廣泛期小細(xì)胞肺癌放化療聯(lián)合細(xì)胞免疫治療的效果

1、廣泛期小細(xì)胞肺癌放化療聯(lián)合細(xì)胞免疫治療的效果摘要目的探討廣泛期小細(xì)胞肺癌患者接受放化療聯(lián)合細(xì)胞免疫治 療后的療效及影響預(yù)后的因素。方法 回顧性分析解放軍第八一醫(yī)院生物治療科20XX年8月20XX年1月期間收治的21例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料， 綜合治療模式包括化療+放療+細(xì)胞治療，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素生存 分析，Cox行多因素生存分析。結(jié)果 全組患者中位生存期為個(gè)月，1、2年生存率分別為85% 19%單因素分析顯示治療方法（P=）及治療次數(shù)（P=）顯著影 響患者的生存時(shí)間，多因素分析示治療次數(shù)（P=）和治療方法（P=）是影響患者 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而吸煙、年齡、腫瘤

2、位置、神經(jīng)元特異性烯醇化酶及乳酸 脫氫酶等對患者預(yù)后無明顯影響。結(jié)論廣泛期小細(xì)胞肺癌的最優(yōu)治療方式仍有 待進(jìn)一步研究，但多學(xué)科綜合治療有望進(jìn)一步提高患者的預(yù)后。關(guān)鍵詞小細(xì)胞肺癌；綜合治療；細(xì)胞治療；預(yù)后；生存率中圖分類號文獻(xiàn)標(biāo)識碼A 文章編號1673-7210 （20XX 01 （ b） -0104-05Abstract Objective To evaluate the clinical efficacy of chemoradio-thera py bined with cell immune in the treatme nt of exte nsive small cell lung

3、cancer (SCLC . Methods The clinicaldata of 21 patientswith extensive stage SCLCn Hospital of PLA from August 20XXto January 20XX were retros pectively an alyzed. The p rehe nsive treatme nt app roach in cluded chemothera py ，radiothera py and cell immuno thera py. The Kaplan-Meier and Cox estimation

4、 were used for the survival rate analysis. Results The media n survival time of p atie nts was mon ths， 1- year and2-year survival rate was 85%and 19%respectively.Single-factoranalysisshowed that treatment methods(P=) and numbers(P=) significantlyaffect the survival time of exte nsive stage SCLC p a

5、tie nts. Moreover，multivariateanalysis indicated that treatment numbers (P=) and methods(P=) were independtly associated with the risk of cancer-relateddeathin extensive stage SCLCpatients.Whereassmoking， age，tumor location ，neuron-sp ecific eno lase and lactate dehydroge nase had no sig nifica nt e

6、ffects on prognosis. Conclusion The ideal treatment for extensive stage SCLC rema ins to be further studied ， however，multidisei pli nary-treatme nt for these p atie nts.Key words Small cell l ung can eer therapy ; Prognosis ; Survival rate小纟田胞肺癌（small cell lung canceris expectedto further improve t

7、he prognosis;Comb in atio n thera py ; Cell，SCLC是一種高度惡性腫瘤， 約占肺癌總數(shù)的15%具有倍增時(shí)間短、侵襲性強(qiáng)等生物學(xué)特性，對放化療敏感， 但易產(chǎn)生耐藥性，與非小細(xì)胞肺癌相比，治療手段較局限，因此選擇合適的治療 方式尤為重要。目前細(xì)胞免疫治療成為一種重要且安全有效的對抗腫瘤的治療方 法，尤其對于晚期腫瘤患者，具有較好的臨床療效。現(xiàn)就對解放軍第八一醫(yī)院全 軍腫瘤中心腫瘤生物治療科（以下簡稱“我科”）收治的廣泛期SCLC患者進(jìn)行回顧性分析，評價(jià)其預(yù)后因素，為病情的評估及治療方式的選擇提供一定的參考 依據(jù)。1資料與方法一般資料回顧性分析20XX年8

8、月20XX年1月我科收治的22例廣泛期SCLC患 者的臨床資料，治療前Karnofsky功能狀態(tài)評分（Karnofsky performanee status , KPS評分60分，所有患者預(yù)計(jì)生存期均3個(gè)月。其中1例失訪，失訪率為 5%余21例均有至少一次的隨訪記錄。所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診， 其中男17例（81%,女4例（19%,年齡3678歲，中位年齡是62歲。7例 患者僅治療1次，余14例治療均2次。15例（71%患者有吸煙史。腦轉(zhuǎn)移患 者6例（29%。腫瘤位于左肺者12例（57%，右肺者9例（43%。所有患者的 臨床治療程序均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)， 且全部患者都簽署自體

9、免疫細(xì)胞治 療知情同意書。分期標(biāo)準(zhǔn)臨床分期采用美國退伍軍人醫(yī)院分期標(biāo)準(zhǔn)（1973年），局限期為病變局 限于一側(cè)胸腔及區(qū)域淋巴結(jié)，淋巴結(jié)包括雙側(cè)肺門、縱隔及鎖骨上區(qū)域。上腔靜 脈壓迫綜合征及喉返神經(jīng)受累均為局限期。 超出局限期范圍即為廣泛期。本組患 者均為廣泛期。方法治療方案綜合治療為化療+放療+細(xì)胞治療，共16例（76%患者行綜合 治療，余5例患者因身體狀況或經(jīng)濟(jì)原因僅行細(xì)胞治療聯(lián)合化療或細(xì)胞治療聯(lián)合 放療，細(xì)胞治療為樹突狀細(xì)胞疫苗（DC聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK） 方案?；熁颊叨嗖捎肊P方案（依托泊苷+順鉑），多數(shù)患者為46周期。18 例放療患者中6例行全腦根治性放療及胸部放療，余

10、12例僅行胸部放療，其中 2例行頭顱預(yù)防性照射。在放化療期間，根據(jù)患者耐受性及時(shí)調(diào)整化療藥物劑量或放療劑量。2、細(xì)胞培養(yǎng)使用血細(xì)胞分離機(jī)采集腫瘤患者外周血，加淋巴細(xì)胞分離液， 制備PBMC在37C、5%C0培養(yǎng)箱中培養(yǎng)12 h，吸取懸浮細(xì)胞，用培養(yǎng)液調(diào) 整細(xì)胞密度，接種于培養(yǎng)液及培養(yǎng)瓶中，常規(guī)培養(yǎng)24 h后加CD3單抗（50 ng/mL） 培養(yǎng)，定期給予補(bǔ)液及分瓶處理，根據(jù)細(xì)胞擴(kuò)增情況，分3次收集CIK細(xì)胞并回 輸，附有貼壁細(xì)胞的空瓶中加入含細(xì)胞因子的培養(yǎng)液，置培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，第'4天時(shí)半量換液，第5天加入小細(xì)胞肺癌抗原（NCI-H446），第6天加入rhTNF- a （500 U/mL

11、），第7天收獲DC細(xì)胞，制成懸液，于皮下注射回輸至患者體內(nèi)。回 輸前進(jìn)行研究細(xì)胞的質(zhì)量檢測及流式細(xì)胞表型鑒定分析。DC-CIK細(xì)胞免疫治療方案以采集 PBM（當(dāng)日計(jì)為第0天，DC于第7、14、 21、28天行6點(diǎn)皮下注射，注射部位為雙側(cè)鎖骨上、雙側(cè)腋窩、雙側(cè)腹股溝區(qū)， 均為淋巴結(jié)引流區(qū)域，期間將擴(kuò)增至一定數(shù)量及狀態(tài)良好的 CIK細(xì)胞分3次靜脈 回輸。此為1個(gè)周期細(xì)胞免疫治療，每周期間隔3個(gè)月。細(xì)胞治療前后均行乳酸 脫氫酶及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE檢測，治療后數(shù)值上升即為升，數(shù)值下 降即為降，以首次和末次檢查數(shù)值為準(zhǔn)。乳酸脫氫酶檢測采用西門子公司的乳酸 脫氫酶測定試劑盒，NSE檢測采用康乃格

12、診斷公司生產(chǎn)的 NSE檢測試劑盒，均嚴(yán) 格按照使用說明進(jìn)行檢測。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效評估WHO中瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：完全緩解（CR、部分緩解（PR、穩(wěn)定 （SD和進(jìn)展（PD,而免疫治療中，一些判定為PD的患者可能是由于免疫細(xì)胞 大量浸潤引起，且細(xì)胞治療期間，多數(shù)患者表現(xiàn)出精神、睡眠及食欲上的好轉(zhuǎn)， 因此，患者的個(gè)人感覺亦是評判標(biāo)準(zhǔn)之一。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，Kaplan-Meier法行單因素生存分析， Log-rank行非參數(shù)檢驗(yàn)，Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型行多因素生存分析。以 P2結(jié)果治療效果療效隨訪截止于20XX年5月1日，有12例（57%患者死亡，其中8 例患者死于肺部感染，2例隨訪不足1

13、年。治療后患者中0例CR 1例PR 3例 SD 17例PC。全組患者中位生存時(shí)間為個(gè)月，其中 1、2年生存率分別為85% 19%見圖13。單因素分析單因素分析對21例廣泛期SCLC患者預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行比較，單因素 分析示治療方式（P=）及細(xì)胞治療次數(shù)（P=）顯著影響患者的生存期。而年齡、性別、吸煙、乳酸脫氫酶、神經(jīng)元特異性烯醇化酶對患者的生存期無明顯影響。 見表1 0多因素分析多因素分析把治療方式及細(xì)胞治療次數(shù)納入 Cox比例模型中，顯示治療 方式（P=）及細(xì)胞治療的次數(shù)（P=）是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其相對危 險(xiǎn)度分別為、。見表2o3討論SCLC惡性程度高、進(jìn)展快，因而其預(yù)后很差，約

14、60沁者在確診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，單純的局部治療效果較差，雖然SCLC對放化療敏感，但易出現(xiàn)耐藥性，且化療方案較為單一，近年來，Meta分析示以順鉑為主的化療方案優(yōu)于非順鉑組，目前，EP方案（依托泊苷+順鉑）成為SCLC勺常用治療方案，且4 個(gè)周期和6個(gè)周期化療對生存的影響不明顯，而延長化療周期對患者生存率無作 用。多數(shù)研究支持早期同步放化療，早期放療將減少腫瘤細(xì)胞的再增殖效應(yīng)，20XX 年NCCh關(guān)于SCLC匈部放療劑量推薦為 Gy/f*bid ，總量45 Gy或Gy/f*qd， 總量6070 Gyo腫瘤的免疫逃逸在腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中扮演重要角色，SCLC患者體內(nèi)存在功能缺陷的多種免疫細(xì)胞，而腫

15、瘤的細(xì)胞免疫治療是一種新興的治療方式，是繼手術(shù)、放療和化療后的第四大腫瘤治療技術(shù)，包括樹突狀細(xì)胞（dendritic cells ， DC + 細(xì)胞因子活化的殺傷細(xì)胞（cytokine induced killer ，CIK），即 DC+CIK 療法，自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell ，NK療法等。采用過繼性細(xì)胞免 疫療法，向腫瘤患者體內(nèi)回輸帶有特定抗原的免疫細(xì)胞， 從而激發(fā)人體的免疫系 統(tǒng)。DC與 CIK的結(jié)合可更好地提高 CIK細(xì)胞數(shù)量，經(jīng)過DC的刺激，CIK細(xì)胞增 殖能力更強(qiáng)，能釋放具有細(xì)胞毒性的胞質(zhì)顆粒， 直接殺傷靶細(xì)胞，且能產(chǎn)生大量 炎性因子，不僅能直接抑制腫瘤細(xì)

16、胞，還可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)間接殺死腫瘤 9-10。理論上負(fù)載腫瘤抗原的DC及 CIK有機(jī)結(jié)合能產(chǎn)生特異性及非特異性雙 重抗腫瘤效應(yīng)，是目前腫瘤生物治療的首選方案，在實(shí)體腫瘤及血液系統(tǒng)腫瘤的 治療上均取得較好療效11 0隨著免疫治療的廣泛開展，現(xiàn)已被越來越多的人了解并接受此治療。本 研究中，所有患者均采用DC+CIK?法，3個(gè)月為1個(gè)周期，配合放化療，患者 的中位生存期達(dá)到個(gè)月，蔡述華等在研究66例廣泛期SCLC時(shí)發(fā)現(xiàn)，僅使用化療 聯(lián)合放療，患者中位生存期為9個(gè)月。馬楠等12研究老年晚期非小細(xì)胞肺癌時(shí) 將患者分為單純化療組及化療聯(lián)合 DC-CIK治療組，兩組中位生存期分別為13 個(gè)月和16個(gè)月，提

17、示細(xì)胞治療能顯著延長患者的生存期及改善生活質(zhì)量 鄭晨宏等14利用Meta分析發(fā)現(xiàn)，相比于單純化療，CIK細(xì)胞聯(lián)合化療能明顯13。提高患者的生存率。本組患者通過Cox分析發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞治療次數(shù)及綜合治療是影 響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮免疫治療需一定的時(shí)間建立免疫應(yīng)答，進(jìn)而有可能與出現(xiàn)長期的臨床效應(yīng)有關(guān)15，且隨著治療次數(shù)的增加，患者自身免疫力 逐漸提升，體內(nèi)免疫細(xì)胞數(shù)量逐漸增多，從而能夠延長患者的生存期。本組中部 分患者（約30%在第1周期細(xì)胞治療時(shí)即出現(xiàn)精神、體力或食欲上的好轉(zhuǎn)，且 隨治療次數(shù)的增加，比例有所上升。美國食品和藥物管理局及其科研機(jī)構(gòu)在研究 癌癥治療性疫苗時(shí)發(fā)現(xiàn)，DC免疫治療的療效

18、評價(jià)能夠反映生物活性的變化情況， 因此采用與免疫治療相適應(yīng)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)十分重要 16，且免疫治療通常需治療數(shù) 月后才能見腫瘤的明顯回縮，甚至有時(shí)由于T細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞匯聚于腫瘤部 位而導(dǎo)致腫瘤體積增大17，因此不應(yīng)單從腫瘤大小變化來判定腫瘤治療的效果， 目前仍需進(jìn)一步探尋其評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。在SCLC中, NSE多升高，且與疾病進(jìn)展有一定相關(guān)性，本組患者中，有11例（52%患者行細(xì)胞治療后出現(xiàn)NSE下降。乳 酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH存在于機(jī)體所有組織細(xì)胞中，無論是 SCLC還是非小細(xì)胞肺癌，其升高均與患者預(yù)后不良相關(guān) 18，Meta分析示乳酸 脫氫酶對小細(xì)胞肺癌的預(yù)

19、后有一定的預(yù)測價(jià)值，本組21例患者中，10例（48%患者治療后乳酸脫氫酶上升，但治療前及治療后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=）o均考慮可能與患者數(shù)量偏少、年齡大、體質(zhì)較弱有關(guān)，亦可能與SCLCa展太快有關(guān)。腫瘤的治療是多學(xué)科綜合治療，目前化療、放療的副作用相對較大，部 分患者不能耐受，且化療藥物易出現(xiàn)耐藥性，而細(xì)胞治療不同于放化療，是一種 安全性極高的治療方法，適用于各種癌癥的治療19，可配合手術(shù)、放化療，減 少放化療引起的副作用，且可減輕化療藥物的耐藥性，能在一定程度上延長患者 的生存期，提高患者的生活質(zhì)量20 0然而，目前對于腫瘤的治療仍存在很多困 難，包括標(biāo)準(zhǔn)治療方式、放化療與細(xì)胞治療的結(jié)合

20、時(shí)機(jī)等，但應(yīng)加強(qiáng)不同治療手段之間作用機(jī)制的研究21，從而能更好地為腫瘤患者服務(wù)。參考文獻(xiàn)Riaz SP, Lu chtenborg M Coupland VH et al. Trends in incidenee of small cell l ung can cer and all l ung can cer J. Lung Can cer，20XX75 （3）: 280-284.Leemhuis T ，Wells S，Scheffold C ，et al. A phase I trial of autologous cytok in e-i nduced killer cells for

21、the treatme nt of rela psed Hodgk in disease and non-H odgk in lymp homa J. Biol Blood Marrow Transplant，20XX 11 （3）: 181-187.蔡凱，艾月琴，張闖，等.DC-CIK細(xì)胞治療局部晚期和晚期胰腺癌患者后臨床療效J.中國腫瘤生物治療雜志，20XX 20（4）:449-455.鄭攏江龍委，姚露，等.DC-CIK細(xì)胞治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效J. 中國腫瘤生物治療雜志，20XX 22（4）： 459-464.蔡述華，李建成，吳君心，等.190例小細(xì)胞肺癌綜合治療的療效分析J.臨床腫

22、瘤學(xué)雜志，20XX年, 17（ 1）： 28-31.San dler AB. Chemothera py for small cell l ung can cer J. Sem in On col，20XX 30（ 1）： 9-25.Wang W Hodkinson P, Mclaren F, et al. Small cell lung cancer tumor cells induce regulatory T lymphocytes, and patient survival correlatesn egatively with FOX P3+ cells in tumour in fi

23、ltrate J. I nt J Ca ncer,20XX 131（ 6）: E928-E937.柳菁菁，張爽，李慧，等.小細(xì)胞肺癌免疫治療研究進(jìn)展J.中國肺癌 雜志，20XX 17（ 6）: 474-480.李高峰，蔣永新.肺癌術(shù)后過繼免疫治療的近期療效分析J.腫瘤研究 與臨床，20XX 19（ 5）： 99-100, 103.翁劍鋒，于麗偉，李硯屏，等.殺傷細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞聯(lián)合治療晚期直 腸癌的臨床觀察J.中國腫瘤臨床與康復(fù)，20XX 21（ 9）： 1040-1043.11 Olioso P , Glancola R , Di Rti M , et al. Immunotherapy w

24、ithcytokine induced killer cells in solid and hematopoietic tumours: a pilot clinical trial J. Hematol Oncol, 20XX, 27（3）: 130-1.12 馬楠，馬東初，丁震宇，等.化療聯(lián)合DC-CIK治療老年晚期非小細(xì) 胞肺癌的療效評價(jià)J.解放軍醫(yī)藥雜志，20XX 27（ 1）: 37-40.13 Iwai K, Soejima K, KudohS, et al. Extended survival observed in adoptive activated T lymphocyte immunotherapy for advaneed lung cancer: results of a multice nter historical cohort study J. Can cer ImmunolImmunother, 20X