DCS方案新輔助化療治療Ⅲ期胃癌近期療效的臨床研究最后定稿

1、DCS方案新輔助化療治療期胃癌64例近期療效的臨床研究汪龍慶1 高波1王世宇1 李新海2作者單位：113008 1.遼寧省，撫順礦務(wù)局總醫(yī)院腫瘤外科，2. 遼寧省，撫順礦務(wù)局總醫(yī)院影像中心通訊作者：汪龍慶，Email：qlongwang作者簡介：汪龍慶，男，35歲，碩士。主要從事乳腺、胃腸消化系腫瘤的診斷與治療。自2003年大學畢業(yè)后，于撫順礦務(wù)局總醫(yī)院外科工作。自2005年專業(yè)從事腫瘤外科工作，所在腫瘤外科病房每年完成乳腺癌手術(shù)200例左右，胃癌 80例左右，結(jié)直腸癌200例左右。2009年-2012年，就讀于中國醫(yī)科大學，獲腫瘤學碩士學位。2011年-2012年，于中國醫(yī)科大學附屬一院腫瘤

2、外科進修學習。完成的大量臨床工作。完成中國醫(yī)科大學及何氏醫(yī)學院臨床專業(yè)學生的帶教工作，發(fā)表多篇國家級核心雜志。獲得2012年撫順市科學技術(shù)進步獎二等獎，2012年撫順市職工優(yōu)秀技術(shù)創(chuàng)新成果三等獎，2013年遼寧省自然科學學術(shù)成果獎三等獎。 摘要 目的 總結(jié)DCS方案新輔助化療治療期胃癌近期療效。方法 自2012年4月至2013年8月，共完成期胃癌64例，隨機分為新輔助+手術(shù)組和手術(shù)組，其中新輔助+手術(shù)組22例，手術(shù)組42例。兩組患者在年齡、性別、術(shù)前化療數(shù)、組織分化及臨床分期方面差異均沒有統(tǒng)計學意義（P0.05），具可比性。采用SPSS14.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料采用2檢驗，計量資料采

3、用t檢驗，以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。 結(jié)果 新輔助+手術(shù)組患者均完成了34個周期的化療，總有效率77.3%。在手術(shù)切除方面， R0切除率新輔助+手術(shù)組（72.7%）明顯高于手術(shù)組（57.1%），差異有統(tǒng)計學意義(2=6.244，P0.05)。 兩組在手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后引流、術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時間及并發(fā)癥等方面差異未見有統(tǒng)計學意義。但是在手術(shù)清掃淋巴結(jié)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)方面，手術(shù)組明顯多于新輔助+手術(shù)組（t=2.342，P0.05）。兩組的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及總生存率差異具有統(tǒng)計學意義（2=4.449，P=0.035）。結(jié)論 DCS方案對期胃癌患者進行新輔助化療，能夠顯著緩解腫瘤，并提高手術(shù)切除

4、及R0切除率，化療的不良反應(yīng)屬可耐受范圍，未增加手術(shù)并發(fā)癥及手術(shù)費用，能夠改善術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但在淋巴結(jié)摘取數(shù)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)方面不如開腹組。關(guān)鍵詞 外科手術(shù)；胃腫瘤；化學治療，新輔助Clinical efficacy research of DCS neoadjuvant chemotherapy for stage gastricWang Longqing*, Gao Bo, Wang Shiyu, Li Xinhai.*The General Hospital of Fushun Mining Group,Liaoning Fushun 113008,China Corresponding

5、 author: Wang Longqing, Email：qlongwang【Abstract】 Objective Summary DCS neoadjuvant chemotherapy for stage gastric term effect. Method Since April 2012 -2013 in August, the General Hospital of Fushun Mining Bureau completed a total of Surgical Oncology 64 cases of gastric cancer were randomly divide

6、d into neoadjuvant + surgery group and surgery group, 22 cases in which neoadjuvant + surgery group, surgery group 42 cases. Recent analysis of the efficacy of the two groups. Statistical analysis was performed using SPSS14.0 software. Count data using 2 test, measurement data using t test to P 0.05

7、 was considered statistically significant. Result Neoadjuvant + surgery patients were completed three to four cycles of chemotherapy, the total efficiency of 77.3%. In terms of surgical resection, R0 resection rate neoadjuvant + surgery group (72.7%) was significantly higher than the surgery group (

8、57.1%), the difference was statistically significant (2 = 6.244, P 0.05). The two groups in operative time, blood loss difference in terms of postoperative drainage, postoperative gastrointestinal function recovery time and complications there was no statistical significance. But in the lymph nodes

9、and lymph node surgery in several areas, surgery group was significantly greater than neoadjuvant + surgery group (t = 2.342, P 0.05). Recurrence rate and overall survival between the two groups was statistically significant difference (2 = 4.449, P = 0.035). Conclusions D DCS program gastric cancer

10、 patients with neoadjuvant chemotherapy, the tumor can significantly alleviate and improve surgical resection and R0 resection rate, adverse effects of chemotherapy is tolerable range, did not increase surgical complications and surgical costs, to improve postoperative recurrence and metastasis, but

11、 the number of lymph nodes and lymph node removal in several areas better than the laparotomy group. Key words Surgery；Gastric neoplasms；Neoadjuvant chemotherapy胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，在我國胃癌的發(fā)病率和病死率局惡性腫瘤首位1。其治療以手術(shù)為主。由于胃癌早期缺乏特異性，大部分患者在就診時即為/期，手術(shù)切除率低，而且因亞臨床轉(zhuǎn)移灶的存在，易于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，故總體預(yù)后較差2。目前，關(guān)于胃癌新輔助化療的研究越來越受到國內(nèi)外學者的關(guān)注3-5

12、。自2012年4月至2013年8月，撫順礦務(wù)局總醫(yī)院腫瘤外科采用DCS方案（多西他賽+順鉑+替吉奧）新輔助化療治療期胃癌64例，新輔助化療取得良好的效果，現(xiàn)將病例分析報道如下。對象與方法1. 研究對象：回顧性研究期胃癌64例，所有患者遵患者及家屬意愿，隨機分為新輔助+手術(shù)組和手術(shù)組，其中新輔助+手術(shù)組22例，手術(shù)組42例。入組標準：（1）所有患者經(jīng)胃鏡及病理證實為惡性。（2）經(jīng)CT或MRI檢查證實為期。（3）所有患者為初診患者，既往無手術(shù)史及化放療史。（4）所有患者至少有1個可測量病灶。（5）無化療禁忌，功能狀態(tài)評分（KPS）60分。2. 化療方法：新輔助+手術(shù)組患者均簽署化療同意書，采用DC

13、S方案給予化療：多西他賽 75 mg/m2,靜脈滴注，第1天，治療前1 d起服用地塞米松 15 mg/m2, 2次/d，共3 d；順鉑 20 mg/m2,第13天；替吉奧膠囊，40 mg 2次/d，早晚餐后口服，第114天，每3周重復(fù)。化療期間給予常規(guī)保肝、止吐藥物。每2個周期復(fù)查CT，如符合手術(shù)切除標準即進行手術(shù)治療。3. 療效觀察指標：療效評價按照WHO推薦的實體瘤療效評價標準判定：完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定（SD），疾病進展（PD），以CR+PR為總有效率（RR）?；煻靖狈磻?yīng)按照WHO的抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標準CTCAE v3.0分為：14級。具體為：1級反應(yīng)是指

14、較輕微的不良反應(yīng)，通常是無癥狀，且不需要對機體進行干預(yù)治療；2級反應(yīng)是指中等程度的不良反應(yīng)，通常有臨床癥狀，且需要進行藥物或者其他方面的干預(yù)治療，這類反應(yīng)可能影響機體的功能，但是不損害日常的生活與活動；3級反應(yīng)是指較為嚴重的不良反應(yīng)，可能造成不良后果，其通常是反復(fù)癥狀，需要外科手術(shù)或住院治療等積極的干預(yù)治療；4級反應(yīng)為可能對生命構(gòu)成潛在威脅的不良反應(yīng)，這類反應(yīng)往往可造成被治療者殘疾，導致器官功能的喪失6-7。4. 手術(shù)方法：（1）手術(shù)組：完善術(shù)前相關(guān)檢查，評估未見手術(shù)禁忌，即行開腹手術(shù)治療。（2）新輔助+手術(shù)組：所有患者完成34周期化療后，評估化療療效，行手術(shù)治療。以上兩組手術(shù)均由同一組手術(shù)醫(yī)

15、生完成。根據(jù)術(shù)中實際情況，采用根治性切除、姑息性切除及探查術(shù)。術(shù)中常規(guī)置入空腸營養(yǎng)管。5. 統(tǒng)計學分析采用SPSS14.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用2檢驗，計量資料采用t檢驗，以P0.05），具可比性，見表1。表1 64例期胃癌患者新輔助+手術(shù)組與手術(shù)組一般情況比較組別例數(shù)年齡（歲）性別術(shù)前病理組織分化男女高中低新輔助+手術(shù)組2256.8 12.41484810手術(shù)組4253.5 16.2291342018檢驗值t=1.8632 =0.19212 =1.306P值P0.05P=0.661P=0.520新輔助+手術(shù)組患者均完成了34個周期的化療：完全緩解 4例（18.2%），部分緩解 13

16、例（59.1%），疾病穩(wěn)定2例（9.1%），疾病進展3例（13.6%），總有效率17例（77.3%）。典型病例：女性患者，55歲，經(jīng)化療4個周期，術(shù)前復(fù)查胃鏡提示腫瘤縮小，表面平整，見圖1；分別于2個周期及4個周期化療結(jié)束后，復(fù)查CT檢查，提示腫瘤明顯縮小，見圖2及圖3。新輔助+手術(shù)組所有患者均可評價化療不良反應(yīng)，未見有化療相關(guān)性死亡。在所有不良反應(yīng)中，34級不良反應(yīng)以白細胞下降（3例，13.6%）和惡心嘔吐（4例，18.2%）為主。其他不良反應(yīng)多為12級：貧血（5例，22.7%），血小板下降（3例，13.6%）,腹瀉（5例，22.7%）,心臟毒性（3例，13.6%）,腎毒性（3例，13.6%

17、）,肝毒性（5例，22.7%）,神經(jīng)毒性（5例，22.7%）,口腔黏膜病變（3例，13.6%）。在手術(shù)切除方面， R0切除率分別為：新輔助+手術(shù)組（72.7%）明顯高于手術(shù)組（57.1%），差異有統(tǒng)計學意義(2=6.244，P0.05）。清掃淋巴結(jié)數(shù)方面，新輔助+手術(shù)組（17.8 5.4）明顯少于手術(shù)組(22.5 4.7)，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.342，P0.050.050.050.050.050.555術(shù)后隨訪，新輔助+手術(shù)組術(shù)后20例患者采用DCS化療，所有患者未行放療。手術(shù)組術(shù)后37例采用化療，方案采用DCS或FOLFOX方案化療。術(shù)后隨訪726個月，隨訪率100%。新輔助+手術(shù)組術(shù)

18、后1例（4.5%）患者于術(shù)后12個月肝臟轉(zhuǎn)移，給予調(diào)整化療方案。1例（4.5%）患者于術(shù)后14個月肝臟轉(zhuǎn)移及雙肺轉(zhuǎn)移，給予調(diào)整治療方案，于22個月死亡。手術(shù)組術(shù)后7例（16.7%）于術(shù)后819個月出現(xiàn)復(fù)查及轉(zhuǎn)移，4例患者于術(shù)后1624個月死亡。兩組的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及總生存率差異具有統(tǒng)計學意義（2=4.449，P=0.035）。 圖1. 胃鏡結(jié)果（女性患者，55歲）A：化療前 B:化療4個周期后圖2. A：化療前CT橫斷 B:化療2個周期CT橫斷 C:化療4個周期CT橫斷圖3. A:化療前冠狀面 B:化療2個周期冠狀面 C:化療4個周期冠狀面討論在我國，胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，死亡率僅次于肺癌及

19、肝癌。進展期的胃癌治療后5年生存率在20.0%50.0%，大多數(shù)患者的生存率小于60.0%1。因此，新輔助化療已經(jīng)成為治療進展期胃癌的希望，以及研究的熱點4-5,7-8。新輔助化療理論依據(jù)有以下幾點：（1）手術(shù)切除原發(fā)腫瘤導致刺激剩余腫瘤細胞的生長；（2）腫瘤周圍的組織在手術(shù)后解剖結(jié)果的改變影響化療藥濃度及效果；（3）新輔助化療的組織病理學反應(yīng)與預(yù)后存在正相關(guān)性；（4）可以達到降低腫瘤的分期，以提高手術(shù)切除率；（5）減少手術(shù)中播散的可能性，達到降低腫瘤細胞活性的目的；（6）消除潛在微轉(zhuǎn)移病灶，降低術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)；（7）術(shù)前通過可測量的病灶及術(shù)后標本準確判定的臨床緩解率和病理學診斷的有效率；（8）

20、新輔助治療可排除不宜手術(shù)治療的患者，某些胃癌進展迅速，因其部分生物學行為差，輔助治療期間即可出現(xiàn)局部、廣泛浸潤和遠處轉(zhuǎn)移，這類患者在手術(shù)后短期復(fù)發(fā)率高；（9）通過術(shù)前輔助化療，了解腫瘤對治療后的反應(yīng)，明確患者術(shù)后是否應(yīng)繼續(xù)治療5,9,11。近年來，紫杉醇、奧沙利鉑及替吉奧等化療藥物于臨床中應(yīng)用，胃癌的化療效果有明顯的提高9-10。日本已經(jīng)于替吉奧在胃癌的新輔助治療方面進行了廣泛的研究9-11，在2011年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布的一項日本多中心期臨床研究，研究了局部晚期胃癌患者行DCS方案新輔助化療的療效，病情控制率 100%，總緩解率 75.0%，經(jīng)新輔助治療后，68.4%的患

21、者明顯降低病理分期，R0切除率達到92.3%，3年內(nèi)未復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，生存（PFS）和總生存（OS）率達到87.1%和91.1%。DCS新輔助治療方案具有非常高的緩解率、分期降級率和R0切除率。 在我國，大部分患者就診時，已經(jīng)存在典型癥狀，臨床分期往往已是III、IV期，相對手術(shù)切除率低7,12-13。本研究中，我們將研究對象定位于III期的胃癌患者，隨機分為手術(shù)組和新輔助+手術(shù)組。采用DCS方案，對新輔助+手術(shù)組給予規(guī)范的化療，化療34個周期后新輔助+手術(shù)組患者結(jié)果顯示：完全緩解18.2%，部分緩解59.1%，疾病穩(wěn)定9.1%，疾病進展13.6%，總有效率77.3%。新輔助化療取得良好的效果。這

22、與相關(guān)研究的結(jié)論一致12,14-15。在評價化療效果方面，主要依據(jù)影像學檢查。目前PET是認為比較可靠地預(yù)測化療反應(yīng)性的方法8-9。本研究中由于設(shè)備受限，我們采用增強CT作為主要的評測手段。我們發(fā)現(xiàn)：在CT單一層面，如橫斷面的測量中往往具有局限性，而如果我們采用結(jié)合冠狀及矢狀位的測量數(shù)據(jù)，則更具有臨床價值。如圖3提示的患者，在橫斷面并未顯示出明顯的差異，但在冠狀面則表現(xiàn)出明顯的意義。同時，我們發(fā)現(xiàn)在CT的測量上，淋巴結(jié)病灶的效果要明顯好于胃原發(fā)病灶，見圖3。同時，在新輔助+手術(shù)組的相關(guān)化療不良反應(yīng)上，DCS方案仍給患者造成了一定影響。但除白細胞減少及惡性嘔吐外，多為1/2級。而隨著相關(guān)藥物的使

23、用，如止吐類的托烷司瓊，大多數(shù)患者可耐受嘔吐。所有患者均接受了規(guī)范的手術(shù)治療，其中新輔助+手術(shù)組72.7%獲得了R0切除，而手術(shù)組只有57.1%，差異有統(tǒng)計學意義。同樣新輔助+手術(shù)組在根治性手術(shù)和姑息性手術(shù)方面均明顯優(yōu)于手術(shù)組。我們認為，DCS方案在提高手術(shù)根治率及切除率方面，具有明顯的效果。在新輔助化療后的手術(shù)時機選擇上，靖昌慶等12的研究，表明在新輔助化療方案結(jié)束1周后手術(shù)，手術(shù)中未發(fā)現(xiàn)胃壁組織明顯水腫且手術(shù)后兩組患者均未發(fā)生吻合口漏和殘端漏等嚴重并發(fā)癥。我們選擇在化療結(jié)束后12周行手術(shù)治療，基本達到相同的效果。兩組在手術(shù)時間、手術(shù)出血量、術(shù)后引流及術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時間、并發(fā)癥等方面未見有

24、統(tǒng)計學意義，這一點與相關(guān)的研究一致。但是在手術(shù)清掃淋巴結(jié)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)方面，手術(shù)組明顯多于新輔助+手術(shù)組（P0.05）。參考相關(guān)文獻4,8,13，有研究證實在新輔助化療后，會引起淋巴結(jié)摘取數(shù)的下降。在術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面，雖然術(shù)后隨訪時間短（726個月），但新輔助+手術(shù)組明顯優(yōu)于手術(shù)組（P0.05）。綜上，我們認為采用DCS方案對期胃癌患者進行新輔助化療，能夠顯著緩解腫瘤，并提高手術(shù)切除及R0切除率，化療的不良反應(yīng)屬可耐受范圍，未增加手術(shù)并發(fā)癥及手術(shù)費用，能夠改善術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但在淋巴結(jié)摘取數(shù)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)方面有所下降。但本研究的術(shù)后隨訪時間短，病例數(shù)少，缺乏完整的生存率比較，有待進一步研究。（

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