乳腺癌輔助化療進(jìn)展

1、乳腺癌輔助化療進(jìn)展【關(guān)鍵詞】乳腺癌 輔助化療 進(jìn)展早在上世紀(jì)，F(xiàn)isher等即已明確提出乳腺癌是一種全身性疾病而不僅 是局部病變，并在此基礎(chǔ)上發(fā)展了乳腺癌輔助/新輔助化療的理論。晚期乳腺癌化 療的重要性自不必說，可手術(shù)乳腺癌之所以需要輔助化療，一方面因?yàn)樽鳛槿?性疾病的表現(xiàn)，乳腺癌早期即不斷有腫瘤細(xì)胞從原發(fā)瘤體脫落，經(jīng)由組織間隙、血 管或淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)，到達(dá)機(jī)體其他部位，形成乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的生物學(xué)基礎(chǔ)；另一 方面,醫(yī)療操作,包括手術(shù)本身都可能因瘤體擠壓、翻動(dòng)和血管阻斷等因素促進(jìn)腫 瘤細(xì)胞的脫落、游走，加大復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)1,2。在理論支持之外，近半個(gè)世紀(jì) 的臨床實(shí)踐也已經(jīng)證實(shí)了乳腺癌化療的積極

2、意義，對于n、m、w期的乳腺癌患者化療都能夠有效提高無瘤生存率及總生存率。作為一種全身治療手段，輔助化療可以看作是可手術(shù)乳腺癌局部治療(手術(shù)/放療)的鞏固和補(bǔ)充。1 乳腺癌輔助化療的應(yīng)用指征和多數(shù)病種一樣，近代乳腺癌的治療經(jīng)歷了自經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)檠C醫(yī)學(xué) 的過程，目前乳腺癌的治療策略強(qiáng)調(diào)綜合治療和個(gè)體化治療。綜合治療即局部治 療和全身治療并重，局部治療包括手術(shù)和放療，全身治療則不僅指化療，還包括內(nèi) 分泌治療和生物治療。個(gè)體化治療并非和綜合治療互相獨(dú)立，恰恰體現(xiàn)和融合在 綜合治療之中?，F(xiàn)今乳腺癌綜合治療和個(gè)體化治療的策略是根據(jù)乳腺癌危險(xiǎn)度分 級、性激素受體表達(dá)、HER2/neu基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)

3、情況決定患者治療方案, 是否施予靶向治療和/或化療都有明確的指征。20XX年St. Gallen 乳腺癌會議 如是表述：目前乳腺癌靶向治療的靶點(diǎn)已經(jīng)有兩個(gè)，就是性激素受體和HER2基因。 不唯靶向治療可以根據(jù)免疫組化或分子生物學(xué)檢測結(jié)果決定，化療的選擇也可能 會具有實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。NCCN旨南已經(jīng)將乳腺癌化療敏感性基因檢測推薦為選擇化 療的依據(jù),但是St. Galle n乳腺癌會議及St. An to nio乳腺癌論壇還不建議這么 做,對于化療敏感性預(yù)測的分子生物學(xué)指標(biāo)及相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢測方法尚存爭議。20XX年St. Gallen乳腺癌會議關(guān)于乳腺癌治療策略，見表1。內(nèi)分泌治 療的反應(yīng)性：高反應(yīng)型

4、-多數(shù)腫瘤細(xì)胞中ER和PR同時(shí)高表達(dá)；不完全反應(yīng)型-HR 低表達(dá)或ER PR之一無表達(dá)；無反應(yīng)型-無法檢測出HR表達(dá)。ET對腫瘤預(yù)防及 DCIS都有效果,所以在部分很低危的浸潤性導(dǎo)管癌患者可考慮單用。 ET高反應(yīng)及 不完全反應(yīng)患者可據(jù)HR及危險(xiǎn)度分級來考慮是否增加化療。原發(fā)灶 2cm, n - m 級，有廣泛的腫瘤周圍脈管浸潤,ER和/或PR(-),HER2/neu基因擴(kuò)增或蛋白過表 達(dá)，年齡<35歲；淋巴結(jié)陽性(13枚)且具備以下特征：ER和/或PR(+),無 HER2/neu基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)。(3)高危：淋巴結(jié)陽性(13 枚)且ER和/或 PR(-),或HER2/neu基因擴(kuò)增或

5、蛋白過表達(dá),或淋巴結(jié)陽性4個(gè)。部分專家認(rèn)為 pT1a及pT1b期且淋巴結(jié)陰性的腫瘤，即使組織學(xué)分級較高和/或患者年齡較輕, 都應(yīng)視作低危；在淋巴結(jié)陰性的患者中，廣泛的腫瘤周圍脈管浸潤使疾病危險(xiǎn)度 增加，但在淋巴結(jié)陽性的患者中無這一影響；部分腫瘤如髓樣癌或乳腺大汗腺癌， 即使HR無表達(dá)也可視作低危;HER2/neu基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)需要由可信的免 疫組化法或FISH法來檢測；中?；颊甙馨徒Y(jié)陰性及13枚淋巴結(jié)陽性的患者。2 乳腺癌輔助化療的方案及策略當(dāng)前國內(nèi)外乳腺癌輔助化療方案眾多，不同國家和不同的臨床中心各有 其傾向性。但是近年來由于多項(xiàng)大宗多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)布，趨于一致的看法是蒽環(huán)類

6、及紫杉類藥物對于乳腺癌有著良好的療效 ，目前絕大多數(shù)化療方案都 是以蒽環(huán)類或紫杉類為主的聯(lián)合化療方案,或是蒽環(huán)類藥+紫杉類藥組成的聯(lián)合 方案67。截至目前包括SABCS ASCCBCS以及St. Gallen乳腺癌會議等重要 學(xué)術(shù)會議所達(dá)成的共識認(rèn)為：上述兩大類聯(lián)合方案中尚無任何一種聯(lián)合化療方案 被認(rèn)為優(yōu)于另外一種，更無一種聯(lián)合化療方案被推薦為首選方案，常用的幾種方 案如AC CEF FEC100 TAC/TEC等都顯示出良好的療效。20XX年SABC陰議上,一項(xiàng)大型多中心臨床研究 NSABP B-30首次公布 了結(jié)果。該研究直接比較 TACX4周期、TAX4周期、AO<4周期-TX4周

7、期三 組方案,主要目的一是評估序貫應(yīng)用(AC-T)是否較聯(lián)合應(yīng)用(TAC)能進(jìn)一步改善 DFS和OS二是評估TA是否與TAC及 ACT的療效相當(dāng)。結(jié)果顯示,AC-T組的 DFS率與 TAC組相比提高17%(P=),與TA組相比提高20%(P=),均具有顯著性差異, 而TAC組與TA組基本相當(dāng)(P=)。OS分析顯示,AC-T組與TA組相比死亡危險(xiǎn)降 低17%(P=),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與TAC組相比降低14%(P=),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義,TAC組與TA組之間亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析包括年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大 小、腋淋巴結(jié)陽性數(shù)目及受體情況，均未影響上述結(jié)果。研究者認(rèn)為，本研究中 ACT組的DFS

8、優(yōu)于TAC組,但應(yīng)考慮到TAC方案治療周期數(shù)僅為4個(gè),并非常用 的6周期標(biāo)準(zhǔn)方案,且兩組的OS差異不明顯,因此尚有待進(jìn)一步探索。TA組的DFS 率和OS率均低于ACT組，但與TAC組基本相當(dāng)，如果從生育功能及生活質(zhì)量考 慮，臨床上也可選用TA方案。國內(nèi)常用的可手術(shù)乳腺癌一線輔助化療方案多為以 上所列方案或是在此基礎(chǔ)上加減。包括 NCCN旨南及幾大著名乳腺癌學(xué)術(shù)會議/ 論壇的共識主張輔助化療采用 3周方案為宜，部分劑量密集化療的臨床試驗(yàn)，一 方面未能給出令人信服的療效優(yōu)勢，另一方面其伴隨近期及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)不容忽 視。輔助化療的介入時(shí)機(jī)意見目前比較一致：可手術(shù)乳腺癌輔助化療應(yīng)在術(shù) 后68周內(nèi)開始；

9、化療不宜與內(nèi)分泌治療同時(shí)進(jìn)行，內(nèi)分泌治療應(yīng)于化療結(jié)束后 序貫應(yīng)用；放療可以與化療同時(shí)或在化療結(jié)束后開始；曲妥珠單抗治療可以與化 療同時(shí)或續(xù)貫應(yīng)用，但應(yīng)避免與蒽環(huán)類藥同時(shí)使用。輔助化療應(yīng)至少4周期，無論 術(shù)前是否進(jìn)行新輔助化療以及新輔助化療的周期數(shù)。3 乳腺癌輔助化療的不良反應(yīng)及并發(fā)癥處理乳腺癌輔助化療的近期不良反應(yīng)多為化療常見反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、 骨髓抑制、脫發(fā)、靜脈炎、粘膜炎、肝腎功能損害、心臟毒性及藥物過敏反應(yīng)，肺纖維化及神經(jīng)毒性罕見。所有不良反應(yīng)都可以根據(jù)NCI或WHOg布的AE分級標(biāo)準(zhǔn)評分，I級AE可以密切觀察或心理/安慰劑治療,n級AE應(yīng)給予適當(dāng)?shù)乃幬?處理,m級AE需要嚴(yán)格的藥物

10、治療及對癥處理以至終止化療，"級則是極其嚴(yán)重 可能導(dǎo)致病殘甚至致死的不良反應(yīng)，需積極搶救。預(yù)防靜脈炎及口咽黏膜炎等主要通過加強(qiáng)護(hù)理，先進(jìn)的技術(shù)如PICC可 以發(fā)揮良好的作用，一旦發(fā)生以上情況可以采用護(hù)理措施或藥物治療。肝腎功能 損害多為一過性及自限性，少數(shù)需要保護(hù)肝腎功能藥物治療。胃腸道反應(yīng)為乳腺 癌輔助化療各種方案最常見的不良反應(yīng)，多表現(xiàn)為惡心、嘔吐以至腹瀉，偶有導(dǎo)致 急性胃粘膜病變而出血者，可以考慮常規(guī)給予多巴胺受體拮抗劑或 5羥色胺阻滯 劑,精神性嘔吐可以于化療前給予安定注射。脫發(fā)幾乎發(fā)生于所有乳腺癌化療患 者,但凡方案中含有細(xì)胞毒性藥物者都會引起脫發(fā)，但在化療結(jié)束后一段時(shí)間可

11、 以重生,所以防止脫發(fā)的藥物劑型或輔助用藥意義不大。特別需要注意的不良反 應(yīng)是骨髓抑制及心臟毒性，嚴(yán)重者如處理不當(dāng)可致殘以至致死?；熀蠊撬枰种迫稻赡艹霈F(xiàn)，但常見者多為白細(xì)胞/粒細(xì)胞降低，而 紅細(xì)胞/血小板降低較為少見。紅細(xì)胞降低至于中重度貧血者應(yīng)予EPO注射或輸注紅細(xì)胞，中重度血小板降低可以注射巨細(xì)胞集落刺激因子或輸注血小板。白/粒細(xì)胞降低可能導(dǎo)致發(fā)熱、腹瀉及各系統(tǒng)感染，一旦出現(xiàn)并發(fā)癥可能導(dǎo)致更加嚴(yán) 重的后果,所以化療期間密切監(jiān)測血象是必不可少的臨床項(xiàng)目，一周至少復(fù)查 1-2次血常規(guī)?；熀蟪霈F(xiàn)白/粒細(xì)胞降低的時(shí)間窗一般為化療后一周，部分敏感 患者可能于化療后第2或第3天即出現(xiàn),部分藥物

12、導(dǎo)致的白/粒細(xì)胞降低可能出現(xiàn) 于化療后4周時(shí)。對于白/粒細(xì)胞降低3X 109/L通常采用G-CSF或 GM-SCI注射, 如1X 109/L需要預(yù)防性應(yīng)用抗生素。目前 NCCN旨南建議乳腺癌患者預(yù)防性應(yīng) 用G-SCF但ST. Gallen乳腺癌會議共識認(rèn)為除了劑量密集型化療外不應(yīng)常規(guī)預(yù) 防性應(yīng)用,除了對預(yù)防性應(yīng)用的效用存有爭議外,G-CSF或GM-SC注射后可能導(dǎo) 致的骨髓增殖功能異常（MDS）及白血病需要足夠的重視。乳腺癌輔助化療的心臟毒性主要見于應(yīng)用蒽環(huán)類藥物時(shí)，蒽環(huán)類藥的心臟毒性主要是抑制心肌細(xì)胞代謝，常見導(dǎo)致心肌炎、心內(nèi)膜炎及心律失常，故臨床 應(yīng)用ADM總劑量不可超過550mg/m2,

13、EADM、劑量不可超過1000mg/m2化療方案 中含有蒽環(huán)類藥物時(shí)避免與同樣有心臟毒性的曲突珠單抗同時(shí)使用11。最新的報(bào)道顯示蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟損害的發(fā)生率10%20%嚴(yán)重的心臟損害最終將轉(zhuǎn)歸為擴(kuò)張型心肌病以至心衰,一般于化療后20年左右出現(xiàn)12,13。除了總量控 制外,蒽環(huán)類藥化療時(shí)聯(lián)合營養(yǎng)藥物以及心肌保護(hù)劑右丙亞胺可能有助于減輕心 臟毒性14。乳腺癌輔助化療的遠(yuǎn)期影響除了心功能損害外，還存在繼發(fā)腫瘤及性生 殖功能損害。常見的第二腫瘤有急性髓性白血病、淋巴瘤等 ，鑒于乳腺癌良好的 治療效果及較長的生存時(shí)間，這個(gè)問題應(yīng)該引起重視15。性生殖功能損害問題 國內(nèi)研究較少，與國人觀念有關(guān)，理應(yīng)日益

14、重視16?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 P achma nn K, Camara O, Kavallaris A, et al. Mon itori ng theresponse of circulati ng ep ithelial tumor cells to adjuva nt chemothera pyin breast can cer allows detect ion of p atie nts at risk of early rela pse.J Clin On col,20XX,26(8):1208-1215.2 Bear HD. Measuri ng circulat ing tumor

15、 cells as a surrogate end point for adjuva nt thera py of breast can cer: what do they mean and what should we do about them? J Clin On col,20XX,26(8):11951197.3 Giorda no SH, Duan Z, Kuo YF, et al. Use and outes of adjuva nt chemothera py in older wome n with breast can cer. J Cli nOn col,20XX,24(1

16、8):27502756.4 Coudert BP, Largillier R, Arnould L, et al. Multice nter phaseII trial of n eoadjuva nt thera py with trastuzumab, docetaxel, andcarb op lat infor huma nep idermal growth factor rece ptor-2-overex press ingstage II or III breast ca ncer: results of the GETN(A)-1 trial. J ClinOn col,20X

17、X,25(19):26782684.5 Ellis M, Ballma n K. Trawli ng for genes that p redict res ponse to breast ca ncer adjuva nt thera py. J Clin On col,20XX,22(12):22672269.6 Ellis P, Barrett-Lee P, Johnson L, et al. Sequential docetaxel as adjuva nt chemothera py for early breast can cer (TACT): an open-label, p

18、hase III, ran domised con trolled trial.Lan cet,20XX,373(9676):16811692.7 Ishikawa T, Shimizu S, Katayama K, et al. Feasibility of AC/EC Followedby Weekly Paclitaxel in Node-po sitive Breast Can cer in Japan.An tica ncer Res,20XX,29(5):15151520.8 Zan der AR, Kr?ger N, Schmoor C, et al. High-dose che

19、mothera py with autologous hematopoietic stem-cell support pared with standard-dose chemothera py in breast can cer p atie nts with 10 or more p ositive lymphno des: first results of a ran domized trial. J Cli nOn col,20XX,22(12):22732283.9 Shannon C, Ashley S, Smith IE. Does tim ing of adjuva nt ch

20、emothera py for early breast can cer in flue nee survival? J Cli nOn col,20XX,21(20):37923797.10 Ahles TA, Saykin AJ, Furste nberg CT, et al. Quality of life of Ion g-term survivors of breast can cer and lymp homa treated with sta ndard-dose chemothera py or local thera py. J Cli nOn col,20XX,23(19)

21、:494405.11 Pentassuglia L, Graf M, Lane H, et al. Inhibition of ErbB2 by rece ptor tyros ine kin ase in hibitors causes myofibrillar structuraldamage without cell death in adult rat cardiomyocytes. Exp Cell Res,20XX,315(7):13021312.12 Blowers E, Hall K. Man agi ng adverse eve nts in the use of bevacizumab and chemothera py. Br J Nurs,20XX,18(6):351356,358.13 Jones AL, Barlo