討論-如何開展仿制藥與上同品種進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究

1、精心打造討論 如何開展仿制藥與上市同品種進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究？（一）近期CDE網(wǎng)上登載了黃曉龍老師的文章關(guān)于藥學(xué)對比研究的幾點(diǎn) 要求，此文章再次觸動(dòng)筆者的思考，即歷版注冊管理辦法和CDE 多年的培訓(xùn)，反復(fù)強(qiáng)調(diào)了 “進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究”，以證明兩者 的質(zhì)量確實(shí)能達(dá)到完全一致的要求，這是仿制藥研究的基本要求，也 是申請人要達(dá)到的目的。但筆者在單位內(nèi)外接觸了眾多的研究人員， 發(fā)現(xiàn)我們尤其近幾年涉足仿制藥的年輕技術(shù)人員，對上述要求，相當(dāng)一部分人對此感到困惑，完成的研究和寫出來的申報(bào)資料還是局限在 兩者的全檢項(xiàng)目上，最后自我評(píng)價(jià)研究的結(jié)果時(shí)，就常用“本品與被 仿品全面質(zhì)量檢測對比，各項(xiàng)指標(biāo)與結(jié)果基

2、本一致，說明本品仿制成 功”。筆者也曾困惑過，但經(jīng)過近幾年的注冊申報(bào)實(shí)踐中和不斷的參 加培訓(xùn)后，逐漸弄明白，“全面的質(zhì)量對比研究”至少體現(xiàn)在以下幾方面，在此表述出來擬與同行們進(jìn)行討論與交流，不對之處，歡迎 同行們指導(dǎo)和幫助。一、工藝對比研究（涉及8號(hào)資料）一般我們能從上市藥品的說明書或其他資料上獲得該藥的處方組 成，即除主藥外，還有輔料的名稱（種類），但不會(huì)有具體的比例。 故仿制藥的處方基本上是由此作為依據(jù)，輔料的用量以常用量為 基礎(chǔ)逐一進(jìn)行摸索，以期達(dá)到理想的目標(biāo)，這個(gè)理想目標(biāo)應(yīng)是上 市同品種的主要指標(biāo)值，故在全面研究前，首先要對被仿藥進(jìn)行 全檢，以便我們認(rèn)識(shí)它的全貌。如，片劑的外觀、溶出度

3、、有關(guān) 物質(zhì)、含量等項(xiàng)的具體數(shù)值；注射劑的 PH、有關(guān)物質(zhì)、含量等具精心打造體數(shù)值；再比如凍干劑的成型性、PH、水分、有關(guān)物質(zhì)、含量等 具體數(shù)值均是我們的參照目標(biāo)。問題在于我們不能準(zhǔn)確了解被仿 品的輔料比例及工藝流程，尤其是凍干所需的時(shí)間等等。如何進(jìn) 行工藝對比研究？筆者認(rèn)為：在工藝對比研究環(huán)節(jié)時(shí)，除了在處 方篩選和工藝條件逐項(xiàng)對比研究基礎(chǔ)上，“影響因素試驗(yàn)的對比研 究”非他莫屬。具體做法：將仿制藥與被仿品同時(shí)在相同條件下 進(jìn)行影響因素試驗(yàn)研究，通過此試驗(yàn)，可以對比看到，兩者在高 溫、高濕和光照條件下，兩者的表現(xiàn)是否一致？ 一致，初步說明 仿制成功，處方工藝比較合理；反之，不一致，仿制藥的處方

4、或 工藝應(yīng)做調(diào)整與修改。又以片劑為例，兩者在上述三種劇烈條件 下，外觀是否有差異？溶出曲線是否有差異？有關(guān)物質(zhì)的雜質(zhì)譜 是否有差異（雜質(zhì)種類和含量，這一點(diǎn)非常的重要）？深入一步， 如果兩藥物的溶出曲線有差異說明研試品的輔料種類雖與被仿 品一致，但影響釋放的輔料用量可能有問題，故需進(jìn)一步對輔料 的用量進(jìn)行篩選，直至溶出度與被仿品基本一致甚至更好一點(diǎn)。除此外，還可能存在其他影響因素，如制粒的方法、壓片的壓力 等等，盡管在影響因素之前已進(jìn)行的處方篩選時(shí)，已做過相關(guān)考 察與驗(yàn)證，但只有在兩者平行試驗(yàn)時(shí)，更能較為全面了解兩者的“相同性”如何。如果兩者的有關(guān)物質(zhì)有差異，要具體分析： 其一，仿制藥的有關(guān)物質(zhì)

5、種類（雜質(zhì)峰）少于被仿品，OK;反之, 仿制藥的有關(guān)物質(zhì)種類（雜質(zhì)峰）多于被仿品，則需從原料來源、 輔料來源及全部工藝流程排查，多余的雜質(zhì)是從哪里來的？ 一定 要想辦法把這個(gè)“潛伏者”揪出來，并堅(jiān)決消滅之。筆者所在單精心打造位生產(chǎn)的某一注射劑，曾變更其中一種輔料的生產(chǎn)廠家，導(dǎo)致成 品的有關(guān)物質(zhì)升高，查找原因，換回原廠家的這種輔料時(shí)，有關(guān) 物質(zhì)則恢復(fù)常態(tài)。其二，有關(guān)物質(zhì)的量有差異，需具體分析：1）如果是仿制藥的量高于被仿品，此結(jié)果肯定不行，要仔細(xì)查找，又是哪個(gè)“潛伏者”在興風(fēng)作浪；2）如果是被仿品的量高于研試 品，筆者認(rèn)為當(dāng)屬正常，因被仿品在進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，不是 0天或0 月的產(chǎn)品了，已有一定效期了

6、，且我們不知道被仿藥的工藝，故 其有關(guān)物質(zhì)升高不足為怪。除上述外，常常有研究者只負(fù)責(zé)完成該試驗(yàn)，將相關(guān)結(jié)果列 表表示出來，但不仔細(xì)對數(shù)據(jù)加以分析和小結(jié)。筆者建議研究者 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、點(diǎn)評(píng)，明確告訴審評(píng)者本項(xiàng)試驗(yàn)說明了哪些問 題，自己不小結(jié)和點(diǎn)評(píng)，多少有些影響審評(píng)進(jìn)度和效果。而筆者 認(rèn)為，影響因素試驗(yàn)承載了以下幾個(gè)責(zé)任：1） 藥物可能降解的途徑（高溫？高濕？光照？）；2） 有何降解產(chǎn)物？3） 為后續(xù)的加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的考察條件提供依據(jù) （如 該藥物怕高溫，加速和長期試驗(yàn)不宜套用指導(dǎo)原則上的 常規(guī)要求，應(yīng)主動(dòng)降低選擇適宜的溫度）；4） 為生產(chǎn)工藝或流程提供依據(jù)（如藥物怕光照，在生產(chǎn)過 程中注意避光操作）；5） 為采用何包裝及選擇貯藏條件等提供依據(jù)（如藥物怕濕，包材則要選擇防潮為主，生產(chǎn)運(yùn)輸、存放均要注意 提出防潮的要求）。精心打造上述研究的結(jié)果，僅是對比研