常用動(dòng)力藥劑及輕瀉劑作用機(jī)制

1、胃腸動(dòng)力藥發(fā)展史常用動(dòng)力藥/輕瀉劑作用機(jī)理2應(yīng)用于臨床，成為首個(gè)促胃腸動(dòng)力藥 1964年，甲氧氯普胺比利時(shí)上市，1989年于中國上市1978年，多潘立酮 在瑞典首次上市，1994年中國上市1988年，西沙必利 美國上市，2003年在中國上市2002年，替加色羅在歐盟率先批準(zhǔn)上市，目前已經(jīng)在澳大利亞、澳門，秘魯，敘利亞，和加拿大獲得批準(zhǔn)2009年，普蘆卡必利1995年，伊托必利日本上市，2007年在中國上市1998年，莫沙比利日本上市，2000年于中國上市 常用治療方案常用治療方案推薦水平和證據(jù)等級(jí)推薦水平和證據(jù)等級(jí)膨松劑歐車前級(jí) B級(jí)甲基纖維素級(jí) C級(jí) 麥麩級(jí) C級(jí)滲透性瀉藥聚乙二醇級(jí)級(jí) A級(jí)

2、級(jí)乳果糖級(jí) B級(jí)刺激性瀉藥比沙可啶級(jí) B級(jí)番瀉葉級(jí) C級(jí)其它普蘆卡必利級(jí)級(jí) A級(jí)級(jí)魯比前列酮級(jí)級(jí) A級(jí)級(jí)生物反饋治療級(jí)級(jí) A級(jí)級(jí)Linaclotide級(jí) B級(jí)嚴(yán)重的結(jié)腸無力手術(shù)級(jí) B級(jí)世界胃腸組織全球指南世界胃腸組織全球指南(2010)證據(jù)的總結(jié)證據(jù)的總結(jié)World Gastroenterology Organisation Practice Guidelines: Constipation, 2010 /constipation.html治療方法治療方法: 生活方式調(diào)整生活方式調(diào)整1.Rao. Gastroenterol

3、Clin North Am 2003;32(2):659-683 2.Voderholzer et al. Am J Gastroenterol 1997;92(1):95-8 生活方式調(diào)整治療缺乏有效臨床證據(jù)支持604020輕瀉劑輕瀉劑: 便秘治療方法便秘治療方法法國英國美國德國意大利巴西南韓0有便秘癥狀的患者(%)未治療生活方式調(diào)整輕瀉劑13,879例來自不同國家的成人患者的流調(diào)結(jié)果 輕瀉劑使用率輕瀉劑使用率 1640%Wald et al. Aliment Pharmacol Ther 2008;28(7):917-30增加飲食中的纖維攝入增加液體攝入加強(qiáng)體育鍛煉培養(yǎng)規(guī)律大便習(xí)慣 1.R

4、ao. Gastroenterol Clin North Am 2003;32(2):659-683 2.Drost & Harris. JAAPA 2006;19(11):24-93.Mller-Lissner et al. Am J Gastroenterol 2005;100(1):232-242 4.Brandt et al. Am J Gastroenterol 2005;100 Suppl 1:S5-S21 Few data support overall effectiveness, fibre intake may worsen symptoms2生活方式生活方式1,2

5、輕瀉劑輕瀉劑4療效無足夠證據(jù)支持,2 攝入纖維可能加重癥狀3某些藥物臨床證據(jù)有限, 隨機(jī)對(duì)照臨床研究少但聚乙二醇 、乳果糖有 A級(jí)證據(jù)4生活方式調(diào)整生活方式調(diào)整 vs 輕瀉劑輕瀉劑類型類型作用機(jī)制作用機(jī)制藥物藥物容積性瀉劑容積性瀉劑親水性：吸收小腸腔內(nèi)液體，增大糞便量，促進(jìn)排便歐車前，甲基纖維素滲透性瀉劑滲透性瀉劑因滲透作用使水進(jìn)入腸腔，增加糞便量，刺激蠕動(dòng)聚乙二醇，乳果糖，鎂制劑刺激性瀉劑刺激性瀉劑改變腸道粘膜的電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)；增加小腸運(yùn)動(dòng)與腸液分泌；促進(jìn)腸蠕動(dòng)番瀉葉，比沙可啶大便軟化劑大便軟化劑使水與糞便混合，軟化糞便多庫酯鈉，礦物油輕瀉劑類型及其作用機(jī)制輕瀉劑類型及其作用機(jī)制輕瀉劑用于慢性便

6、秘:作用機(jī)制Tack & Mller-Lissner. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:502 與與水結(jié)合水結(jié)合軟化大便，降低大軟化大便，降低大便表面張力便表面張力 腸管蠕動(dòng)腸管蠕動(dòng)鹽，糖，滲透劑鹽，糖，滲透劑纖維，容積性瀉劑纖維，容積性瀉劑多庫酯鈉和大便軟化劑多庫酯鈉和大便軟化劑番瀉葉和刺激性瀉劑番瀉葉和刺激性瀉劑腸壁腸壁腸管內(nèi)腸管內(nèi)腸管外腸管外1.Tack & Mller-Lissner. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(5):502-8 ;quiz 4962.Drost & Harris. J

7、AAPA 2006;19(11):24-9藥物藥物起效時(shí)間起效時(shí)間 作用機(jī)理作用機(jī)理 不足不足 天然纖維 歐車前 1272 h 增加腔內(nèi)結(jié)合水 增加大便容積 降低硬度 腹脹 脹氣 水?dāng)z入量不足可致機(jī)械性梗阻 鈣，鐵吸收不良 半合成纖維 甲基纖維素 多羧鈣 1272 h 2448 h 增加腔內(nèi)與水的結(jié)合 增加大便容積 降低大便硬度容積性瀉劑容積性瀉劑1 , 2歐車前對(duì)排便次數(shù)和癥狀均顯著改善歐車前對(duì)排便次數(shù)和癥狀均顯著改善1.Ashraf et al. Aliment Pharmacol Ther 1995;9(6):639-6472.Brandt et al. Am J Gastroenter

8、ol 2005;100 Suppl 1:S5-S21 3.Drost & Harris. JAAPA 2006;19(11):24-9 1 22例慢性便秘患者為期2周的研究，歐車前5g bid 1.02.03.04.05.02.00.01.02.03.04.05.0每周大便次數(shù)癥狀評(píng)分第4周第12周第4周第4周第12周第12周大便硬度排便疼痛p0.05p0.05p0.05歐車前對(duì)排便次數(shù)的影響歐車前對(duì)排便次數(shù)的影響1歐車前對(duì)便秘癥狀的影響歐車前對(duì)便秘癥狀的影響1歐車前歐車前 ACG、WGO B級(jí)推薦藥物級(jí)推薦藥物 僅有一個(gè)高質(zhì)量的安慰劑對(duì)照的 RCT

9、2 排便次數(shù)增加1 大便硬度降低，疼痛緩解1 常用于初始治療3 可用于3 每日使用 妊娠期1.Ashraf et al. Aliment Pharmacol Ther 1995;9(6):639-6472.Brandt et al. Am J Gastroenterol 2005;100 Suppl 1:S5-S21 3.Drost & Harris. JAAPA 2006;19(11):24-9 ACG, 美國胃腸學(xué)會(huì); RCT,隨機(jī)對(duì)照臨床煙機(jī)研究藥物藥物起效時(shí)間起效時(shí)間作用機(jī)理作用機(jī)理不足不足 多庫酯類 多庫酯鈣 多庫酯鈉2472 h 作為洗滌劑 增強(qiáng)與水的作用: 軟化大便 增加

10、大便容積 電解質(zhì)丟失 腹部絞痛 不可用于已知或可疑腸梗阻的患者 礦物油68 h大便軟化劑大便軟化劑(潤(rùn)滑劑潤(rùn)滑劑) ACG, 美國胃腸學(xué)會(huì)1.Tack & Mller-Lissner. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(5):502-8;quiz 4962.Brandt et al. Am J Gastroenterol 2005;100 Suppl 1:S5-S21 。 3 World Gastroenterology Organisation Practice Guidelines: Constipation, 2010 4.Drost &

11、 Harris. JAAPA 2006;19(11):24-9慢性便秘治療藥物ACG不推薦2 / WGO C級(jí)推薦3門診慢性便秘患者中極少量使用4 藥物藥物起效時(shí)間起效時(shí)間 作用機(jī)理作用機(jī)理 不足不足 滲透性鹽 氫氧化鎂 檸檬酸鎂 硫酸鎂 磷酸鈉 硫酸鈉0.53 h 滲透性結(jié)合水 電解質(zhì)失衡 腎功能心功能不全患者慎用 不吸收糖類(雙糖或糖醇) 乳果糖 山梨醇2448 h 只要不被細(xì)菌吸收，就可滲透性與水結(jié)合 電解質(zhì)失衡 腹脹 脹氣 腹瀉 腹部絞痛 由于細(xì)菌降解，對(duì)慢傳輸型便秘患者療效欠佳1 PEG (聚乙二醇) 2448 h 滲透性與水結(jié)合 腹脹 腹瀉 不可用于已知或可疑腸梗阻的患者滲透性瀉劑

12、滲透性瀉劑 1.Tack & Mller-Lissner. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(5):502-8;quiz 4962.Drost & Harris. JAAPA 2006;19(11):24-9氫氧化鎂氫氧化鎂有一個(gè)研究比較氫氧化鎂與容積性瀉劑的療效，但研究質(zhì)量不高2: 增加排便次數(shù)1 減少額外比沙可啶的使用1 降低大便硬度1可能升高血鎂濃度3近期缺乏滲透性鹽類的研究3*p0.001; *p0.01 164例64歲以上長(zhǎng)期住院的老年患者為期4周的研究; 每日氫氧化鎂25mL1.Kinnunen & Salokannel .

13、 Ann Clin Res 1987;19(5):321-3 2.Brandt et al. Am J Gastroenterol 2005;100 Suppl 1:S5-S21 3.Ramkumar & Rao. Am J Gastroenterol 2005:100(4):936-971大便次數(shù)/4周比沙可啶的使用數(shù)/4周13.210.4051015氫氧化鎂容積性瀉劑氫氧化鎂對(duì)排便次數(shù)的影響氫氧化鎂對(duì)排便次數(shù)的影響1*1.02.03.04.0氫氧化鎂對(duì)使用比沙可啶的影響氫氧化鎂對(duì)使用比沙可啶的影響1*氫氧化鎂 容積性瀉劑ACG推薦：治療慢性便秘的證據(jù)不足23 個(gè)安

14、慰劑對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照臨床研究2:2 個(gè)研究顯示可增加大便次數(shù)1 個(gè)研究報(bào)道降低大便硬度1 個(gè)研究顯示減少大便嵌塞1 個(gè)研究報(bào)道乳果糖用后腹痛可用于妊娠期4*p0.02; *p0.015.142例老人院中便秘患者為期2周的研究); 乳果糖 每天 30 mL 1.Sanders. J Am Geriatr Soc 1978;26(5):236-2392.Brandt et al. Am J Gastroenterol 2005;100 Suppl 1:S5-S21 3 World Gastroenterology Organisation Practice Guidelines: Constipat

15、ion, 2010 4.Drost & Harris. JAAPA 2006;19(11):24-9乳果糖：ACG A 級(jí)推薦2 / WGO B級(jí)推薦3治療CC糞便嵌塞的患者人數(shù)糞便嵌塞的患者人數(shù)666020406080*乳果糖對(duì)大便嵌塞的影響乳果糖對(duì)大便嵌塞的影響0.600.81乳果糖對(duì)大便次數(shù)的影響乳果糖對(duì)大便次數(shù)的影響1排便次數(shù)的范圍排便次數(shù)的范圍/天天*乳果糖乳果糖葡萄糖葡萄糖乳果糖乳果糖葡萄糖葡萄糖乳果糖乳果糖聚乙二醇聚乙二醇(PEG)5 個(gè)安慰劑對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照研究, 療程從5天到20周2增加大便次數(shù)1降低大便硬度1減輕排便費(fèi)力1多數(shù)研究

16、不良反應(yīng)不常見腹瀉發(fā)生率240%可用于妊娠期4*p0.02; *p0.01; *p0.002 148例便秘患者為期12周的研究; 每日 17.5 g (250 mL) PEG1.Corazziari et al. Dig Dis Sci 1996;41(8):1636-42 2.Brandt et al. Am J Gastroenterol 2005;100 Suppl 1:S5-S21 3 World Gastroenterology Organisation Practice Guidelines: Constipation, 2010 4. .Drost & Harris. J

17、AAPA 2006;19(11):24-9PEG: ACG/WGO A 級(jí)推薦治療慢性便秘2,34.82.8051015PEG (PMF-100) 用后第用后第2周的大便次數(shù)周的大便次數(shù)1大便次數(shù)*患者(%)硬便硬便軟便軟便中硬便中硬便明顯費(fèi)力明顯費(fèi)力正常正常稍費(fèi)力稍費(fèi)力020406080*排便費(fèi)力排便費(fèi)力大便硬度大便硬度安慰劑PMF-100PEG 安慰劑刺激性瀉劑刺激性瀉劑1 , 21.Tack & Mller-Lissner. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(5):502-8;quiz 496 2.Drost & Harris. JAAP

18、A 2006;19(11):24-9 3.Paulose & Ray. The Ind Pract 2000;53(2):123-8 4.Mller-Lissner et al. Am J Gastroenterol 2005;100:232-42 藥物藥物起效時(shí)間起效時(shí)間 作用機(jī)理作用機(jī)理 不足不足 二苯甲烷衍生物 比沙可啶 吡苯氧磺鈉610 h914 h3 降低水和電解質(zhì)在大腸的吸收 作用于腸腔小腸平滑肌神經(jīng)叢，增強(qiáng)腸蠕動(dòng)活性 結(jié)腸黑變病(見于蒽醌類) 過量和濫用4 代謝性堿中毒 脫水 電解質(zhì)失衡 蒽醌衍生物 番瀉葉612 h3.41.7012345SCBM達(dá)到達(dá)到3 次次/周周

19、和和 1 次次/周的患者比例周的患者比例1*患者(%)僅4個(gè)低質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究觀察番瀉葉或比沙可啶與SPS，麥麩，雙酚沙丁，乳果糖等比較:2大便次數(shù)無變化大便硬度改變不明確一個(gè)關(guān)于SPS的近期研究:1增加大便次數(shù)便秘相關(guān)的癥狀和生活質(zhì)量評(píng)分改善(PAC-QoL)比沙可啶和番瀉葉可用于重度排便次數(shù)減少的便秘/急性便秘3比沙可啶可用于妊娠期3*p2000例的慢性便秘患者 有效改善自主排便次數(shù)、排便費(fèi)力、腹脹、排氣高選擇性高選擇性 5-HT4 受體激動(dòng)劑：普蘆受體激動(dòng)劑：普蘆卡比利卡比利 第一個(gè)高選擇型、高親和性5-HT4 受體激動(dòng)劑, 當(dāng)濃度超過臨床應(yīng)用劑量的150倍時(shí)才對(duì)其它受體有親和性1,2

20、 對(duì)正常人和便秘病人，均可以縮短結(jié)腸傳輸時(shí)間 *12周治療后，平均每周3 次自主完全大便 (SCBM)； 每周平均增加1次SCBM1.Tack et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(5):502-08 2.Briejer et al. Eur J Pharmacol 2001;423(1):71-833.Camilleri et al. Gastroenterology 2008;8134(suppl 1):A548 4.EMEA/680324/2009 匯合分析3項(xiàng)設(shè)計(jì)一致的臨床III期研究，結(jié)果顯示在以普蘆卡比利或安慰劑治療12周后： 腸道功能正

21、常率*在普蘆卡必利組和安慰劑組中分別為23.6% 和11.3 (p0.001)3腸道功能改善率普蘆卡比利和安慰機(jī)組分別為 43.1% 和24.6 %(p0.001)3治療方法治療方法: 生活方式調(diào)整生活方式調(diào)整1.Rao. Gastroenterol Clin North Am 2003;32(2):659-683 2.Voderholzer et al. Am J Gastroenterol 1997;92(1):95-8 生活方式調(diào)整治療缺乏有效臨床證據(jù)支持增加飲食中的纖維攝入增加液體攝入加強(qiáng)體育鍛煉培養(yǎng)規(guī)律大便習(xí)慣 1.Rao. Gastroenterol Clin North Am 2

22、003;32(2):659-683 2.Drost & Harris. JAAPA 2006;19(11):24-93.Mller-Lissner et al. Am J Gastroenterol 2005;100(1):232-242 4.Brandt et al. Am J Gastroenterol 2005;100 Suppl 1:S5-S21 Few data support overall effectiveness, fibre intake may worsen symptoms2生活方式生活方式1,2輕瀉劑輕瀉劑4療效無足夠證據(jù)支持,2 攝入纖維可能加重癥狀3某些藥

23、物臨床證據(jù)有限, 隨機(jī)對(duì)照臨床研究少但聚乙二醇 、乳果糖有 A級(jí)證據(jù)4生活方式調(diào)整生活方式調(diào)整 vs 輕瀉劑輕瀉劑歐車前歐車前 ACG、WGO B級(jí)推薦藥物級(jí)推薦藥物 僅有一個(gè)高質(zhì)量的安慰劑對(duì)照的 RCT2 排便次數(shù)增加1 大便硬度降低，疼痛緩解1 常用于初始治療3 可用于3 每日使用 妊娠期1.Ashraf et al. Aliment Pharmacol Ther 1995;9(6):639-6472.Brandt et al. Am J Gastroenterol 2005;100 Suppl 1:S5-S21 3.Drost & Harris. JAAPA 2006;19(11):24-9 ACG, 美國胃腸學(xué)會(huì); RCT,隨機(jī)對(duì)照臨床煙機(jī)研究3.41.7012345SCBM達(dá)到達(dá)到3 次次/周周 和和 1 次次/周的患者比例周的患者比例1*患者(%)僅4個(gè)低質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究觀察番瀉葉或比沙可啶與SPS，麥麩，雙酚沙丁，乳果糖等比較:2大便次數(shù)無變化大便硬度改變不明確一個(gè)關(guān)于SPS的近期研究:1增加大便次數(shù)便秘相關(guān)的癥狀和生活