藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

1、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則附錄XI XC藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué) 依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求有以下幾個(gè)方面。（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用于原料藥的考察，用 1批 原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，要求用 3批 供試品進(jìn)行。（2）原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當(dāng)于制劑 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn) 一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品（如

2、片劑或膠鋌劑在10000片左右或10000粒左右，特殊劑型、特殊品種所需數(shù)量、根據(jù)具體情況靈活 掌握卜其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。（3淮試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng) 基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。（4）加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應(yīng)與上 市產(chǎn)品一致。（5X究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物 穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。 在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的 檢查。本指導(dǎo)原 則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。一、原料藥原料藥要進(jìn)行以下試驗(yàn)。（

3、一）影響因素試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有 穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn) 工藝、包裝、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以 用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成w 5mm 厚的薄層，疏松原料藥攤成w 10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。1 .高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜的密封潔凈容器中，60c溫度下放置10天，于第5天和 第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。 若供試品有明顯變化（如含量下 降5%）,則在40c條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60c無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40c試 驗(yàn)。

4、2 .高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25c分別于相對(duì)濕度90% ± 5%條件下放 置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)， 同時(shí)準(zhǔn)確 稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以 上，則在相對(duì)濕度75% ± 5%60C,相對(duì)濕度75% ± 1%）或KNO3飽和溶液（25C ,3 .強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為 45001X土 500lx的條件下放置10天，于第5和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng) 目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。關(guān)于光照裝置，建議采用

5、定型設(shè) 備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)支使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺(tái)高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除光源產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計(jì)，可隨時(shí)監(jiān)測(cè)箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并 保持照度恒定。同時(shí)要防止塵埃進(jìn)入光照箱。止匕外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，探討pH值與氧及其他條件對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對(duì)分解產(chǎn) 物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。（二）加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行的。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或 物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要 的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40c ±

6、;2C、相對(duì)濕度75% ±5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度± 2C,相對(duì)濕度±5%, 并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在 試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、 6個(gè)月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如 6個(gè) 月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度 30 C ±2C,相對(duì)濕度60% ±5%的情況下（可用NaNO2飽和溶液，2540c 60C ）o箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所 需的溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長(zhǎng)期使用。也可采用恒 濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。

7、對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（48c ）保存, 此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度 25C ±2、相對(duì)濕度60% ± 10%的條件 下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。（三）長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件 25C ±2C進(jìn)行，其目的為制 訂藥物的有效期提供依據(jù)。供試品要求3批，市售包裝，在溫度25c ±2C、相對(duì)濕度60% ±10%的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月仍需繼續(xù)考察，取樣進(jìn)行 檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較，以

8、確定藥物的有效期。由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性， 一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。有時(shí)試驗(yàn)沒(méi)有取 得足夠數(shù)據(jù)（例如只有18個(gè)月），也可用統(tǒng)計(jì)分析以確定藥物的有效期。如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其最短的時(shí)間為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測(cè)定結(jié)果變化很小，表明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計(jì)分 析。對(duì)溫度特別敏感的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6 C 土 2 C的條件下放置12 個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制 訂在低溫貯存條件下的有效期。原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。（四）關(guān)于有效期確定的統(tǒng)計(jì)分析方法一般選擇可

9、以定量的指標(biāo)進(jìn)行處理，通常根據(jù)藥物含量變化計(jì)算，按 照長(zhǎng)期試驗(yàn)測(cè)定數(shù)值，以標(biāo)示量（%）對(duì)時(shí)間進(jìn)行直線回歸，得回歸方程，求 出各時(shí)間點(diǎn)標(biāo)示量的計(jì)算值（y）,然后計(jì)算標(biāo)示量（y）95%單側(cè)可信限的置信 區(qū)間，y土 z1 （Xo-X）<2>Z=t<N> +V NE（Xi-X）<2>V N-2Q=Lyy-bLxy ; b為直線斜率；Lyy為y的離差平方和；Lyy為xy離差乘積之和。Lyy=Ey<2>-(Ey)<2>/NLxy = E xy-(E x)(Ey)/N式中Xo為給定自變量；X為自變量x的平均值。將有關(guān)點(diǎn)連接可得出分布于回歸線兩側(cè)的曲

10、線。取質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的 含量低限(根據(jù)各品種實(shí)際規(guī)定限度確定)與置信區(qū)間下界線相交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的 時(shí)間，即為藥物的有效期。根據(jù)情況也可擬合為二次方程或三次方程或?qū)?數(shù)函數(shù)方程。二、藥物制劑藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，了解溫度、 濕度、光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過(guò)程中，根據(jù) 主要的性質(zhì)，進(jìn)行必要的穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)，同時(shí)考察包裝條件。在此 基礎(chǔ)上進(jìn)行以下試驗(yàn)。(一)加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行，其目的是通過(guò)加速藥物制劑的化學(xué) 或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40c

11、77;2C,相對(duì)濕 度75% 土 5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度土 2 C,相對(duì)濕 度±5%,并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、 3個(gè)月、6個(gè)月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下， 如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件（即溫度30 C 土 2 C，相對(duì)濕度60% 土 5%的情況）下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。 溶液、混懸劑、孚L劑、注射液可不要求相對(duì)濕度。試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥 相同。對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑， 預(yù)計(jì)只能在冰箱（48C）內(nèi)保存使用，此 類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度 25C ±2C

12、,相對(duì)濕度60% ±10%的條 件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。孚L劑、混懸劑、軟膏、眼膏、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直 接采用溫度30c ±2C、相對(duì)濕度60% ±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其他要求與 上述相同。對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼 劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在 相對(duì)濕度20% ±2%的條件25CO（二）長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥品 的有效期提供依據(jù)。供試品要求3批，市售包裝，在溫度25c ±2C,相對(duì) 濕度60% 土 10%的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、

13、 3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于 18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢 測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，一 般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。有時(shí)試驗(yàn)未取得足 夠數(shù)據(jù)（如只有18個(gè)月），也可用統(tǒng)計(jì)分析，以確定藥品的有效期。統(tǒng)計(jì)分 析方法見原料藥部分。如 3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有 效期；若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，不 作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6c ±2C的條件下放置12 個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，

14、12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制 訂在低溫貯存條件下的有效期。止匕外，有些藥物制劑還應(yīng)考察使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。三、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目主要?jiǎng)┬鸵姼奖?。表中未列入的劑型的考察?xiàng)目，見附錄有關(guān)劑型項(xiàng)下要求。附表 原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目表劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)藥品性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度膠鋌劑外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分。軟膠鋌要檢查內(nèi)容物有無(wú)沉淀注射劑外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)栓劑性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì) （乳膏還應(yīng)檢查有無(wú)分層現(xiàn)象）性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、 pH值、有眼膏劑滴眼劑關(guān)物質(zhì)丸劑糖漿劑口服溶液劑口服乳劑口服混懸劑散劑吸入氣（粉）霧劑有效部位藥物沉積量如為混懸型，還應(yīng)考察粒度、再分散性性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、 pH值性狀、含量、色澤、澄清度