幽門螺桿菌工程疫苗研究進展

1、幽門螺桿菌工程疫苗研究進展類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)歸并血液學改變較為多見。咱們旨在綜述RA的血液學異樣的表現(xiàn)、機制和醫(yī)治方法。1RA相關(guān)血液學異樣RA患者可伴發(fā)貧血、白細胞或血小板減少，也可為兩系或全血細胞減少1,以貧血最為多見(15%70%)2-4,第二為不同程度的出血(20%30%)口。咱們總結(jié)30例RA患者，伴發(fā)貧血17例%),血小板減少7例盼，白細胞減少2例盼。一樣以為RA患者的造血功能大體正常。咱們觀看了16例RA患者的骨髓象,絕大多數(shù)增生活躍或明顯活躍,紅系以中晚幼紅細胞為主,粒系以中晚幼粒細胞為主,可見核漿發(fā)育不平穩(wěn)現(xiàn)象，幼稚巨核細胞多見,三系血細胞胞漿有大小不等的空泡。2發(fā)病機制

2、RA相關(guān)血液學異樣的發(fā)病機制至今尚未說明，一樣以為是通過量環(huán)節(jié)機制致病5o貧血：RA患者貧血屬慢性病貧血（ACD）,目前以為ACD的發(fā)病機制有如下幾方面。鐵代謝異樣：患者骨髓鐵在單核-巨噬細胞系統(tǒng)（MMS）過度阻留，骨髓對貧血的代償不足。用放射性核素59Fe標記的紅細胞注入慢性炎癥的動物模型，證明59Fe在含MMS的組織器官內(nèi)滯留。用核素標記的血紅蛋白溶液注入慢性感染、RA等患者體內(nèi)，也取得一樣結(jié)果，從消化道吸收的鐵，被局部MMS阻留。轉(zhuǎn)鐵蛋白通過和巨噬細胞表面的特異受體結(jié)合，也被阻滯。因鐵在MMS過度阻留，使鐵再利用障礙，另外RA患者白細胞介素1（IL-1）分泌量增多，刺激中性粒細胞釋放乳鐵

3、蛋白，乳鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白競爭性與鐵相結(jié)合。RA伴ACD患者血清鐵及總鐵結(jié)合力均低于正常，鐵蛋白增加。ACD患者可能同時伴缺鐵性貧血（IDA）,緣故可能與消化道慢性失血及鐵吸收減少有關(guān)美。細胞因子的作用：大量研究結(jié)果說明，細胞因子是引發(fā)ACD的關(guān)鍵,細胞因子通過下述環(huán)節(jié)起作用，從而致使貧血。腫瘤壞死因子(TXF)在炎癥及免疫方面均起重要作用，TNF對紅系爆式集落形成單位(BFU-E)有直接抑制作用，對紅系集落形成單位(CFU-E)有間接抑制作用。IL-1在很多方面與TNF相似,IL-la可致小鼠貧血，已有實驗證明在T淋巴細胞產(chǎn)生的干擾素(IFN-y)介導下,重組人IL-1能抑制人骨髓BFU-E和

4、CFU-E,轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-P可抑制BFU-E。IL-一、TNF-a和TGF-8都可抑制肝癌細胞系產(chǎn)生紅細胞生成素(Epo)。初期的實驗證明,Epo可排除細胞因子引發(fā)的ACD模型，這取決于Epo對細胞因子的相對劑量，推測其機制為造血抑制因子與Epo競爭結(jié)合Epo受體。新近的研究證明IFN-Y能下調(diào)造血細胞的干細胞因子受體和Epo受體表達7,并能通過Fas及其配體致使紅系祖細胞的凋亡8。骨髓對貧血的代償不足：ACD患者的骨髓對貧血的代償能力差，這不僅與上述細胞因子對造血的直接和間接抑制有關(guān)，而且與細胞因子對Epo產(chǎn)生的抑制及下調(diào)Epo受體表達均有關(guān)。紅細胞壽命縮短:有人觀看到輸入正常人體

5、內(nèi)的RA患者的紅細胞壽命正常，而正常人的紅細胞輸入RA患者體內(nèi)后壽命縮短，提示紅細胞之外因素致使紅細胞壽命縮短，但其機制尚不清。RA患者長期應用腎上腺皮質(zhì)激素和（或）非佛體類抗炎藥物及免疫抑制劑等可造成營養(yǎng)代謝紊亂,結(jié)果致使體內(nèi)T4轉(zhuǎn)化為T3減少,發(fā)生愛惜性甲狀腺功能低下也是致使貧血的緣故2o出血：RA的出血機制較復雜,長期應用腎上腺皮質(zhì)激素和（或）非俗體類抗炎藥物是引發(fā)消化道出血的不可輕忽的緣故9,10。有人報告一組531例RA患者，應用非留體類抗炎藥物醫(yī)治4個月后33例顯現(xiàn)明顯的上消化道出血。值得注意的是因醫(yī)治RA藥物引發(fā)的出血病癥隱匿，有時診斷較難。D軟vies等11報告了1例應用非空體

6、類抗炎藥物的RA患者，因出血發(fā)生在小腸，發(fā)生嚴峻貧血而且依托輸血8年，一直未找到出血部位。消化道慢性出血是RA患者發(fā)生缺鐵的重要緣故，并與RA患者本身疾病所致使的ACD一起存在，從而使臨床難以辨別11，12。盡管血清鐵蛋白是反映貧血時體內(nèi)貯存鐵的靈敏指標，但因它是急性時相蛋白，在發(fā)燒、感染時都可增加其合成,造成體內(nèi)貯存鐵明顯增加的假象,致使RA患者貧血的性質(zhì)難以判定。一樣以為，對RA患者血清鐵蛋白小于60ug/L即可考慮有缺鐵13。部份RA患者血小板低于正常，從51Cr標記血小板法檢查其生存時刻可判定血小板減少是由于破壞亢進所致,破壞的緣故是血清內(nèi)存在著抗血小板抗體(PAIg)14。有關(guān)實驗己

7、檢出直接結(jié)合于血小板表面的抗體，不管在臨床上或病因探討上均有重要意義。補體C3可用抗C3血清檢查，特發(fā)性血小板減少性紫瘢(ITP)時血小板補體C3(PAC3)與PAIg同時增加。這種情形也見于伴有血小板減少的RA患者,不伴血小板減少的RA患者那么未發(fā)覺C3的增加。另外,這種增加的免疫球蛋白隨有效的醫(yī)治而減少。有人報告血小板減少除與抗血小板特異抗體有關(guān)外，也與免疫復合物(IC)有關(guān)，即血清中的IC水平與血小板數(shù)呈負相關(guān)。ITP及RA時由血小板及血小板膜致敏的淋巴細胞所釋放的淋巴因子能誘使吞噬細胞向血小板周圍聚集，易于將血小板吞噬或由殺傷細胞直接將血小板破壞。還有報導RA患者存在狼瘡性抗凝物質(zhì),G

8、reen等15報告215例取得性血友病患者中18%為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)及RA患者。Ballard等16報告1例發(fā)生嚴峻出血的RA患者血清中存在VHI因子抑制物。白細胞改變：部份RA患者可見白細胞減少，尤其是Felty綜合征(發(fā)病機制不明，要緊表現(xiàn)為RA,脾大，中性粒細胞極度減少,乃至缺如，全身淋巴結(jié)腫大,皮膚色素沉著，小腿潰瘍等)患者粒細胞減少最為突出。該綜合征患者常因反復感染而致殘或危及生命。RA患者白細胞減少可能與外周血粒細胞或淋巴細胞受到破壞或骨髓造血功能受到抑制有關(guān)1L自身免疫性白細胞減少癥的發(fā)生機制雖己被證明與抗粒細胞抗體的存在和在外周血內(nèi)破壞有關(guān)，但RA患者的白細胞減少是不是

9、也由一樣機制所致還難于明確,RA時顯現(xiàn)的抗體似乎是非特異性的。3醫(yī)治對RA相關(guān)血液學異樣要緊的醫(yī)治是針對原發(fā)病,血液學異樣隨原發(fā)病的減緩而獲好轉(zhuǎn)。有學者觀看了3種抗RA藥物對貧血的療效,免疫抑制劑（腎上腺皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺或硫喋喋吟）、青霉胺和非留體類抗炎藥，經(jīng)39個月的醫(yī)治后,前兩類藥都可使貧血改善,而非的體類抗炎藥無此類作用lo針對原發(fā)病醫(yī)治未能使血液學異樣恢復者，可選擇利用以下醫(yī)治。鐵劑：ACD伴IDA患者可口服鐵劑，因有報導口服鐵劑可使RA患者病情活動，故一樣僅給確診IDA的患者應用鐵劑,而且用量偏小。對確診IDA而鐵劑醫(yī)治療效不佳者加用rhEpo可獲中意成效。rhEpo：因其對ACD

10、療效較為確信，而且無明顯不良反映,應用慢慢增多，但目前的劑量范圍寬，劑量應個體化。注意在應用rhEpo醫(yī)治進程中有些ACD患者可顯現(xiàn)鐵蛋白下降，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體增加，提示患者貯存鐵被動用，及時補充鐵劑，可獲更好療效17。粒細胞集落刺激因子（G-CSF）：對RA伴白細胞減少較重的患者可用G-CSFo有報導G-CSF可逆轉(zhuǎn)Felty綜合征的臨床及實驗室異樣，長期應用可獲良效?？剐叵偌毎虻鞍祝ˋTG）及環(huán)抱菌素A（CsA）：Tarkowski等18報導9例難治性風濕性疾病患者（4例SLE,3例系統(tǒng)性硬化,2例RA）應用ATG醫(yī)治后，取得較好的近期及遠期療效。最近幾年來應用CsA醫(yī)治難治性RA相關(guān)性血液

11、學異樣患者取得中意療效。造血干細胞移植（HSCT）：最近幾年來，隨著HSCT適應證的擴大，提出用HSCT醫(yī)治嚴峻自身免疫性疾病。國外己有應用HSCT醫(yī)治RA患者并取得較好療效的報導參考文獻1, GeorgeCS,LichtinAE.Hematologiccomplicationsof rheumaticdiseasetherapies.RheumDisClinNorthAm,1997,23：425-437.2, VreugdenhilG,SwaakAJ.Anemiainrheumatoidarthritis：diagnosisandtreatment.Rheumato

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