《不孕女性亞臨床甲狀腺功能減退診治的中國專家共識》解讀

1、不孕女性亞臨床甲狀腺功能減退診治的中國專家共識解讀正文亞臨床甲狀腺功能減退(SUbCliniCalhyPOthyrOidiSm , SCH)是最常見的 甲狀腺功能異常,在成年人群中,其患病率約10%左右,尤其多見于20 40歲左右的育齡期女性。目前主流觀點對SCH的定義是促甲狀腺激素 仃SH)高于參考值范圍上限，而游離甲狀腺素(FT4)水平在參考值范圍內。 下丘腦-垂體-甲狀腺軸反饋調控的特點為血中甲狀腺素水平發(fā)生輕微 變化時，對應的TSH將發(fā)生顯著的(指數(shù)級)反向變化，因此可以理解為 SCH僅代表甲狀腺合成和分泌甲狀腺素功能的輕微下降。甲狀腺素的生 理作用非常廣泛，對三大物質代謝、能量代謝、

2、中樞神經、心血管、消 化、骨骼肌肉以及內分泌系統(tǒng)都會產生重要的調節(jié)作用。流行病學數(shù)據(jù) 以及臨床實踐顯示，SCH除對心血管事件的風險、高脂血癥、認知功能、 疲乏等非特異癥狀有一定的影響以外，基本不引起其他重要臟器的嚴重功能 紊亂。甲狀腺素對生殖功能有重要的調節(jié)作用。臨床甲狀腺功能減退(CH)可引起不 孕、流產、胎兒發(fā)育異常等多種妊娠不良結局。近年來，有證據(jù)提示SCH與 女性月經異常、不孕、自然流產等關系密切Z但這些是否為因果關系，目前 仍未有確切的結論，因此目前在臨床上如何管理合并SCH的不孕人群，存在 很多爭議。中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會于2019年推出了不孕女性亞臨床甲狀 腺功能減退的中國專家共

3、識，聚焦了甲狀腺與不孕的熱點問題Z并按照循證 醫(yī)學原則，對臨床常見的問題及處理措施進行了推薦。新指南的推出對于有 效管理不孕人群SCH的診治將發(fā)揮積極的作用。不孕與SCH新指南推薦在不孕人群中常規(guī)篩查TSHo然而正如推薦意見所述，SCH 和不孕臨床證據(jù)不充分，目前相關的臨床證據(jù)主要來自于針對國外人群 的回顧性硏究，這些研究的證據(jù)級別低Z可靠性一般。但是，TSH篩查 費用低、篩查方法簡單、無需空腹采血,因此推薦篩查TSH的潛在獲益 是大于醫(yī)療支出的。TSH的界值是廣受爭議的話題。新指南推薦不孕及備孕的女性診斷SCH 的界值與成人SCH 致(通常為445mllL)。該指南的推薦對于解決 臨床實踐中

4、的混亂有很大幫助。在臨床工作中，經常遇到一線醫(yī)生或備 孕女性Z因一張TSH > 2.5mL的正常甲狀腺功能報告而不知所措，新 指南的推薦可為消除這些困惑提供很大幫助。新指南不推薦常規(guī)檢測甲狀腺自身抗體，但對不孕及計劃妊娠的女性， 如反復檢測TSH > 2.5mL或存在其他甲狀腺疾病的風險因素時可以進 行檢測。甲狀腺自身抗體一般指的是抗甲狀腺過氧化物酶抗體仃POAb)S 抗甲狀腺球蛋白抗體仃GAb).甲狀腺激素受體抗體仃RAb)O其中， TPOAb和TGAb是橋本氏甲狀腺炎的標志物，而橋本氏甲狀腺炎是導致 SCH和甲狀腺功能減退的主要病因之一。因此，在內分泌臨床工作中， 對于SCH的

5、患者一般都要篩查TPOAbS TGAb以明確病因診斷。對于 不孕女性，SCH是否可能增加妊娠的不良結局，跟SCH是否會進展至 CH有很大的關系。此外Z TPOAb和TGAb與不孕和流產可能有聯(lián)系， 但這個聯(lián)系不一定是因果關系。TPOAb和TGAb陽性的女性，常合并具 他系統(tǒng)性疾病，如各種結締組織病，不排除是這些疾病而不是TPAOb. TGAb本身與妊娠不良事件有關。TPOAbX TGAb的檢測對設備要求不 高Z 般基層醫(yī)院都能完成，相關費用基本都可承受Z因此，推薦常規(guī) 檢查應該是更簡單的一種選擇。SCH與母嬰妊娠結局新指南推薦，目前有不少臨床證據(jù)提示SCH ,尤冥是孕早期SCH Z有增 加自然

6、流產、早產、子癇前期、胎盤早剝、胎膜早破、妊娠期糖尿病、 臀位妊娠的風險，可能增加圍產兒死亡、胎兒窘迫和子代神經智力發(fā)育 異常的風險，但沒有充分的證據(jù)顯示SCH增加前置胎盤、剖宮產率、胎 兒生長受限及圍產兒各結局的風險。項2013年的Meta分析匯總了三項關于補充左旋甲狀腺素(LT4)治療 患SCHX需輔助生育治療患者的隨機對照試驗(RCT) Z其中一項納入的 SCH患者合并TPOAb陽性Z另兩項沒有檢測TPOAb Z匯總結果提示補 充甲狀腺素后可以明顯降低流產率(55%),每治療3例SCH可以増加1 個活產，減少1次流產。2019年一項Meta分析進一步擴大了納入的硏 究數(shù)量(8個RCT及5

7、個回顧性研究)Z結果進一步驗證了該結論。然而 另一篇Meta分析的綜合評估結果卻認為，目前的臨床證據(jù)，包括隨機 對照硏究，設計質量均不高，從而不能獲得明確的結論。SCH與新生兒神經智力發(fā)育是醫(yī)患共同關注的焦點之一。因胎兒大腦10 周左右開始表達甲狀腺素受體，但胎兒甲狀腺在12周左右開始具有攝碘 功能Z在26周左右才能合成甲狀腺素，理論上講Z在此期間經胎盤到胎 兒的甲狀腺素對胎兒大腦發(fā)育應該發(fā)揮了一些作用。然而一項備受關注 的RCT結果并沒有發(fā)現(xiàn)妊娠期補充甲狀腺素可以改善后代智力水平（至 少在5歲時）。該研究備受爭論的地方是干預時間偏晚，大部分孕婦于孕 17周左右開始用藥，至24周TSH達標，可

8、能錯過了治療最佳時間窗。 因此，對于SCH與神經智力發(fā)育關系，在新的證據(jù)出來之前，可以關注， 但不必過于擔心，鑒于甲狀腺素制劑的安全及經濟性Z在孕早期及時使 用LT4 ,不失為一種選擇。此外，新指南提到目前無足夠的證據(jù)顯示SCH女性補充甲狀腺素治療后 可以降低早產的風險和改善其他妊娠期并發(fā)癥。無足夠的研究探討SCH 女性補充甲狀腺素治療后降低圍產兒死亡、胎兒窘迫等風險?？傮w來說, LT4治療SCH可能獲益，規(guī)范用藥至少無害。SCH與輔助生殖技術（ART）新指南提到目前尚未有高質量的研究結果提示SCH可以影響卵巢儲備 功能、卵子的質量及體外受精（IVF）的助孕結局。鑒于影響生殖功能的因 素眾多，

9、及SCH的FT4變化的輕微，理論上講SCH本身應該不會有決 定性的影響。導致SCH的病因如自身免疫性甲狀腺炎、正常甲狀腺病態(tài) 綜合征等情況，可能是影響卵巢儲備功能的潛在病因，后續(xù)研究可關注 這些相關因素。在臨床實踐中早就觀察到控制下卵巢刺激會影響甲狀腺 功能，但對于SCH的患者，是否會進一步刺激TSH升高及對妊娠的結 局產生影響，目前還不得而知?？赏茰y的是，升高的TSH應該會促進甲 狀腺的功能，有利于增加循環(huán)血中的FT4、FT3水平，從而彌足SCH對 卵巢功能的潛在影響。SCH與ART的高質量臨床證據(jù)缺乏，僅有論證強度較高的證據(jù)提示甲狀 腺自身免疫可影響IVF的助孕結局，對此，新指南推薦LT4

10、用于SCH不 孕婦女合并甲狀腺自身抗體陽性的IVF助孕前治療，但對于甲狀腺功能 正常、僅有甲狀腺自身抗體陽性的女性不推薦LT4治療。對于治療目標 沒有做統(tǒng)一的推薦，在沒有充分證據(jù)之前，將目標定為TSH < 2.5mL 也是一種選擇，這樣可以避免因沒有目標帶來的困惑。應該強調的是， 對于ART的女性Z LT4治療應該用于診斷SCH合并甲狀腺自身抗體陽 性的人群，而不是未診斷SCH且甲狀腺自身抗體陰性、僅TSH > 2.5mL的昔通人群。SCH不孕女性治療方案推薦在治療方案推薦中的核心問題是選定需要治療的人群，什么樣的不孕及 備孕女性需要接受LT4治療。新指南強烈推薦SCH不孕女性人群

11、IVF 助孕時接受LT4治療f 般推薦自然受孕人群尤其是伴有TPO-Ab陽性 時接受LT4治療。對于僅TPOAb陽性但甲狀腺功能正常的不孕女性z 不推薦LT4治療。該推薦意見基于的臨床證據(jù)質量較好，也與臨床實踐 現(xiàn)狀基本一致。對于患SCH備孕的總體人群，補充治療量的LT4帶來的 生理作用應該是非常微弱的，新指南對SCH不孕擬接受IVF助孕的人群 強烈推薦接受LT4治療Z患者經濟負擔很小，可能有獲益Z至少無傷害， 因此Z即使沒有臨床證據(jù)的支撐,在臨床實踐中也是可執(zhí)行的。在SCH不孕女性治療方案推薦中的另外一個熱點是輔助用藥的問題。SCH常合并TPOAbX TGAb陽性，在妊娠中后期常合并低甲狀腺素血癥 （低T4血癥）。針對這些情況Z在臨床上曾經或者正在使用的輔助藥物有 糖皮質激素、丙種球蛋白、硒制劑以及鐵劑。糖皮質激素和丙種球蛋白 因療效不確切、副反應大及費用高等問題，目前在臨床上基本沒有使用。 有硏究提示補充硒（如硒酵母），可以一定程度上減少TPAOb和TGAb的 抗體滴度，補充鐵劑有可能升高孕中后期FT4水平。然而，就像沒有證 據(jù)提示補充硒制劑可以預防橋本氏甲狀腺炎進展至CH