第三章第四節(jié)非口服藥物的吸收

1、第四節(jié)鼻黏膜給藥y，案例 3-5 .厘.患者方某，女，58歲，患腰背痛一年半，曾長期服用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，無明 顯效果。超聲定量骨密度測定儀檢測跟骨骨密度(BMD), T0-2.5,肝腎功能均 正常。排除甲狀旁腺功能亢進、轉移癌、多發(fā)性骨髓瘤、類風濕性關節(jié)炎、脊椎 骨關節(jié)退行性改變等疾病，診斷為老年性骨質疏松。醫(yī)生處方建議用蛇魚降鈣素 噴鼻劑每日一次40聞噴鼻治療，并建議常吃含鈣及維生素 D含量高的食物，疼 痛緩解后進行適當?shù)墓δ苠憻挕７冒肽旰蠡颊咛弁窗Y狀明顯緩解，且 BMD檢 查顯示骨質疏松有明顯改善。問題：1 .蛇魚降鈣素為什么可以通過噴鼻劑進行給藥？2 .鼻黏膜給藥有什么優(yōu)點?鼻黏膜給藥

2、(nasal mucosa administration) 過去大多用于治療局部疾病,近年隨著新給藥途徑和新劑型的發(fā)展以及新輔料和新技術的應用，鼻腔給藥已成為目前研究最活躍、應用最多的全身疾病治療的新型給藥途徑之一。一些藥物通過鼻黏膜吸收后， 可獲得比口服給藥更好的生物利用度，發(fā)揮全身治療作用，如番體激素類、抗高血壓 藥、鎮(zhèn)痛藥、抗生素以及抗病毒藥物等。鼻腔黍占膜給藥系統(tǒng) (nasal drug deliver system NDDS)有望成為注射給藥的替代途徑之一。鼻黏膜給藥的優(yōu)點主要有9：給藥方便；鼻黏膜內有豐富的毛細血管，藥物 吸收迅速，加之給藥方便，很適合急救及自救；藥物通過鼻腔黏膜吸

3、收后直接進入 血循環(huán)，可避免肝臟的首過效應，提高藥物的生物利用度。另外，鼻腔酶的種類和數(shù) 量少于胃腸道，也利于藥物的吸收；鼻腔黏膜免疫治療可誘導局部及系統(tǒng)免疫應答， 免疫效果與皮下注射免疫相仿，優(yōu)于口服免疫，尤適合于呼吸系統(tǒng)疾病的免疫治療； 可減少通過呼吸道感染的某些傳染性疾病的傳播。目前制成鼻黏膜吸收的藥物主要有兩類，一類是雖有口服劑型，但口服給藥個 體差異大、生物利用度低的藥物；另一類是口服易破壞或不吸收、只能注射給藥的藥物，可考慮鼻黏膜給藥。藥物可制成溶液劑滴入鼻腔，也可以氣霧劑給藥。臨床 上最早采用鼻腔給藥的肽類藥物為垂體激素，如縮宮素、血管緊張素胺及其類似物、促黃體激素釋放激素(lu

4、teinising-hormone releasing hormone, LHRH )激動劑類似物, 其鼻腔給藥是僅次于注射的有效給藥方式。目前番體激素類、多肽類和疫苗類等藥 物已有鼻黏膜吸收制劑上市或進入臨床研究，如蛇魚降鈣素噴霧劑、去氨加壓素鼻 腔噴霧劑和胰島素鼻用制劑等。胰島素鼻腔給藥5 min10 min就可達到血藥濃度峰值，可以作為皮下注射胰島素的輔助方法。一、鼻腔的結構與生理特點1.鼻腔和鼻黏膜的結構10鼻腔從鼻孔開始到鼻咽，其長度為12 cm14 cm, 鼻中隔將鼻腔分為結構相同的兩部分(圖 3-5)。圖中近鼻孔一端虛線標志著鼻前庭的 起點，斜線區(qū)域為嗅區(qū)，而近鼻咽管一端的虛線為

5、鼻中隔的后端點。鼻前庭和呈皺褶 狀的上、中、下鼻甲使鼻腔的空氣通道呈彎曲狀，空氣流進入鼻腔即會受到阻擋并改 變方向。外界隨氣流進入鼻腔的粒子大部分沉積在鼻前庭前部，很難直接通過鼻腔到達氣管。鼻腔總容積約為15 ml,鼻黏膜總表面積約為150 cm2。鼻腔黏膜的主要吸收部位是鼻中隔和鼻甲黏膜，黏膜表面覆蓋著一層假復層纖毛柱狀上皮細胞， 微纖毛結構大 大增加了鼻腔的有效吸收面積。黏膜內有許多黏液腺和可產生黏液的杯狀細胞， 分泌 漿液和黏液到鼻腔表面，鼻黏液覆蓋在鼻黏膜上。鼻腔黏液主要成分是95%97%的 水分和2%3%的蛋白質，蛋白質主要包括糖蛋白、氧化和結合酶、肽酶、蛋白水解 酶、分泌蛋白、免疫

6、球蛋白和血漿蛋白，其中蛋白水解酶是影響藥物鼻腔吸收的因素 之一'o鼻黏膜的一般厚度是2 mm4 mm,在某些突出部位的鼻黏膜厚達 5 mm ,鼻上 皮細胞下有許多大而多孔的毛細血管和豐富的淋巴網(wǎng)，可使體液迅速通過血管壁。2,鼻黏膜的生理特征(1)鼻黏膜上皮：與口腔及陰道黏膜相比，鼻黏膜上皮僅有一層柱狀纖毛上皮 細胞構成，藥物通透性高、吸收快。鼻腔上部黏膜比鼻腔底部和各鼻竇內黏膜厚，血 管密集，是藥物吸收的主要區(qū)域。藥物經(jīng)鼻腔毛細血管吸收后，直接進入體循環(huán)，不 經(jīng)過門-肝系統(tǒng)，避免了肝臟的首過效應，因而是藥物吸收的良好部位。(2)鼻黏液：每天分泌黏液約1.5 ml2.0 ml,分泌的黏液

7、覆蓋在鼻黏膜表面， 形成約5pm厚的黏液層。鼻上皮組織中含有睫狀細胞，有自主流動性，使黏液單向 流至咽部，最終或通過鼻咽管被吞咽進入胃部，或被排出體外，因此具有清除異物和 微生物，保護機體的作用。任何粉末和顆粒在鼻腔的總接觸時間是20 min30 min,因而藥物粉末或溶液很容易被迅速清除。鼻黏液能縮短藥物與吸收表面的接觸時間， 影響藥物的吸收及生物利用度，而鼻黏液的粘度可影響纖毛的正常功能，粘度過高或 過低均不利于藥物的吸收。鼻腔黏液pH一般為5.66.5,是蛋白水解酶的最適pH,有利于蛋白類藥物的吸 收。若采用改變黏液pH的方法來抑制蛋白水解酶的活性，可以改變蛋白類藥物的吸 收。(3)鼻纖

8、毛：鼻纖毛長度約為5 pm,直徑約為0. 2 pm,擺動頻率約為每秒鐘 20次，黏液的移動速度約為10 cmmin-1。鼻黏膜纖毛的同步運動是清除外來異物和 維持鼻腔正常生理功能的基礎。鼻腔內的分泌物和外來異物可通過鼻黏膜纖毛的運動 而被清除，同樣，其對藥物的鼻黏膜吸收也有很大影響。不溶性粒子進入鼻腔主要區(qū) 域后，會被纖毛系統(tǒng)導向鼻腔的后部而進入胃部，不能經(jīng)鼻黏膜吸收。但以氣流狀態(tài) 或溶液狀態(tài)存在的藥物，卻可以迅速通過鼻黏膜分泌物表面被鼻腔吸收進入全身體循 3 o二、影響藥物鼻黏膜吸收的因素很多因素會影響藥物經(jīng)鼻黏膜吸收， 包括鼻腔的解剖學因素及生理條件， 藥物及 其劑型的因素、吸收促進劑及給

9、藥的技術和方法等。其中生理條件、藥物的理化性質 和劑型方面的因素對藥物經(jīng)鼻黏膜吸收的影響較大11,12。1 .生理因素(1)吸收途徑：藥物經(jīng)鼻黏膜吸收的途徑為主動轉運或被動擴散。相對分子量 小于1000的藥物，易透過鼻腔黏膜吸收。應用吸收促進劑后，相對分子質量大于6000 的藥物也可獲得很好的鼻粘膜吸收生物利用度。鼻黏膜具有較小孔徑的水通道，使許 多親水性藥物或離子型藥物從鼻黏膜吸收比其它部位黏膜吸收都要好，如小(空)腸 黏膜、陰道黏膜及直腸黏膜，表明鼻黏膜上水性孔道的分布較豐富。鼻黏膜吸收的主要途徑是脂質途徑，一些脂溶性的藥物經(jīng)鼻黏膜吸收的生物利用 度可接近靜脈注射?；侨斍嗝顾?sulben

10、icillin )、頭抱睡林在胃腸道中難吸收的藥物 可經(jīng)鼻黏膜吸收，維生素 B12的鼻用凝膠劑比同劑量口服片劑的血藥濃度高8.410倍。(2)黏膜內血流：鼻黏膜內毛細血管豐富，有利于藥物的滲透吸收。藥物吸收 后可直接進入體循環(huán)，有些口服首過效應很強的藥物如黃體酮，鼻腔給藥的生物利用度為口服的510倍。但鼻腔的血液循環(huán)會受病理狀況或外界因素的影響，從而影響藥物的吸收，如萎縮性鼻炎、嚴重血管舒縮性鼻炎、鼻腔息肉、過敏性鼻炎、感冒等 鼻部疾患能降低鼻部血管的血流量，從而減少藥物的鼻腔吸收。外界因素如溫度、濕 度變化亦會降低鼻腔的藥物吸收。(3)鼻腔分泌物：成人鼻腔分泌物中含有多種酶類，其中活性最高的

11、為氨基肽 酶，因此對這類酶敏感的藥物經(jīng)鼻黏膜給藥時可能被降解，在鼻腔形成一種偽首過效應(pseudofirst pass effect。如胰島素即可被鼻腔分泌物中的亮氨酸氨基肽酶水解。 前列腺素E、黃體酮和睪丸酮在鼻腔酶類作用下也會發(fā)生結構變化或失去活性，但與 消化道相比，鼻腔中藥物代謝酶種類較少，活性也較低。73-6.14黃體酮鼻腔給藥的生物利用度為口服的 510倍，胰島素鼻腔給藥可達到肌 肉注射治療作用的50%。問題：1 .為什么黃體酮鼻腔給藥的生物利用度比口服高？2 .為什么胰島素鼻腔給藥的治療作用可達到肌肉注射的50%?(4)纖毛的運動：鼻黏膜纖毛的擺動作用使得覆蓋于鼻腔表面的黏液逐漸

12、向鼻 腔后方運動，最終或通過鼻咽部被吞咽入胃部，或被排出體外，具有消除異物和微生 物、保護機體的作用。同時，這種消除作用會縮短藥物在鼻腔吸收部位的滯留時間， 從而影響藥物吸收的完全性而降低藥物的生物利用度。有些藥物如鹽酸普奈洛爾鼻腔 給藥后會影響纖毛的正常運動使纖毛運動不可逆地停止。一些防腐劑或賦形劑也有可能影響纖毛的正常運動。2.劑型因素 鼻黏膜給藥常采用溶液劑、混懸劑、凝膠劑、氣霧劑、噴霧劑及吸入劑等劑型。藥物制劑的劑型因素及給藥方式對鼻黏膜給藥吸收的影響很大。鼻腔氣霧劑、噴霧劑給藥方便，劑量準確。藥液以霧滴狀噴出，在鼻腔中的彌散度和分布 面廣泛，藥物吸收快，生物利用度高，有利于藥物在鼻腔

13、中的滯留及黏膜吸收。溶液 劑在鼻腔中擴散速度也較快，分布面積較大，生物利用度也較高，因此，藥效也相對 較好。案例3-5中，蛇魚降鈣素鼻噴劑鼻腔給藥后，藥液呈氣霧狀進入鼻腔，通過鼻 黏膜下毛細血管吸收，直接進入體循環(huán)，避免首過效應。此外鼻黏膜給藥方法簡單， 可隨時隨地用藥，尤其適合老年患者長期使用?；鞈覄┑淖饔门c其粒子大小及其在鼻 腔吸收部位中保留的位置和時間有關。凝膠劑和生物粘附性微球粘性較大，可降低鼻 腔纖毛的消除作用，延長藥物與鼻黏膜接觸的時間，從而增加藥物的吸收。即型凝膠 劑為新型凝膠劑，可延長藥物在鼻腔中的滯留時間，提高鼻腔給藥的治療效果。該劑 型以溶液形式制備、儲存和使用，接觸鼻黏膜

14、后由于離子強度、溫度或 pH的變化， 瞬間發(fā)生相轉變而形成凝膠，因此同時具有溶液劑和凝膠劑的優(yōu)點，有望提高藥物的 治療效果。近年來載藥微球在鼻腔給藥研究中取得了很大進展，如可降解淀粉微球、 白蛋白微球、明膠微球和聚丙交酯微球等。微球的主要優(yōu)點是粘附性強，鼻腔滯留時 問長，涉及的藥物有胰島素、降鈣素、去氨加壓素、人生長激素等。案例 3-6中黃體 酮及胰島素鼻腔給藥后生物利用度提高或治療作用增強，即是由于鼻腔給藥后，藥物與鼻黏膜接觸的時間延長，從而增加了藥物的吸收。3藥物因素（ 1）藥物的溶解性：藥物的脂溶性是影響鼻黏膜藥物吸收的主要因素。鼻黏膜與機體內其它生物膜一樣，具有 “脂質篩”特性， 因此

15、脂溶性大的藥物鼻腔吸收迅速。如家兔在體灌流實驗表明，黃體酮、睪酮和氫化可的松的鼻黏膜吸收與藥物脂溶性大小成正比。在伊受體阻斷劑類藥物中，普奈洛爾的脂溶性最強，故經(jīng)鼻黏膜給藥后吸收最快，巴比妥類鼻黏膜吸收依賴于藥物的油/水分配系數(shù)。脂溶性藥物的滲透系數(shù)隨著藥物的油/水分配系數(shù)增大而增加，故鼻黏膜吸收的主要途徑仍為經(jīng)細胞脂質雙分子層的被動擴散。藥物經(jīng)鼻黏膜吸收其脂溶性大小比經(jīng)直腸和陰道黏膜吸收影響更明顯。但并不是所有脂溶性大的藥物經(jīng)鼻黏膜吸收好，而水溶性的藥物經(jīng)鼻黏膜吸收差，因為除脂溶性外，藥物經(jīng)鼻黏膜吸收還受其它因素影響。 如相對分子量小于300的藥物可有細胞的水溶性通道迅速吸收，與藥物的脂溶性

16、無關。（ 2）藥物的解離度：弱酸或弱堿性藥物的鼻黏膜吸收程度依賴于溶液pH 和解離度，分子型易通過鼻黏膜吸收，離子型吸收量較少。（ 3） 藥物的相對分子量：某些親水性藥物可通過鼻黏膜細胞間的水性孔道吸收，因此，藥物相對分子量大小與鼻黏膜吸收程度有密切關系。相對分子量小于1000 的藥物，經(jīng)鼻黏膜吸收迅速，生物利用度高；相對分子量大于1000 的藥物，鼻黏膜吸收則明顯降低。分子量為5200的胰島素，鼻黏膜的吸收量約為15%， 而分子量為70000的葡聚糖的吸收量僅約為 3%。但應用吸收促進劑后，分子量較大（ 6000）的藥物 也可獲得很好的鼻黏膜吸收生物利用度。（ 4）粒子大?。翰蝗苄运幬锏牧Ｗ?/p>

17、大小與其在鼻腔中的分布位置密切相關，而鼻腔內的分布位置是影響藥物吸收的重要因素。藥物顆粒大小通常以控制在220為宜，該范圍的粒子易分布在鼻腔吸收部位的前部，并可進一步被氣流、纖毛或膜擴散作用引入吸收部位而被鼻黏膜吸收。大于50 rn的粒子一進入鼻腔后即可沉 積，不能到達鼻黏膜的主要吸收部位，而小于 2的粒子又可能被氣流帶入肺部，被呼吸道氣流呼出。但發(fā)揮局部治療作用的氣霧劑，如殺菌、抗病毒藥物，粒徑應大于10以避免肺吸收。4附加劑因素多數(shù)蛋白多肽類藥物的鼻腔給藥生物利用度較差，很難達到理想的臨床效果，可通過在其制劑中加入一些吸收促進劑來增加藥物的鼻黏膜吸收。要求良好的鼻黏膜吸收促進劑必須對鼻黏膜

18、刺激性小，促進吸收作用強，對鼻纖毛的運動及功能影響小，無毒副作用。<r知識拓展f . 3, L常用的鼻黏膜吸收促進劑主要有膽酸鹽，如?；悄懰猁}、膽酸鹽、甘膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽及去氧膽酸鹽等；表面活性劑，如甘氨膽酸鈉；金屬離子螯合劑；蛋白酶抑制劑如桿菌肽等。 它們的作用機制主要包括：干擾生物膜的細胞排列順序，與膜蛋白結合，引起磷脂膜紊亂， 改變膜結構，以增加膜的流動性和通透性；降低鼻黏液粘度，增加黏液在鼻腔內的流動性， 使藥物更易在黏膜中擴散；肽和蛋白酶抑制劑減少蛋白水解酶對多肽及蛋白質類藥物的降 解，提高藥物的生物利用度。很多吸收促進劑存在黏膜毒性問題，有研究表明，膽酸鹽刺激鼻黏膜，可引

19、起鼠 鼻黏膜超微結構的改變，因此不宜長期使用。去氧膽酸鈉雖能顯著增加藥物鼻黏膜吸 收，但其主要作用于鼻黏膜上皮，通過破壞上皮屏障增加藥物滲透，有可能對鼻黏膜 的正常生理功能造成不可逆的損傷。某些酶抑制劑如桿菌肽、抑肽酶有纖毛毒性。生 物黏附材料在鼻腔停留時間長也會產生局部刺激性，造成組織損傷、上皮細胞或上皮 下細胞毒性、纖毛毒性，甚至抑制黏液分泌而增加感染的機會。采用兩種吸收促進劑 聯(lián)合應用的方法有可能降低黏膜毒性， 如卵磷脂與環(huán)糊精，或膽酸鹽與環(huán)糊精合用都 可使藥物的纖毛毒性顯著降低。由于鼻腔對異物的快速消除直接影響藥效，液體和粉末在鼻腔中的滯留半衰期僅 為15 min,因此要增加藥物吸收的關鍵是延長藥物在鼻黏膜內的滯留時間。通常采用淀粉、殼聚糖、卡波姆等生物粘附性高分子材料制成粘性微球，延緩鼻腔對藥物的消 除作用，如淀粉微球在鼻腔的滯留半衰期為 4 ho如用溶血磷脂膽堿作為吸收促進劑 的胰島素淀粉微球，經(jīng)羊鼻腔給藥后，相對生物利用度可提高至31.5%,同時微球的空間位阻效應可減少酶對胰島素的破壞