第十六章腫瘤免疫

1、第十六章腫瘤免疫第十六章腫瘤免疫學(xué)習(xí)目的和要求一、掌握腫瘤抗原、腫瘤特異性抗原和腫瘤相關(guān)抗原的概念二、掌握機(jī)體抗腫瘤的細(xì)胞免疫和體液免疫機(jī)制三、掌握腫瘤免疫逃逸機(jī)制四、熟悉腫瘤抗原分類及不同腫瘤抗原的特點(diǎn)五、熟悉機(jī)體抗腫瘤的非特異性免疫應(yīng)答機(jī)制六、了解腫瘤的免疫診斷和免疫防治原那么課程內(nèi)容腫瘤免疫學(xué)是研究腫瘤抗原、機(jī)體免疫功能與腫瘤發(fā)生開(kāi)展和轉(zhuǎn)歸的相互關(guān)系；機(jī)體對(duì)腫瘤免疫應(yīng)答和腫瘤細(xì)胞逃逸免疫效應(yīng)的機(jī)制；及腫瘤的免疫診斷和免疫防治的科學(xué).一、腫瘤抗原細(xì)胞癌變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原及過(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱.一腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)制1 1 .細(xì)胞癌變過(guò)程中合成了新的蛋白質(zhì)分子；2 2 .基因突變或重

2、排產(chǎn)物；3,3,糖基化等原因?qū)е庐惓５募?xì)胞蛋白的特殊降解產(chǎn)物；4 4 .隱蔽的抗原表位暴露；5 5 . .多種膜蛋白分子的異常聚集；6 6 . .胚胎抗原或分化抗原的異常高表達(dá).二腫瘤抗原的分類和特征1,1,根據(jù)腫瘤抗原特異性分類(1)(1)腫瘤特異性抗原(TSQTSQ:腫瘤細(xì)胞特有的或只存在于某種腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的新抗原.腫瘤相關(guān)抗原(TAA:腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞組織均可表達(dá)的抗原,只是其含量在細(xì)胞癌變時(shí)明顯增高.2,2,根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況分類(1)(1)理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原特點(diǎn)：特異性高,抗原性弱,具有明顯的個(gè)體特異性.大多數(shù)人類腫瘤抗原不屬于此類抗原.(2)(2)病毒誘發(fā)的

3、腫瘤抗原特點(diǎn)：同一種病毒誘發(fā)的不同種類的腫瘤,無(wú)論其組織來(lái)源或動(dòng)物種類不同,均表達(dá)相同抗原,抗原性強(qiáng).已確定與某些人類腫瘤有關(guān)的病毒,如 EBWEBW 毒與鼻咽癌、 乳頭狀瘤病毒與宮頸癌、乙肝和丙肝病毒與原發(fā)性肝癌、人嗜 T T 淋巴細(xì)胞病毒(HTLV-1)HTLV-1)與成人 T T細(xì)胞性白血病.(3)(3)自發(fā)性腫瘤的抗原特點(diǎn)：具有腫瘤特異性抗原.大多數(shù)人類腫瘤無(wú)明確誘發(fā)因素.(4)(4)胚胎抗原和分化抗原胚胎抗原是指癌變時(shí)合成的胚胎組織產(chǎn)生的抗原,如肝細(xì)胞癌產(chǎn)生的甲胎蛋白(AFPAFP、結(jié)腸癌時(shí)出現(xiàn)的癌胚抗原(CEA)(CEA).分化抗原是指在某些細(xì)胞特定分化階段表達(dá),在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)

4、的抗原,如前列腺特異性抗原(PSAPSA 等.二、機(jī)體抗腫瘤的免疫機(jī)制機(jī)體的抗腫瘤免疫機(jī)制包括非特異性免疫應(yīng)答和特異性免疫應(yīng)答,后者包括體液免疫和細(xì)胞免疫,宿主的抗腫瘤免疫應(yīng)答的結(jié)局是這兩種機(jī)制綜合的結(jié)果.一般認(rèn)為,細(xì)胞免疫在抗腫瘤免疫中占主導(dǎo)地位.機(jī)體對(duì)腫瘤產(chǎn)生免疫應(yīng)答的類型、強(qiáng)度受腫瘤的免疫原性、宿主的免疫功能和其他因素的影響.對(duì)于免疫原性強(qiáng)的腫瘤,特異性免疫應(yīng)答是主要的,而對(duì)于免疫原性弱的腫瘤,非特異性免疫應(yīng)答可能更為重要.一體液免疫應(yīng)答1 1 . .激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞.2 2 . .抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用ADCCADCC.3 3 .抗體的調(diào)理作用.4 4 . .抗體封閉腫

5、瘤細(xì)胞上的某些受體而抑制腫瘤生長(zhǎng).5 5 . .抗體使腫瘤細(xì)胞的黏附特性改變或喪失,限制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移.理論上,抗體可通過(guò)上述五種方式發(fā)揮抗腫瘤作用,但在某些情況下,增強(qiáng)抗體enhancingantibodiesenhancingantibodies反而能干擾細(xì)胞免疫對(duì)腫瘤的殺傷作用,促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng).二細(xì)胞免疫應(yīng)答腫瘤特異性 CD8+TCD8+TCTLCTL細(xì)胞是抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞.CTCT 集傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制參見(jiàn)“免疫應(yīng)答章.CD4+TBCD4+TB 胞的作用是：1 1輔助 CTICTI活；2 2分泌細(xì)胞因子激活非特異性免疫系統(tǒng)的 MFNMFN 原傷腫瘤.3 3少數(shù) CD4+TBC

6、D4+TB 胞也有直接細(xì)胞毒作用.三非特異性免疫應(yīng)答NKNK 胞：NKNK 胞是抗腫瘤免疫早期起重要作用的效應(yīng)細(xì)胞.NKNK 胞能直接殺傷腫瘤細(xì)胞,也能通過(guò) ADCCIADCCI 制殺傷腫瘤細(xì)胞.丫 STST 細(xì)胞： 丫 STST 細(xì)胞直接殺傷腫瘤,不受 MHCIMHCI 制,并產(chǎn)生多種細(xì)胞因子發(fā)揮抗腫瘤作用.Mf:Mf:M M除特異性和非特異性抗腫瘤免疫中起雙重作用.活化的M Mf f通過(guò)分泌溶酶體酶、TNFNTNFN 辨殺傷靶細(xì)胞,M M 防作為 APCAPC活 T T 細(xì)胞.活化的 Th1Th1 分泌的細(xì)胞因子又能促進(jìn) MfMf 活化,促進(jìn) MfMf 的殺傷作用.自然細(xì)胞毒細(xì)胞NCNC:

7、 :N N0 0 一類在功能、外表標(biāo)志、殺瘤細(xì)胞譜方面與 N N 履田胞有所不同的細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞.NQTNQT 一定抗腫瘤效應(yīng).三、腫瘤免疫逃逸機(jī)制一與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的因素腫瘤不表達(dá)腫瘤抗原 抗原缺失 ,或抗體與細(xì)胞外表腫瘤抗原形成的復(fù)合物被內(nèi)吞而降解抗原調(diào)變.腫瘤細(xì)胞“漏逸：腫瘤迅速生長(zhǎng),超越機(jī)體去除腫瘤細(xì)胞的水平.腫瘤細(xì)胞 MHCMHC 類表達(dá)減少：腫瘤抗原不能被提呈于 T T 細(xì)胞識(shí)別.腫瘤導(dǎo)致的免疫抑制：腫瘤分泌的某些細(xì)胞因子TGF-hIL-10TGF-hIL-10能抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答； 腫瘤細(xì)胞表達(dá) FasL,FasL,經(jīng) FasL-FasFasL-Fas 途徑介導(dǎo)腫瘤特異性 T T

8、細(xì)胞凋亡.腫瘤細(xì)胞缺乏協(xié)同刺激信號(hào)：腫瘤細(xì)胞不表達(dá)或低表達(dá) B7B7 分子,T T 細(xì)胞不能活化.腫瘤細(xì)胞抗凋亡：表達(dá) bclbcl、下調(diào) FasFas.二與宿主有關(guān)的因素免疫抑制或免疫缺陷、APCIAPCI 呈抗原水平缺陷等造成的宿主免疫功能低下,以及體內(nèi)存在一定量的“增強(qiáng)抗體或“封閉因子,干擾宿主免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別和攻擊.四、腫瘤免疫診斷和免疫防治原那么一腫瘤免疫診斷通過(guò)生化和免疫學(xué)技術(shù)檢測(cè)腫瘤標(biāo)志,以輔助腫瘤的診斷.常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志包括腫瘤抗原、激素、癌基因及其表達(dá)蛋白等.二腫瘤的免疫治療應(yīng)用免疫學(xué)原理和技術(shù)治療腫瘤的方法稱為免疫療法.1 1 .主動(dòng)免疫療法：激發(fā)和增強(qiáng)宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答的治療方法.主動(dòng)免疫療法分為特異性和非特異性兩類,前者利用腫瘤特異性抗原例如瘤苗,后者利用能非特異性刺激免疫系統(tǒng)的物質(zhì) 例如卡介苗 .主動(dòng)免疫療法適用于具有免疫應(yīng)答水平的宿主和/或具有免疫原性的腫瘤.2 2 . .被動(dòng)免疫療法：通過(guò)給宿主輸注能直接殺傷腫瘤的效應(yīng)細(xì)胞和或抗體的偶聯(lián)物以治療腫瘤的療法.當(dāng)治療因子為細(xì)胞時(shí),稱為過(guò)繼性免疫療法.被動(dòng)免疫療法不依賴宿主的免疫功能狀態(tài).三腫瘤的預(yù)防對(duì)多種高發(fā)的腫瘤與病原體HPVHBVEBHPVHBVEB 港,制備其相關(guān)的疫苗或免疫干預(yù)方式降低腫瘤的發(fā)生和開(kāi)展.考核知識(shí)點(diǎn)一 i i、根本概念二、機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答