白細(xì)胞介素17E(interleukin 17E)

1、白細(xì)胞介素-17E研究進(jìn)展 劉雅楠 綜述 導(dǎo)師 馬大龍 教授白細(xì)胞介素家17族（Interleukin 17 family，IL-17家族），是與白細(xì)胞介素17（Interleukin 17，IL-17）具有較高同源性、在脊椎動(dòng)物進(jìn)化中高度保守的一組蛋白質(zhì)，目前共有六個(gè)成員，IL-17A（原IL-17）、B、C、D、E和F1。其中，IL-17B、C、D、E、F的編碼基因，是在人類(lèi)基因組大規(guī)模測(cè)序過(guò)程中，通過(guò)同源性分析、EST序列拼接得到的。白細(xì)胞介素17E（Interleukin 17E，IL-17E），又稱(chēng)作IL-25，是由活化的記憶T細(xì)胞產(chǎn)生的一種前炎細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)多種趨化因子和細(xì)胞因子

2、的表達(dá)，在炎癥和造血過(guò)程中發(fā)揮重要作用。2001年，Lee等首先報(bào)道了IL-17E的cDNA和氨基酸序列。迄今為止，關(guān)于IL-17E的文獻(xiàn)并不多，本文就IL-17E的染色體定位、表達(dá)譜和基本功能作一簡(jiǎn)單綜述。一、染色體定位染色體定位分析提示IL-17E位于14q11.2，由2個(gè)外顯子和1個(gè)內(nèi)含子組成，與CKLFSF5（趨化素樣因子超家族成員5，Chemokine-like factor superfamily member 5）緊密連鎖，僅相距約500bp。CKLFSF5是我室在國(guó)際上首先克隆的趨化素樣因子超家族（Chemokine-like factor superfamily，CKLFSF

3、）成員之一。CKLFSF在人類(lèi)共有9個(gè)成員，已有的功能研究提示，CKLFSF代表一個(gè)從趨化因子到四次跨膜蛋白之間的過(guò)渡性蛋白家族2。IL-17E與CKLFSF5的超近距離連鎖，提示它們之間可能有一定的相關(guān)性。二、表達(dá)譜人IL-17E是通過(guò)同源性分析、序列拼接獲得的，到目前為止，尚未用Northern Blot方法在任何組織中檢測(cè)到其mRNA的存在3,6。IL-17E確切的生理性細(xì)胞來(lái)源亦尚屬未知。用GeneAtalas分析IL-17E的表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)在舌、支氣管上皮細(xì)胞和骨髓中，IL-17E表達(dá)水平很高；在腎上腺、腦橋、脊髓、胎腦、甲狀腺、腎臟、前列腺、肝臟中有中等程度的表達(dá)（見(jiàn)圖1）。圖1、G

4、eneAtalas分析IL-17E的表達(dá)譜應(yīng)用RT-PCR技術(shù)，在腦、腎臟、肺、前列腺、睪丸、脊髓、腎上腺、氣管等多種組織中均可檢測(cè)到較低水平IL-17E的轉(zhuǎn)錄3（如圖2所示）。Ikeda等用RT-PCR和免疫印跡的方法證明，肥大細(xì)胞可在IgE作用后產(chǎn)生IL-17E11。免疫系統(tǒng)中IL-17E的表達(dá)調(diào)控仍屬未知。圖2、RT-PCR方法分析IL-17E的表達(dá)譜3三、蛋白結(jié)構(gòu)目前發(fā)現(xiàn)IL-17E有兩種cDNA，一種編碼177個(gè)氨基酸，另一種編碼161個(gè)氨基酸，兩種蛋白產(chǎn)物羧基端的159個(gè)氨基酸殘基完全相同，區(qū)別僅在于氨基端。信號(hào)肽預(yù)測(cè)和實(shí)驗(yàn)證明，距羧基端145個(gè)氨基酸殘基處為切割位點(diǎn)，兩種不同的編

5、碼產(chǎn)物分別切割掉了氨基端的33個(gè)和16個(gè)氨基酸殘基，生成相同的由145個(gè)氨基酸殘基組成的單體。成熟的IL-17E是一種分泌性糖蛋白，為同源二聚體分子，每個(gè)單體上有一個(gè)N-糖基化位點(diǎn)，3,6。IL-17家族成員與已知分子均無(wú)明顯同源性。IL-17E與IL-17家族其它成員間的同源性為15-20%。人與小鼠的IL-17E的同源性為80%。IL-17家族的六個(gè)成員羧基端的70個(gè)氨基酸殘基同源性較高，結(jié)構(gòu)上都有五個(gè)較保守和另外兩個(gè)相對(duì)變化較大的半胱氨酸殘基（見(jiàn)圖3所示）1，這種結(jié)構(gòu)與半胱氨酸結(jié)基序（cystine knot motif）極其相似8。胱氨酸結(jié)基序是在神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth

6、 factor，NGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor ，TGF-）、血小板來(lái)源的生長(zhǎng)因子BB（platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB）等生長(zhǎng)因子中發(fā)現(xiàn)的一種由六個(gè)胱氨酸殘基形成的結(jié)構(gòu)，在進(jìn)化中比較保守，具有這種結(jié)構(gòu)的生長(zhǎng)因子組成了半胱氨酸結(jié)超家族（cystine knot superfamily）1,9。圖3、IL-17家族蛋白質(zhì)同源性分析1四、受體IL-17Rh1（IL-17 receptor homolog 1）是IL-17E的受體。IL-17Rh1也是通過(guò)同源性分析、序列拼接獲得的，定位于3p21.1，編

7、碼502個(gè)氨基酸。IL-17Rh1是I型跨膜分子，是IL-17R家族成員，與IL-17R氨基酸水平的同源性為26%，Northern Blot分析提示其在肝臟和腎臟高表達(dá)，在腦、結(jié)腸、小腸、骨骼肌亦有表達(dá)。IL-17Rh1可結(jié)合IL-17E和IL-17B，但與前者的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于后者。IL-17E與IL-17Rh1結(jié)合后，可活化NF-kB，誘導(dǎo)IL-8等前炎細(xì)胞因子的表達(dá)，但具體的信號(hào)傳導(dǎo)通路尚未明確3,7。五、主要活性IL-17E的生理功能目前仍不明確，推測(cè)其可能與炎癥反應(yīng)的精確調(diào)控有關(guān)。研究提示，IL-17E可刺激多種來(lái)源的細(xì)胞系表達(dá)IL-6、IL-8等前炎因子和G-CSF（Granulo

8、cyte colony stimulating factor，粒細(xì)胞集落刺激因子）等造血因子，這一特點(diǎn)與IL-17A十分相似，但目前已知的IL-17E的靶細(xì)胞譜比后者窄 3,4。IL-17E轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的多器官慢性炎癥，包括肝臟、肺部、心臟、腎臟、淋巴結(jié)、脾臟、膀胱。組織器官中有大量中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。小鼠還出現(xiàn)高中性粒細(xì)胞和高嗜酸性粒細(xì)胞血癥，可能與G-CSF和IL-5升高有關(guān)。大部分轉(zhuǎn)基因小鼠在6周齡時(shí)出現(xiàn)黃疸、血清膽紅素和肝酶類(lèi)升高等肝損表現(xiàn)，有多種細(xì)胞因子水平升高，特別是與Th2細(xì)胞相關(guān)的因子，包括IL-4、IL-5、IL-10

9、、IL-13等，與此一致的是，轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)血清IgE和IgG1的明顯升高；但與Th2細(xì)胞關(guān)聯(lián)不大的一些細(xì)胞因子，如IFN-g（Interferon-g，g-干擾素）、TNF-a（Tumor necrosis factor-a，a腫瘤壞死因子）、IL-1b等表達(dá)水平也有升高。因此，轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)的炎癥反應(yīng)并不僅由Th2細(xì)胞介導(dǎo)5,6。另外，IL-17E可抑制關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的合成，并刺激一氧化氮的釋放和IL-6的產(chǎn)生，提示其可能參與退行性骨關(guān)節(jié)病的發(fā)病10。綜上所述，目前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，IL-17E具有多效性，主要參與Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，還與某些前炎因子引起的組織特異免疫病理改變有關(guān)。IL-

10、17E可引起并調(diào)控多種炎癥反應(yīng)，這提示它有可能在慢性炎癥和自身免疫性疾病中發(fā)揮作用。參考文獻(xiàn)1、T.A. Moseley1, D.R. Haudenschild1, L. Rose, A.H. Reddi. Interleukin-17 family and IL-17 receptors. Cytokine & Growth Factor Reviews 14 (2003) 1551742、Wenling Han,Peiguo Ding,Mingxu Xu,Lu Wang, Min Rui,Shuang Shi,Yanan Liu,Ying Zheng,Yingyu Chen,Tia

11、n Yang,Dalong Ma. Identification of eight genes encoding chemokine-like factor super family members 1-8 (CKLFSF1-8) by in silico cloning and experimental validation. Genomics 2003,81(6): 609-6173、Lee, J., Ho, W.-H., Maruoka, M., Corpuz, R.T., Baldwin, D.T., Foster, J., Goddard, A.D., Yansura, D.G.,

12、Vandlen, R.L., Wood, R.I., Gurney, A.L. (2001). IL-17E, a novel proinflammatory ligand for the IL-17 receptor homolog IL17Rh1. J. Biol. Chem. 276, 16601664.4、Fort, M. M., Cheung, J., Yen, D., Li, J., Zurawski, S. M., Lo, S., Menon, S., Clifford, T., Hunte, B., Lesley, R., Muchamuel, T., Hurst, S. D.

13、, Zurawski, G., Leach, M. W., Gorman, D. M., Rennick, D. M. (2001). IL-25 induces IL-4, IL-5, and IL-13 and Th2-associated pathologies in vivo. Immunity 15, 985995.5、Pan, G., French, D., Mao, W., Maruoka, M., Risser, P., Lee, J., Foster, J., Aggarwal, S., Nicholes, K., Guillet, S., Schow, P., Gurney

14、, A.L. (2001). Forced expression of murine IL-17E induces growth retardation, jaundice, a Th2-biased response, and multiorgan inflammation in mice. J. Immunol. 167, 65596567.6、Kim, M. R., Manoukian, R., Yeh, R., Silbiger, S. M., Danilenko, D. M., Scully, S., Sun, J., DeRose, M. L., Stolina, M., Chan

15、g, D., Van, G. Y., Clarkin, K., Nguyen, H. Q., Yu, Y. B., Jing, S., Senaldi, G., Elliott, G., Medlock, E. S. (2002). Transgenic overexpression of human IL-17E results in eosinophilia, B-lymphocyte hyperplasia, and altered antibody production. Blood 100, 23302340.7、Shi, Y.; Ullrich, S. J.; Zhang, J.;

16、 Connolly, K.; Grzegorzewski, K. J.; Barber, M. C.; Wang, W.; Wathen, K.; Hodge, V.; Fisher, C. L.; Olsen, H.; Ruben, S. M.; Knyazev, I.; Cho, Y. H.; Kao, V.; Wilkinson, K. A.; Carrell, J. A.; Ebner, R. : A novel cytokine receptor-ligand pair: identification, molecular characterization, and in vivo

17、immunomodulatory activity. J. Biol. Chem. 275: 19167-19176, 2000.8、Hymowitz, S.G., Filvaroff, E.H., Yin, J.P., Lee, J., Cai, L., Risser, P., Maruoka, M., Mao, W., Foster, J., Kelley, R.F., Pan, G, Gurney, A.L., de Vos, A.M., Starovasnik, M.A. (2001). IL-17s adopt a cystine knot fold: structure and a

18、ctivity of a novel cytokine, IL-17F, and implications for receptor binding. EMBO J. 20, 110.9、Hendrickson WA (1993) A structural superfamily of growth factors containing a cystine knot motif. Cell 73(3): 421-4 10、Liping Cai, JianPing Yin, Melissa A. Starovasnik, Deborah A. Hogue, Kenneth J. Hillan, John S. Mort, Ellen H. Filvaro (2001) Pathways by whic