他汀類藥物調(diào)脂之外的心肌愛惜作用

1、他汀類藥物調(diào)脂之外的心肌愛惜作用【關(guān)鍵詞】他汀類藥物；調(diào)脂；心肌愛惜1他汀類藥物愛惜心肌的功能他汀類藥物是目前首選的最大體的調(diào)脂藥物,能有效降低低 密度脂蛋白膽固醇(LDLC)和提升高密度脂蛋白膽固醇(HDL C),延緩、減小及穩(wěn)固動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,已普遍應(yīng)用于冠心病一級(jí)及二 級(jí)預(yù)防.近來大量研究覺察,他汀類藥物具有調(diào)脂之外的愛惜心肌的 功能,要緊表此刻以下幾個(gè)方面.減輕心肌初始缺血損傷和再灌注損傷,改善心功能辛伐他汀可劑量依托性地延遲因缺氧誘導(dǎo)的新生心肌細(xì)胞的壞死. Gheorghiade等1對(duì)有心肌梗死和冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)病史,且有心衰 病癥,體征的70歲男性患者,給予辛伐他汀20 mg/d,

2、后慢慢增至80 mg/d, 12 w后,患者病癥明顯改善,重復(fù)心臟磁共振顯示,左室收縮 水平有整體改善,左室射血分?jǐn)?shù)由26%曾至36%左室舒張末容積從230 ml降至153 ml.介入醫(yī)治是目前冠心病醫(yī)治的最有效方式,有臨 床研究證實(shí),預(yù)先服用阿托伐他汀 40 mg/dX7 d,可顯著減少介入醫(yī) 治中的心肌損傷,圍手術(shù)期肌酸磷酸激酶同功酶(CK MB升高的危險(xiǎn) 性明顯降低2.提升缺血性和非缺血性心力衰竭的生存率3, 4關(guān)于急性心肌梗身后心衰的患者,初期初始單用他汀類藥物,分析觀看其一 年死亡率和發(fā)病率,顯示該類藥物可提升無事件生存率,且與3 受 體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用有相加作用5.一樣在北歐生存研究

3、中,醫(yī)治組 因心衰而死亡的發(fā)生率為 外撫慰劑組為6.對(duì)抗心肌肥厚,愛惜非缺血性心肌病的心臟功能,延緩心衰 的發(fā)生與進(jìn)展 有研究顯示,辛伐他汀能使肥厚性心肌病轉(zhuǎn)基因兔的心 肌肥厚和纖維化消退,并伴有心臟收縮和舒張功能明顯改善7Laufs 等8將15名患有非缺血性擴(kuò)張性心肌病,心功能Hm級(jí)的心衰 患者隨機(jī)進(jìn)入雙盲研究,醫(yī)治組予西立伐他汀Ccerivastatin mg/d, 平均醫(yī)治20 w后,他汀醫(yī)治組患者的生活質(zhì)量與鍛煉水平顯著提升, 但對(duì)照組那么無；繼續(xù)醫(yī)治,左室射血分?jǐn)?shù)有增加的趨勢(shì).2他汀類藥物愛惜心肌,改善心臟功能的可能機(jī)制他汀類藥物要緊通過兩大途徑愛惜心肌,改善心臟功能,一 方面是通過

4、作用于血管,可預(yù)防心肌初始損傷,修復(fù)損傷,增加心臟 灌注,減緩損傷的進(jìn)展；另一方面可直接減少心肌損害,增進(jìn)心肌修復(fù), 幸免免疫損傷9.其可能機(jī)制如下.提升內(nèi)皮型一氧化氮合成酶 eNOS/一氧化氮NO系統(tǒng)活性,改善NO勺生物利費(fèi)用,恢復(fù)內(nèi)皮功能 血管內(nèi)皮NO勺生物利費(fèi)用 在心肌梗死和心功能衰竭后嚴(yán)峻減少,他汀類藥物可通過抑制甲羥戊 酸mevolate , MVA的生物合成,改善eNOSmRNAt固性,增進(jìn)內(nèi)皮細(xì) 胞NO的合成釋放而減少非活性的 NO從而增加缺血預(yù)適應(yīng),減少再 灌注損傷,限制梗死面積.研究證實(shí)9辛伐他汀的這種增進(jìn)內(nèi)皮細(xì) 胞釋放NO的作用,并非依托于血脂的降低.Landmesser等

5、10將 普遍前壁心肌梗死 1 d的小鼠隨機(jī)分成對(duì)照藥物組和阿伐他汀50mg/d醫(yī)治組,4 w后,覺察阿伐他汀可明顯提升內(nèi)皮依托性 NO介導(dǎo) 的血管舒張因子和原始內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)固性,梗死邊緣區(qū)有明顯的新生 血管重建,而對(duì)照組那么無；左室功能障礙和間質(zhì)纖維化在醫(yī)治組也明 顯減輕,說明他汀類藥物可間接提升eNOS勺生物利費(fèi)用,從而改善心 肌梗身后左室功能障礙.Kwabena等11研究覺察,心肌梗身后的 大鼠,予阿伐他汀緊急醫(yī)治后,可激活 P13K/Akt/eNOS通路,幸免再 灌注損傷；醫(yī)治13 d,梗死區(qū)面積顯著減少,但醫(yī)治 12 w后,此作 用隨著一種被稱為強(qiáng)力蛋白基因PTEN的磷酸激酶水平的增高

6、而消失 但長(zhǎng)期阿伐他汀醫(yī)治的動(dòng)物再灌注前當(dāng)即追補(bǔ)一次大劑量的阿伐他 汀,可從頭取得此愛惜作用.具作用機(jī)制,尚未完全說明.有研究顯 示,辛伐他汀可劑量依托性地延遲因缺氧誘導(dǎo)的新生心肌細(xì)胞的壞死.抗心肌纖維化 心肌間質(zhì)的膠原要緊由成纖維細(xì)胞合成份泌的I型和m型膠原組成,其80%U上為I型膠原,田型只占11%它具 有高度交連,穩(wěn)固,不溶等特點(diǎn),給予心肌以耐受張力的性能,是心肌硬度的決定因子.生理狀態(tài)下,膠原更新的速度很慢,但當(dāng)迅速重 建時(shí)膠原降解明顯加速,而心肌肥厚是心肌細(xì)胞與心肌間質(zhì)細(xì)胞對(duì)激 素和生長(zhǎng)因子的一種過度的應(yīng)答反映,重塑心肌的膠原和間質(zhì)的量可 數(shù)倍于正常.心肌膠原可因缺血,而減低其耐受張

7、力的性能.國內(nèi)馬 靜等12研究證實(shí),與心梗對(duì)照組的大鼠比擬,心梗他汀醫(yī)治組大 鼠,術(shù)后第4周和第8周心功能明顯改善,膠原容積分?jǐn)?shù)和I型/m型 膠原比值降低,氟伐他汀可通過減少梗身后心衰大鼠非梗死區(qū)心肌基 質(zhì)金屬蛋白酶和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(3的含量,而減輕心肌梗身后非梗死區(qū)心肌網(wǎng)的破壞及反映性膠原的過度沉積,從而預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu), 改善心臟功能.Landmesser 10也證實(shí)阿伐他汀明顯減少心肌梗身 后大鼠的心肌間質(zhì)的纖維化.抗氧化作用他汀類藥物能阻斷三磷酸腺甘鳥喋吟家族成 員,如RhoA和Rac1的活性,而 Rac1是下調(diào)的三磷酸毗咤核甘酸 (nicotinamide denine dinule

8、otid phosphate , NADP厚化酶的必需 組成部份,該酶是心肌細(xì)胞活性氧的要緊來源 13.他汀類藥物改善 急性心肌梗身后心室重塑,相對(duì)延緩心力衰竭的進(jìn)展,也可能與其抗 氧化損傷有關(guān).心肌梗身后辛伐他汀干與組的大鼠其血清和心肌總超 氧化物歧化酶和銅鋅超氧化物歧化酶活性升高,血過氧化氫含量下降.有實(shí)驗(yàn)證實(shí),氟伐他汀可降低梗身后大鼠血漿和心肌的脂質(zhì)過氧 化物水平,抑制NO-2/NO-3的過度表達(dá),增加谷胱甘肽氧化酶的表達(dá)14.區(qū)慧堅(jiān)等15證實(shí)預(yù)先給予辛伐他汀灌流,后予鹽酸非洛普(DDPH)自由基的大鼠離體心臟,其心臟收縮功能指標(biāo)：左室舒張內(nèi)壓 (LVDP)和左室內(nèi)壓力轉(zhuǎn)變最大速度(+d

9、p/dtmax)較單純鹽酸非洛普(DDPH)自由基損傷對(duì)口組明顯改善(P<,心肌組織脂質(zhì)過氧化物丙 二醛的生成也較單純自由基損傷對(duì)照組減少 (P<.心力衰竭是心臟 處于一種氧化應(yīng)激狀態(tài),他汀類藥物通過抑制氧化應(yīng)激,對(duì)抗心肌肥 厚,阻止由心肌肥厚向心力衰竭的轉(zhuǎn)變. 有實(shí)驗(yàn)顯示16,對(duì)主動(dòng)脈 狹小術(shù)后心肌代償性肥厚的小鼠,在術(shù)后13 w,給予辛伐他汀,共8 w, 可顯著提升左室功能,降低過氧化水平,抑制過氧化氫引發(fā)的滋養(yǎng)心 肌細(xì)胞的凋亡,抑制由心肌肥厚向心力衰竭的轉(zhuǎn)變.抑制炎性細(xì)胞因子充血性心力衰竭與一系列炎性細(xì)胞因子 的活化有關(guān),這些炎癥因子與心衰的嚴(yán)峻程度相一致.普伐他汀和辛 伐他

10、汀都可使慢性心衰患者血漿腫瘤壞死因子口 (TNF 0c )和白細(xì)胞介素 6(IL6)水平明顯下降.C 反映蛋白(CRP桂心力衰竭的一項(xiàng)重要炎癥標(biāo)志物,在臨床實(shí)驗(yàn)中,人們覺察經(jīng)普伐他汀醫(yī)治后, CR詠平可下降37%這一作用與其調(diào)脂作用無相關(guān)性17.在針對(duì) 缺血性心力衰竭患者的醫(yī)治中,也證實(shí)了,cerivasatin 可明顯降低TNF %和高敏的C 反映蛋白水平(hsCRP)8但也有不同覺察,Joynt等18對(duì)96名門診就醫(yī)的心衰患者觀看覺察,CR詠平與他 汀類藥物應(yīng)用無關(guān).增進(jìn)新生血管形成 他汀類藥物已被證實(shí)可在局部缺血處誘 導(dǎo)新生血管生成,其作用方式類似與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,另外它還能 從骨髓中

11、發(fā)動(dòng)內(nèi)生血管干細(xì)胞.Abraham等給予先本性心肌病大鼠辛 伐他汀20 mg/dx 6 w,與未醫(yī)治組和年齡對(duì)照組相較,辛伐他汀醫(yī)治 組大鼠的心肌毛細(xì)血管密度最高7.降低交感神經(jīng)活性,抑制血管緊張素H介導(dǎo)的心肌肥厚和纖 維化 交感神經(jīng)的活化和腎素血管緊張素在心力衰竭中有重要作用,他汀類藥物可改善冠心病患者的自主神經(jīng)功能, 增強(qiáng)副交感神經(jīng)活性. 血管緊張素II可致心肌肥厚和纖維化,增強(qiáng)冠脈收縮,他汀類藥物可 抑制血管緊張素H介導(dǎo)的心肌肥厚和纖維化,在給予急性心肌梗死的 大鼠辛伐他汀干與后,其心肌和血液中血管緊張素II的含量可明顯下 降.血管緊張素H AT1受體在心衰進(jìn)展中起關(guān)鍵作用,已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)

12、, 阿托伐他汀可下調(diào)血管滑膩肌細(xì)胞的血管緊張素nAT1受體.對(duì)心肌細(xì)胞蛋白分子的阻礙 他汀類藥物可降低膽固醇生物 合成通路中的中間產(chǎn)物 類異戊二烯類,如farnesyl , pyrophosphate.它們是許多蛋白譯后修飾的重要脂質(zhì)連接分子,這些分子在細(xì)胞生長(zhǎng)中和信號(hào)通路中起大體的作用.他汀類藥物可阻斷 包括下調(diào)Rho家族小GTP吉合蛋白活性在內(nèi)的與心肌肥厚有關(guān)的細(xì)胞 內(nèi)信號(hào)通路19.他汀類藥物還可抑制心肌細(xì)胞 Na+/Ca2+5換通道, 減少Ca2嘀子內(nèi)流,減輕因缺氧致使的細(xì)胞內(nèi)鈣升高的作用.3應(yīng)引發(fā)注意的問題心力衰竭被以為是一種氧化應(yīng)激狀態(tài),藥物的抗氧化作用能使患者臨床收益,輔酶Q10是

13、線粒體氧化磷酸化的輔酶,是一種潛在 的抗氧化劑.他汀類藥物抑制3 羥 3甲基戊二酰輔酶A(HMG CoA) 復(fù)原酶,而輔酶Q10是通過HMG CoA復(fù)原酶的作用,經(jīng)甲羥戊酸丙 戊二烯的途徑合成,故他汀類藥物醫(yī)治可能阻礙輔酶Q10的合成,使細(xì)胞內(nèi)輔酶Q10的合成減少,從而帶來不良后果.但這方面的研究資 料目前尚不充分,需進(jìn)一步的深切研究.目前,他汀類藥物的“多功 能假說愈來愈引人注視,許多實(shí)驗(yàn)已強(qiáng)有力地證實(shí)了它在心肌愛惜 方面的價(jià)值與調(diào)脂無關(guān).但這些多局限在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或回憶性,小樣本, 非隨機(jī)性和事后分析等方面,須進(jìn)一步擴(kuò)大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)評(píng)判.【參考文獻(xiàn)】1 Gheorghiade M,Klein

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