神經(jīng)源性膀胱

1、神經(jīng)源性膀胱 分類 泌尿生殖外科學(xué) 發(fā)病機(jī)制 1.病因研究進(jìn)展 2.發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展 研究進(jìn)展 1.輔助診斷檢查進(jìn)展 (1)實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)展： (2)特殊檢查進(jìn)展： 尿動(dòng)力學(xué)檢查：尿動(dòng)力學(xué)檢查對(duì)于神經(jīng)源性膀胱患者的診斷非常有價(jià)值。聯(lián)合肌電圖和(或)影像學(xué)的尿動(dòng)力學(xué)能夠增加診斷的能力。膀胱測(cè)壓時(shí)評(píng)價(jià)充盈期膀胱感覺(jué)對(duì)于神經(jīng)學(xué)診斷和治療選擇非常重要。 特殊實(shí)驗(yàn)：A.冰水實(shí)驗(yàn)(IWT)：在診斷神經(jīng)源性膀胱、鑒別有反射和無(wú)反射神經(jīng)源性膀胱方面有一定價(jià)值，但也有一些矛盾的結(jié)果，因此應(yīng)綜合其他結(jié)果進(jìn)行解釋。B.烏拉膽堿超敏實(shí)驗(yàn)(BST)：關(guān)于烏拉膽堿對(duì)神經(jīng)病變的診斷價(jià)值有不一致結(jié)果。有學(xué)者認(rèn)為，陽(yáng)性BST通常

2、提示神經(jīng)源性逼尿肌無(wú)反射。BST可用來(lái)鑒別神經(jīng)源性和非神經(jīng)源性逼尿肌無(wú)反射，但此實(shí)驗(yàn)具有局限性，其結(jié)果也應(yīng)綜合其他結(jié)果進(jìn)行解釋。 電診斷實(shí)驗(yàn)：A.括約肌肌電圖(EMG)：EMG對(duì)于診斷神經(jīng)源性膀胱尿道功能障礙具有價(jià)值。肛門括約肌肌電圖可靠性欠佳，推薦尿道括約肌肌電圖作為神經(jīng)源性下尿路功能障礙和尿失禁的診斷方法。逼尿肌肌電圖在神經(jīng)疾病患者中研究較少。B.動(dòng)態(tài)球海綿體反射(BCR)：臨床數(shù)據(jù)較少，此技術(shù)仍然被認(rèn)為是實(shí)驗(yàn)性的。 神經(jīng)傳導(dǎo)研究：關(guān)于神經(jīng)傳導(dǎo)研究在下尿路神經(jīng)病變的數(shù)據(jù)也較少，此技術(shù)在鑒別膀胱病變的神經(jīng)缺陷方面是否有用仍有待進(jìn)一步證明。 體感誘發(fā)電位(SSEP)：SSEP對(duì)于進(jìn)一步診斷下尿

3、路功能障礙相關(guān)的神經(jīng)缺陷是有價(jià)值的。 下尿路的電敏感性：確定下尿路的電感覺(jué)對(duì)于評(píng)價(jià)神經(jīng)源性膀胱的傳入神經(jīng)支配是有價(jià)值的。電敏感性缺失有助于決定下尿路功能障礙患者下一步神經(jīng)學(xué)檢查。如果患者已知有神經(jīng)疾病，或有特發(fā)性下尿路功能障礙者被懷疑神經(jīng)性疾病，則推薦進(jìn)行下尿路的電敏感性檢查。 交感皮膚反應(yīng)(SSR)：SSR可以評(píng)價(jià)下尿路相關(guān)交感功能的完整性，尤其有助于判斷膀胱頸功能的健全與否及協(xié)同失調(diào)。從目前數(shù)據(jù)來(lái)看，SSR似乎頗具希望，應(yīng)進(jìn)行深入研究以評(píng)價(jià)下尿路的交感神經(jīng)支配。 2.臨床診斷進(jìn)展 研究表明，在神經(jīng)源性膀胱的患者中，臨床神經(jīng)學(xué)檢查對(duì)于脊髓損傷患者的下尿路功能可提供有用的信息，但對(duì)脊膜膨出患者

4、并非如此。在耉年男性患者，神經(jīng)疾病可能伴隨前列腺梗阻，癥狀和臨床體征不足以鑒別流出道梗阻和神經(jīng)病變導(dǎo)致的逼尿肌過(guò)度活動(dòng)。在神經(jīng)疾病患者，為明確下尿路功能障礙的具體診斷，單靠病史和臨床檢查是不夠的。 對(duì)于此類患者的診斷方法與非神經(jīng)源性患者并無(wú)太多區(qū)別，包括： 臨床評(píng)價(jià)：如排尿病史和排尿日記； 尿動(dòng)力學(xué)檢查：如尿流率、膀胱測(cè)壓(肌電圖)、影像尿動(dòng)力學(xué)、壓力-流率測(cè)定； 影像學(xué)檢查：如排尿性膀胱尿道造影、尿路超聲檢查、核磁水成像檢查等； 神經(jīng)學(xué)試驗(yàn)：球海綿體反射、烏拉膽堿超敏實(shí)驗(yàn)、冰水實(shí)驗(yàn)。 治療和預(yù)防 神經(jīng)源性膀胱的治療目的在于： 保護(hù)上尿路以確保生存壽命，通過(guò)各種努力以獲得一種尿動(dòng)力學(xué)安全的狀態(tài)

5、，包括足夠的膀胱容量、低壓儲(chǔ)尿、非高壓性或無(wú)膀胱出口梗阻的完全排空。 處理尿失禁、恢復(fù)可能的控尿，這對(duì)提高患者生活質(zhì)量很重要。 1.藥物治療 神經(jīng)源性膀胱的藥物治療方法比較成熟。對(duì)于失禁型采用增加膀胱順應(yīng)性、調(diào)節(jié)膀胱頸和尿道阻力的藥物；而對(duì)于潴留型則采用增加膀胱收縮力、降低膀胱頸和尿道阻力的藥物。抗膽堿能藥物是常用的可提高膀胱順應(yīng)性和降低排尿阻力的藥物，但由于它的副作用，如口干、眼干、便秘等，往往使患者不能耐受，影響治療效果。目前開(kāi)發(fā)的一些新藥則較顯著地減少了副作用，提高了療效。奧昔布寧(oxybutynin)是廣泛應(yīng)用于治療痙攣性膀胱的抗膽堿能藥物，同時(shí)它還具有局部麻醉的效果，但由于它作用于

6、口腔毒蕈堿受體M3，常使患者感到口渴難耐而不能堅(jiān)持服用。目前應(yīng)用的oxybutyninXL是奧昔布寧的控釋劑型，研究表明oxybutyninXL的作用介于長(zhǎng)效和速效制劑之間，但是和oxybutynin相比它的副作用明顯減少(24.5%vs46.2%)。原因可能在于oxybutyninXL的吸收部位主要位于大腸，減少了在肝臟的首過(guò)代謝，因此減少了導(dǎo)致口干的代謝產(chǎn)物的生成，而傳統(tǒng)的oxybutynin主要在胃部被吸收。托特羅定(tolterodine)是于1998年被美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)通過(guò)的一種抗毒蕈堿藥，并被證實(shí)具有膀胱特異型，因此大大減少了口干等副作用的發(fā)生。2001年批準(zhǔn)通過(guò)了托特羅定

7、的緩釋劑型tolterodineLA，Kerrebroeck等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，tolterodineLA對(duì)于神經(jīng)源性膀胱尿急和逼尿肌功能失調(diào)的治療效果與托特羅定的即刻釋放劑型tolterodineIR相似，但在減少副作用方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。三環(huán)抗抑郁藥如米帕明(imipramine)在提高膀胱儲(chǔ)尿功能方面也表現(xiàn)出了良好的效果，尤其適用于膀胱過(guò)度活動(dòng)(overactivebladder，OAB)引起尿頻、尿急、尿失禁的患者。但是由于它起效慢以及心肌毒性等副作用，臨床上常作為治療OAB患者的二線用藥，有時(shí)也與奧昔布寧聯(lián)用取得良好效果。此外，如去氨基精加壓素、鉀通道開(kāi)放劑、神經(jīng)激肽受體拮抗劑等藥物對(duì)于神經(jīng)源

8、性膀胱均有一定的治療作用。目前給藥方法也在不斷改進(jìn)中。對(duì)于口服藥物副作用不能耐受的患者，膀胱內(nèi)給藥不失為一種好方法，如膀胱內(nèi)灌注奧昔布寧、局麻藥鹽酸丁卡因、C神經(jīng)纖維敏感性神經(jīng)毒素?辣椒素等，均取得一定療效。Schurch等用肉毒毒素A進(jìn)行膀胱平滑肌注射治療神經(jīng)源性膀胱患者逼尿肌外括約肌協(xié)同失調(diào)(detrusorexternalsphincterdyssynergia，DESD)也取得了很好的效果。但是目前膀胱內(nèi)給藥的手段還很不成熟，因?yàn)樗筮M(jìn)行反復(fù)的下泌尿道操作，會(huì)給患者帶來(lái)很大的痛苦和損傷。如果能實(shí)現(xiàn)膀胱內(nèi)的持續(xù)給藥而避免反復(fù)的下泌尿道操作，對(duì)于神經(jīng)源性膀胱患者將是一大福音。而此項(xiàng)技術(shù)的

9、關(guān)鍵在于要在膀胱內(nèi)安置一個(gè)可由人工調(diào)節(jié)的合適大小的藥泵，以釋放需要的藥量，當(dāng)其中的藥物排空時(shí)，可以用膀胱鏡方便地將其中的儲(chǔ)藥盒取出以便再利用。目前此項(xiàng)技術(shù)正處于研究當(dāng)中。 2.功能性電刺激治療 功能性電刺激可以分為植入型和表面型2種。目前，在S24骶神經(jīng)前根處安放電極進(jìn)行電刺激，幫助癱瘓患者進(jìn)行膀胱排空的技術(shù)已經(jīng)比較成熟。Brindley等創(chuàng)用的Finetech-BrindleyBladderController是目前使用比較廣泛的骶神經(jīng)前根電刺激(sacralanteriorrootstimulation，SARS)的儀器，但SARS手術(shù)僅能恢復(fù)患者電極控制下的排尿功能，而且必須配合完全性骶

10、部去神經(jīng)傳入手術(shù)，使得排尿行為完全依賴于電刺激，因此這一方法也不適合不完全性神經(jīng)源性膀胱患者。張世民等提出不同平面骶神經(jīng)前后根交叉組合切斷的方法，代替完全性后根切斷去神經(jīng)傳入手術(shù)，并對(duì)SARS手術(shù)做出了改良：切斷S3-4后根，同時(shí)切斷S2前根，僅用一根導(dǎo)線攜帶2個(gè)電極，安放在左右S3-4前根上。這一改良使得患者得以保留部分感覺(jué)功能，并能最大程度的保留性功能，同時(shí)使用一根導(dǎo)線攜帶2個(gè)電極適合骶管比較狹窄的亞洲人種，而且這一新的去神經(jīng)傳入方法也適合于不完全性神經(jīng)源性膀胱患者。Yokozuka等通過(guò)對(duì)一批神經(jīng)源性膀胱患者進(jìn)行骶骨表面皮膚功能性電刺激(sacralsurfacetherapeutice

11、lectricalstimulation，SS-TES)，將負(fù)電極雙側(cè)對(duì)稱性安放在正對(duì)S2骶后孔皮膚處，正電極安放在正對(duì)S4骶后孔皮膚處，治療結(jié)果顯示對(duì)于急迫性尿失禁患者可以顯著提高膀胱最大容量并減少膀胱的無(wú)抑制性收縮。但是由于皮膚及皮下組織對(duì)電流的阻抗作用，患者往往在達(dá)到有效刺激強(qiáng)度前因疼痛等原因而放棄治療。但是皮膚表面電刺激作為一種非侵入性的治療方法則更加安全易行。 功能性磁刺激(functionalmagneticstimulation，F(xiàn)MS)：FMS是根據(jù)法拉第原理設(shè)計(jì)的，利用一定強(qiáng)度的時(shí)變磁場(chǎng)刺激可興奮組織，從而在組織內(nèi)產(chǎn)生感應(yīng)電流。磁刺激可用來(lái)刺激周圍神經(jīng)和大腦皮質(zhì)，治療各種神經(jīng)

12、源性疾病。周寧等采用Dantec公司(丹麥)生產(chǎn)的MagLite型磁刺激儀，對(duì)12例神經(jīng)源性膀胱患者的S3神經(jīng)根部位進(jìn)行磁刺激治療，結(jié)果顯示有10例患者尿頻、尿急、尿失禁癥狀有顯著改善，生活質(zhì)量明顯提高。此種治療的機(jī)制目前尚不明確，但由于FMS安全、無(wú)創(chuàng)、刺激時(shí)無(wú)痛覺(jué)，因此比功能性電刺激更具優(yōu)越性。 3.逼尿肌過(guò)度活動(dòng)的治療 (1)腦橋上病變性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)的治療：對(duì)于腦橋上病變性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)，治療方法主要是行為治療和抗膽堿藥物治療。膀胱再訓(xùn)練很重要，如果智力適合應(yīng)進(jìn)行排尿訓(xùn)練；如果智力受損，應(yīng)建立提示排尿。抗膽堿能藥物是有用的，在功能性膀胱容量減少的患者中尤為如此。膀胱訓(xùn)練和提示排尿?qū)τ诟?/p>

13、善或消除這些患者的尿失禁有效，但需要有護(hù)理人員及患者本身的合作。關(guān)于抗膽堿能藥物，必須考慮年齡相關(guān)的藥物處方的差異、藥物-藥物、藥物-疾病之間的相互作用及不良反應(yīng)，尤其是在認(rèn)知方面的不良反應(yīng)。 (2)脊髓病變性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)的保守治療：在脊髓病變后，逼尿肌過(guò)度活動(dòng)常伴隨括約肌過(guò)度活動(dòng)，導(dǎo)致DSD。臨床上表現(xiàn)為不平衡的排尿、殘余尿、反復(fù)尿路感染、過(guò)度活動(dòng)性尿失禁。尿動(dòng)力學(xué)可發(fā)現(xiàn)儲(chǔ)尿相高壓(低順應(yīng)性)以及排尿期延長(zhǎng)的逼尿肌收縮和非生理性的高壓。目前對(duì)于脊髓病變性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)患者的治療理念包括：通過(guò)藥物來(lái)松弛過(guò)度活動(dòng)的逼尿肌及通過(guò)間歇導(dǎo)尿來(lái)解決因DSD導(dǎo)致的非平衡排尿。在神經(jīng)泌尿?qū)W中，有較多證據(jù)表

14、明，抗膽堿藥物能夠有效松弛過(guò)度活動(dòng)的逼尿肌。有多篇關(guān)于奧昔布寧、托特羅定、丙哌維林和曲司氯銨的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，它們顯示最大膀胱測(cè)壓容量可增加30%、最大逼尿肌排尿壓力下降30%。然而通常需要更高的、超過(guò)推薦劑量的藥物用量。緩釋劑型和經(jīng)皮給藥在特發(fā)性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)的治療中被證實(shí)可減少不良事件，而不影響療效。在逼尿肌過(guò)度活動(dòng)和明顯DSD患者，膀胱排空是不平衡的或在逼尿肌松弛后變得不平衡。采用間歇導(dǎo)尿聯(lián)合抗膽堿藥物可有效控制膀胱內(nèi)壓，70%患者的尿失禁可得到控制。逼尿肌松弛藥物的研究將集中在傳入通路方面，因?yàn)槟蚵飞掀げ坏a(chǎn)生重要的神經(jīng)遞質(zhì)，也有M2和M3受體存在，它們對(duì)于通過(guò)傳入途徑來(lái)抑制逼尿肌反射十

15、分重要，痛敏肽就就是一個(gè)很好的例子。 如果抗膽堿能藥物效果不佳或不能耐受足夠劑量，第二選擇是膀胱壁注射A型肉毒毒素(BTX-A)。Schurch最近發(fā)表的安慰劑對(duì)照的多中心研究證明了此新療法的有效性：Botox(200400U，或Dysport(10001200U(劑量各個(gè)中心不一樣)分2040個(gè)點(diǎn)被注射到逼尿肌，傳統(tǒng)保留輸尿管口和膀胱頸不注射。BTX-A在膀胱壁的效應(yīng)比在橫紋括約肌中的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，原因不清楚，可能BTX-A對(duì)尿路上皮下的傳入機(jī)制有另外的作用。肉毒毒素逼尿肌注射是指將肉毒毒素分20、30甚至40點(diǎn)注射到膀胱壁，基于新的觀點(diǎn)，注射點(diǎn)位于三角區(qū)也將有作用，初步經(jīng)驗(yàn)令人鼓舞。即使重復(fù)

16、注射，對(duì)BTX-A過(guò)敏反應(yīng)也不成問(wèn)題，可通過(guò)應(yīng)用B型肉毒毒素(BTX-B)代替BTX-A加以克服。 肉毒毒素曾被引入神經(jīng)泌尿領(lǐng)域以治療DSD患者痙攣的尿道外括約肌，此藥物性括約肌切開(kāi)術(shù)可作為試驗(yàn)步驟，用以觀察如果外科性括約肌切斷術(shù)后將會(huì)發(fā)生什么后果，尤其要考慮到患者是否能夠接受尿失禁并堅(jiān)持使用外部集尿器。膀胱內(nèi)灌注BTX-A對(duì)間質(zhì)性膀胱炎具有治療作用，BTX-A前列腺注射可引起增大前列腺的凋亡、前列腺體積減少、梗阻性排尿癥狀改善。因此，BTX在泌尿?qū)W領(lǐng)域的適應(yīng)證是多方面的，雖然它仍是地球上最毒的物質(zhì)，但在神經(jīng)泌尿?qū)W領(lǐng)域，它已經(jīng)成為令人矚目的重要藥物。在肉毒毒素時(shí)代以前，如果抗膽堿能無(wú)效，可選擇

17、的藥物治療是膀胱內(nèi)灌注香草類物質(zhì)，如辣椒辣素和辣椒辣素類似物(RTX)。辣椒辣素由于副作用原因已經(jīng)或多或少退出臨床，RTX被證明在脊髓過(guò)度活動(dòng)膀胱中有一定效果。在最近的研究中，膀胱內(nèi)灌注RTX的效應(yīng)被評(píng)價(jià)，通過(guò)冰水激發(fā)的尿動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，RTX明顯增加初次逼尿肌收縮發(fā)生時(shí)的容積，但只有3/15顯示完全抑制無(wú)髓鞘C纖維的活動(dòng)，9/15顯示部分抑制。在一項(xiàng)比較研究中，BTX-A注射在臨床癥狀和尿動(dòng)力學(xué)方面均優(yōu)于膀胱內(nèi)RTX灌注。最近，隨機(jī)的、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)評(píng)價(jià)了印度大麻對(duì)多發(fā)性硬化患者下尿路癥狀的效應(yīng)：應(yīng)用大麻素后，排尿日記顯示急迫性尿失禁減少、尿墊稱重減少；膀胱內(nèi)存在大麻素受體，然而作用機(jī)制不明。 (3)脊髓逼尿肌過(guò)度活動(dòng)的外科治療：如果藥物聯(lián)合間歇導(dǎo)尿不能有效松弛過(guò)度活動(dòng)的高壓逼尿肌，即有手術(shù)的指征，手術(shù)包括膀胱擴(kuò)大術(shù)、骶神經(jīng)去傳入術(shù)。在男性，如果痙攣性括約肌是下尿路高壓的主要原因，可行經(jīng)尿道括約肌切開(kāi)術(shù)。 膀胱擴(kuò)大術(shù)的目標(biāo)是創(chuàng)建低壓、大容量的儲(chǔ)尿囊，以保護(hù)上尿路、并達(dá)到控尿狀態(tài)；廣泛應(yīng)用的是蛤式回腸膀胱成型術(shù)，長(zhǎng)期滿意率為70%90%。但是，必須考慮黏液產(chǎn)生、菌尿、尿路感染、代謝 研究熱點(diǎn) 神經(jīng)源性膀胱的大多數(shù)治療方式都有一定的創(chuàng)傷性或存在長(zhǎng)期或短期的并發(fā)癥。所以人們一直在探