%和71%） 6-8。在少數情況下，巨大贅生物阻塞心室流出道時也會導致心力衰竭。 類似的病理生理機制同樣也會導致感染出現瓣周擴散（ para

5、annular extension， PAE）。由于病理生理機制相似， PAE也多由壞死性細菌感染所致，并多發(fā)于主動脈瓣位置。此外， PAE是IE最常見的并發(fā)癥之一，在人工心臟瓣膜和自體瓣膜中感染的發(fā)生率分別高達100%和40% 9。瓣周感染過程會使瓣環(huán)變得更加脆弱，并最終導致組織破壞、瓣葉裂開和膿腫形成，有時甚至會導致出現瘺管形成。這將增加患者的CHF發(fā)生事件，且具有更高的死亡率。既往研究顯示，存在PAE相關瘺管時會使死亡率高達40% 10,11。除了局部組織破壞，全身性栓塞是IE最常見的并發(fā)癥。栓子通常由贅生物或易碎的壞死組織以及感染組織組成。與局部破壞效應不同，栓塞更多發(fā)于二尖瓣位置。盡

6、管栓塞風險很高（高達50%的患者會發(fā)生栓塞事件），但在開始抗生素治療后會出現大幅降低，并且在2周后仍持續(xù)保持效果 3,12-14。既往發(fā)生過栓塞事件、處于開始抗生素治療的前2周、左心系統(tǒng)IE（特別是二尖瓣位置）、存在活動性且體積較大（ 1015 mm）或盡管行抗生素治療但仍存在繼續(xù)增大的贅生物，以及特定病原體（金黃色葡萄球菌、真菌、腸球菌和HACEK菌群）感染患者的全身性栓塞率顯著更高 3,12,15。沒有任何血管床對這些病原體免疫，但這些病原體通常有65%會影響到大腦（其中90%累及大腦中動脈供血區(qū)）。此外，腎動脈和脾動脈血管床也經常受累 16。當膿毒性栓子累及動脈時，最終將導致梗死、膿腫（

7、通常由金黃色葡萄球菌導致）或真菌性動脈瘤（較為罕見，發(fā)生于累及血管壁內滋養(yǎng)血管時）。隨后受累血管壁通常會變得脆弱，并出現進行性動脈瘤樣擴張?？s寫及縮略詞ACC = 美國心臟病學學院CHF = 充血性心力衰竭CT = 計算機斷層掃描ESC = 歐洲心臟病學會GFP = 戊二醛固定心包IE = 感染性心內膜炎MIC = 最低抑菌濃度MRI = 磁共振成像NVE = 自體瓣膜心內膜炎PA E = 瓣周擴散PVE = 人工瓣膜心內膜炎TEE = 經食管超聲心動圖TTE = 經胸超聲心動圖低毒性病原微生物的局部破壞作用通常也比較弱。無痛的亞急性病程會誘發(fā)抗體反應，使患者處于發(fā)生免疫復合物性腎小球腎炎的風

8、險中。IE患者急性腎衰竭的發(fā)生率高達30%，并且預后不良。合并存在膿毒性腎栓塞、 CHF導致的腎前性腎衰以及萬古霉素/慶大霉素腎毒性作用時（治療此類患者時通常會使用大劑量）尤其如此17。診斷準確診斷至關重要。漏診可能會導致患者預后不佳或死亡，而過度診斷則會導致患者接受不必要的大劑量存在潛在毒性的抗菌藥物。 Pelletier和Petersdorf18，以及Von Reyn等 19曾提出過一些診斷標準，然而，最近提出的Duke標準（及其2000年的修訂版本）應用最為廣泛 20,21。根據該標準，符合下列任何一個條件即可作出診斷：組織病理檢查確認； 2項主要標準； 1項主要標準加3項次要標準； 5

9、項次要標準（表1）。即使根據此標準不能確診，在高度疑似診斷時也應開始治療。 作為基石的主要標準由血培養(yǎng)和超聲心動圖結果組成。然而，鑒于當前約25%30%的患者并無既往已知的心臟結構異常，因此并非總能夠直接作出準確診斷 22。部分原因是由于病原體中金黃色葡萄球菌的比例不斷增加，其多數情況下導致急性發(fā)病，而不是亞急性病程。細菌培養(yǎng)陰性IE比例的不斷升高，使準確診斷更加困難。在美國，細菌培養(yǎng)陰性的IE病例中約有79%是由于過早應用抗菌藥物或錯誤的培養(yǎng)技術，這表明了細菌培養(yǎng)的相對重要性，許多看似微不足道的細節(jié)都可能改變診斷結果或使診斷復雜化23。疑似 IE時應盡快行超聲心動圖檢查。超聲心動圖不僅可以用

10、于診斷，當出現臨床病情惡化或懷疑出現并發(fā)癥時，也應再次進行超聲心動圖檢查。超聲心動圖還可以用于指導是否手術和選擇手術時機，隨后將對此進行詳細討論。然而，由于陰性預測值顯著低于經食管超聲心動圖（ transesophagealechocardiography， TEE），經胸超聲心動圖（ transthoracic echocardiography， TTE）用于評估左心系統(tǒng)IE的作用存在爭議 24,25。盡管TEE對NVE的陰性預測值幾乎為100%，但其存在術者依賴性，并且對PVE和伴有后瓣環(huán)鈣化的二尖瓣膿腫不敏感 3,26。在這種情況下，重復進行TEE或聯合應用 TTE和TEE或許可以減輕聲

11、影所致的局限性。但遺憾的是，既往研究顯示在確診為IE的患者中，約有15%的患者無任何超聲心動圖改變 27。開始治療IE患者的兩個治療目標包括根除感染和恢復心臟結構。無論采用藥物還是手術方法根除感染，均應中止疾病進程，防止發(fā)生進一步的局部、血流動力學、免疫學或血栓性并發(fā)癥。結構修復主要通過手術進行，旨在修復愈合不充分的受損組織，避免產生短期或長期的血流動力學影響。一旦出現IE的疑似診斷，應每隔 30分鐘從不同部位至少抽取3組血培養(yǎng)樣本 28,29。隨后立即開始經驗性靜脈應用抗生素治療（表2）。如果沒有恰當的延遲理由，這種經驗性治療應以具有殺菌作用（定性）的有效大劑量（定量）持續(xù)6周。對于特定患者

12、來說，最佳抗生素的選擇應基于既往是否應用過抗生素，以及是否為NVE、早期PVE或晚期PVE疑似病例，并向微生物學團隊請教病原體的流行病學趨勢和抗生素耐藥性相關信息。既往發(fā)表的文獻中已經列出了或許可用于指導抗生素選擇的一般性病原體流行病學線索 30。一般來說，早期PVE的性質和發(fā)病機制與其他類型的IE存在差異。導致NVE和晚期PVE的病原體通常由遠處血流帶來，并最終附著于此前已經存在易感性的心臟組織（由自身病變或植入的人工瓣膜對低壓側產生的噴流和漏斗效應所致）。而早期PVE則主要是由可附著于人工瓣膜縫合環(huán)和瓣周縫合路徑上（當其已被纖連蛋白和纖維蛋白原所覆蓋，但尚未發(fā)生內皮化時）的病原體所致。細菌

13、接種通常發(fā)生于術后60天內，且一般為院內感染。此后，其發(fā)病機制和病原微生物會發(fā)生轉換，直至12個月左右時完全內皮化為止。 12個月之后， PVE的發(fā)病機制、微生物學和發(fā)病率均與NVE相似。由于一般認為慶大霉素與細胞壁抑制劑存在協同效應，美國心臟協會（American Heart Association，AHA） /美國心臟病學學院（ American College ofCardiology， ACC）和歐洲心臟病學會（ EuropeanSociety of Cardiology， ESC）的相關指南中均將其視為初始聯合治療的備選藥物。然而， ESC指南僅推薦將其用于治療PVE 3,28。由于

14、已知慶大霉素存在腎毒性，且益處并不確定，已有研究建議對其進行有效論證 31,32。對于明確的葡萄球菌感染，這些研究推薦將達托霉素作為非劣效性治療選擇，而非包含慶大霉素的標準治療。然而，這些研究顯示，慶大霉素對肌酐清除率的影響看起來并不會導致透析或對患者病程產生其他不良影響。 除葡萄球菌感染外，在開始治療數天后體溫會得到控制，所有患者均應在靜脈注射藥物治療后34天進行血培養(yǎng)監(jiān)測。對于培養(yǎng)結果為陰性的許多患者，仍不能完全排除IE。如前所述，既往使用過抗生素是培養(yǎng)陰性的常見原因。此外，還可能是由于存在生長緩慢或非典型的病原體（例如Q 熱和巴爾通氏體屬）和真菌感染30,33。治療調整對于大多數經血培養(yǎng)

15、陽性確診的 IE病例，應對其治療方案進行相應調整。根據所培養(yǎng)的微生物結果，既往研究中已經提出了不同的藥物治療用法、劑量、聯合方案和治療持續(xù)時間建議 3,30。藥物治療方案的調整不應僅基于定性的微生物對藥物的敏感度，還應遵循具體藥物針對特定病原體的最低抑菌濃度（ minimum inhibitory concentrations， MIC）。例如，對于耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌菌株來說，應用萬古霉素僅能抑制其生長（而不能殺菌），在治療停止后仍會恢復活性。此外，萬古霉素抑制細菌生長所需的較高波谷濃度，也足以造成患者的腎臟功能損傷。因此，在這種情況下應按照MIC原則，采用腎毒性較低的藥物（例如達托霉

16、素或替考拉寧）替代萬古霉素32,34 。一般來說，抗菌藥物的聯合應用優(yōu)于單藥治療。聯合用藥可以提高療效、減少所需的藥物劑量（從而降低不良反應）、減少耐藥菌株的出現，并縮短治療時間。例如，氨基糖甙類抗生素可與-內酰胺和糖肽類抗生素產生協同效應，而對于在生物瓣膜或贅生物內生長緩慢或休眠的病原體來說，則需要應用利福平，其藥效持續(xù)時間較長3。密切監(jiān)測在持續(xù)抗生素治療期間，密切監(jiān)測治療效果和疾病進展是治療成功的關鍵。需要注意發(fā)熱和炎癥持續(xù)的各種指標，關注腎功能變化和其他藥物相關副作用，并積極處理疾病進展過程中的并發(fā)癥。應強調密切監(jiān)測的重要性，從而有效調整治療方案，及時進行手術治療。如前所述， CHF是

17、IE最常見且預后最差的并發(fā)癥，必須積極治療。在AHA/ACC和ESC指南中，均將其作為 IE患者的類手術指征 3,28。當存在任何血流動力學不穩(wěn)定或肺水腫證據時，無論感染狀態(tài)如何，均應在24小時內手術。對于血流動力學穩(wěn)定的患者，如果超聲心動圖提示血流動力學耐受不良時也應緊急手術 3。對于二尖瓣部位的IE患者，如果出現嚴重二尖瓣反流的證據則意味著即將出現CHF，包括左心房壓力顯著增加導致的收縮晚期跨瓣信號迅速降低（多普勒信號呈V波狀截斷）或存在中至重度的肺動脈高壓。對于主動脈瓣部位的IE患者，二尖瓣過早關閉是左心室過度充盈的早期跡象。應特別重視這些特征，并強調對已知存在IE患者監(jiān)測時重復進行超聲

18、心動圖的重要性。對于藥物治療反應良好的輕度CHF患者，可以在嚴密的臨床和超聲心動圖監(jiān)測下采用降低后負荷的治療策略，但醫(yī)師和患者均應做好隨時進行緊急手術的準備。并發(fā)Valsalva竇破裂入心腔或心包也是一種應進行急癥手術的嚴重并發(fā)癥，手術延遲不應超過 24小時。而其他情況下的手術指征并不明確，需要權衡進一步改善患者全身狀況和這些患者往往極其不穩(wěn)定（會隨時出現不可逆轉的惡化）的現實之間的利弊，作出外科干預的決定和選擇時機比較困難。一般來說，真菌、葡萄球菌和革蘭陰性菌引起的心內膜炎幾乎都需要進行外科治療。 PVE和植入物相關（起搏器或植入式心律轉復除顫器）心內膜炎是一種正在快速增多的 IE類型，與

19、NVE相比手術閾值更低。與之相反，右心內膜炎的手術閾值則較高，除個別病例外，基本上可視為內科疾病。在任何情況下，心臟內科和心臟外科醫(yī)師均應通過會診確定PVE患者何時停用華法林和阿司匹林，改用肝素注射。在應用足量敏感的抗生素治療后，如果體溫和炎癥介質水平仍居高不下，應疑似PAE。出現任何程度的不明原因心臟傳導阻滯時，很可能是有膿腫形成。在這兩種情況下，應立即行TEE檢查。瓣環(huán)或主動脈膿腫、新發(fā)心臟傳導阻滯或瓣膜裂開均應視為類手術適應證11,28。然而，也有一些研究人員認為，在抗生素治療1周后仍存在發(fā)熱和嚴重炎癥反應，且血培養(yǎng)陽性時，就足以作出進行手術治療的決策 35?？紤]到IE會造成分流并導致極

20、高的死亡率，即使沒有心力衰竭的任何證據，也應該進行手術干預 11。在少數特定情況下（包括分離的病原體對抗生素敏感、無瓣膜破壞或傳導阻滯的證據、膿腫 1 cm），可單獨應用藥物治療已得到確認的PAE，除此之外均應盡早手術35 。 由于在確診后前2周的栓塞發(fā)生率相對較高，因此應及時確定出栓塞高危患者，早期進行手術對這些患者來說可能獲益更多。如前所述，對于左心系統(tǒng)尤其是二尖瓣部位的IE（特別是前瓣葉）來說，及時手術或許能夠使存在栓塞病史和某些特定微生物引起的感染患者免于發(fā)生致殘性栓塞事件。孤立贅生物的手術指征仍存在爭議。在2006年版ACC/AHA指南中，僅將抗生素治療后出現復發(fā)性栓子和持續(xù)存在贅生

21、物視為 a類手術指征 33。而2009年版ESC指南則將直徑 15 mm的贅生物視為 b類手術指征，建議進行緊急手術 3。在一項最近進行的隨機對照研究中，澄清了關于早期手術對栓塞事件影響的灰色地帶。在這項研究中， Kang及其同事36納入贅生物 10 mm的左心系統(tǒng)IE患者，隨機接受早期常規(guī)抗生素治療，或在隨機化后的48小時內進行手術治療。結果顯示，早期手術可通過有效降低全身性栓塞風險，顯著降低由全因死亡和栓塞事件組成的復合終點發(fā)生率。對于已出現神經系統(tǒng)事件短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性（非出血性）卒中 的患者來說，手術并非禁忌。雖然對于發(fā)生上述事件后的精確手術時間范圍尚存在一些爭議，但目前的共識認

22、為，非出血性卒中后存在心力衰竭、 PAE、正處于膿毒癥病程中或持續(xù)存在極高栓塞風險的患者均應早期進行手術 37。手術前應進行頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT），以排除出血性卒中的可能性。對于情況極差、需要急診手術的出血性卒中患者來說，目前相關數據仍較少，并且可以預期保守或手術治療的預后均不佳。在這種情況下，應根據患者的出血程度、發(fā)病時間、神經功能缺陷、血流動力學受損程度、抗菌素治療效果、預期手術復雜性和預計體外循環(huán)時間等因素，權衡利弊后再作出決定。與之相反，如無肺部膿腫，右心系統(tǒng)IE伴有復發(fā)性肺栓塞并未被視為手術指征 38。脾梗死較為常見（ 44% ），且通常單

23、獨藥物治療即可改善，但其與脾膿腫不易區(qū)分，而藥物治療對后者效果不佳。對于經抗生素治療后臨床效果不佳者應高度懷疑脾膿腫，需行腹部CT和磁共振成像（ magnetic resonance imaging， MRI）檢查，而一旦確診脾膿腫時，則應在患者臨床狀態(tài)允許的情況下盡快行脾切除術 13。此類患者的治療存在高度的個體差異，但由于脾是導致持續(xù)性膿毒癥的源頭，因此在心臟手術前將其切除非常重要（通過開腹或腹腔鏡手術），否則很可能使人工瓣膜受到感染 39。如果患者的臨床狀態(tài)較差，需要進行緊急或急癥心臟手術，則應在預期患者能夠耐受相關操作的情況下同期行脾切除術；如果不能耐受這一手術操作，則先行經皮穿刺脾膿

24、腫抽吸，然后立即行心臟手術13。并非僅僅應用足量、適當的抗生素治療就能夠輕易改善此類患者極差的臨床癥狀并減輕炎癥反應。如果腹部CT或MRI掃描未發(fā)現膿腫，則應繼續(xù)尋找其他病灶。做到這一點有時很困難，需要詳細了解患者的植入物、矯形或任何其他金屬植入物病史，并進行包括口腔檢查在內的全面體格檢查。如果沒有發(fā)現具體的膿毒性病灶，我們認為通過正電子發(fā)射斷層掃描/CT來精確的識別代謝亢進的感染部位是一個合理的方案 40-42。與脾膿腫的處理相同，應在植入任何人工心臟瓣膜、補片或其他移植物之前或同期處理膿毒性病灶（表3）。手術治療約半數 IE患者需要手術治療。手術可以根除感染病灶和清除壞死組織，進而重建心腔

25、和瓣膜。理想的修復材料應具備耐久性和較低的再感染率。實現這些目標有時會存在技術難題。當感染擴展至瓣環(huán)外時，修復手術通常會變得更為復雜，技術上也更困難。這在很大程度上與病原體的致病力呈比例。應盡可能地避免植入假體。在某些情況下，由于存在廣泛的組織破壞，不可避免地需要植入假體。與機械瓣膜相比，應始終首選人工生物瓣膜，而當瓣周組織存在廣泛破壞時，應用同種異體瓣膜和無支架瓣膜可提供支持 43,44。既往曾有研究建議使用含有抗生素的纖維蛋白膠密封瓣膜縫合環(huán)和膿腫腔隙 45,46。這很大程度上是因為體外研究顯示，與單獨應用抗生素、纖維蛋白膠或生理鹽水相比，含抗生素的纖維蛋白膠可以降低感染發(fā)生率 47。然而，目前尚缺乏體內比較研究的證據。 尤其是對于二尖瓣部位的IE來說，應盡一切努力修復。不同研究報告的可修復率約為34%80% 48-51。存在早期活動性病變或已愈合病變的患者接受擇期手術操作時，修復可行性最高。對于存在早期活動性病變的患者來說，需要強調及時手術的重要性，應在超聲心動圖提示出現反流性瓣膜病變失代償的最早期表現時進行手術修復。即使存在瓣葉廣泛破壞的更為嚴重的活動性IE，也應首先嘗試修復。與所有二尖瓣反流修復一樣，此類患者也推薦進行瓣環(huán)成形術。在IE患者中應用自體戊二醛固定心包（ glutaraldehyde-fix