治療性藥物濃度檢測

1、第十一章.治療性藥物的濃度監(jiān)測第一節(jié).概論治療性藥物監(jiān)測(TDM是在臨床藥理學(xué)、藥代動力學(xué)和臨床化學(xué)基礎(chǔ)上,結(jié)合現(xiàn)代分析檢測技 術(shù),形成和發(fā)展的一門應(yīng)用性邊緣學(xué)科。其主要任務(wù)是通過靈敏可靠的方法,檢測病人血液或其它體液 中的藥物濃度,獲取有關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù);并應(yīng)用藥代動力學(xué)理論,指導(dǎo)臨床合理用藥方案的制定和調(diào) 整,以及藥物中毒的診斷和治療,以保證藥物治療的有效性和安全性。藥物是治療疾病的主要手段之一。但很顯然,藥物濃度不足或過量,勢必導(dǎo)致藥物治療的無效或產(chǎn)中都涉及細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜等生物膜對藥物的轉(zhuǎn)運。生物膜對藥物的轉(zhuǎn)運方式分為主動轉(zhuǎn)運和被動轉(zhuǎn)運 主度差進(jìn)行,即可將藥物從低濃度端向高濃度端輸送。

2、同時,由同一載體轉(zhuǎn)運的藥物之間存在競爭性轉(zhuǎn)運 抑制。主動轉(zhuǎn)運僅限于與內(nèi)源性活性物質(zhì)相同或類似的藥物,如激素、細(xì)胞因子,以及氧、蛋白、脂 肪、糖類、氨基酸、維生素、礦物質(zhì)等營養(yǎng)成分?？头峋€:800-810-9568網(wǎng)址:電子郵件:yuande手冊(2 被 動轉(zhuǎn)運不消耗能量,但只能順濃度差進(jìn)行轉(zhuǎn)運,即藥物總是從高濃度端向低濃度端輸送。被動轉(zhuǎn)運包括擴(kuò) 散、濾過和易化擴(kuò)散三種。除易化擴(kuò)散外,其它方式均不存在競爭性抑制。A. 擴(kuò)散即藥物穿過生物膜脂質(zhì)分子進(jìn)行的跨膜被動轉(zhuǎn)運。影響藥物擴(kuò)散速度的因素除膜兩側(cè)的濃度差外, 還取決于藥物脂溶性的大小。由于多數(shù)藥物均為弱酸或弱堿性物質(zhì),在一定pH溶液中會發(fā)生不同

3、程度的 解離,從而形成陰陽離子態(tài);而只有分子態(tài),即非解離態(tài)的藥物脂溶性高,才能以擴(kuò)散方式被動擴(kuò)散。 因此當(dāng)膜兩側(cè)存在pH差異時,由于只有分子態(tài)藥物才能達(dá)到擴(kuò)散平衡,所以膜兩側(cè)包括解離態(tài)在內(nèi)的總 藥物濃度可能有較大不同。B. 濾過即通過生物膜上的小孔進(jìn)行的被動轉(zhuǎn)運。由于一般細(xì)胞膜孔直徑小,只有少數(shù)分子量小于100的藥 C. 易化擴(kuò)散2.吸收等。物在體內(nèi)的分布達(dá)到動態(tài)平衡時,其濃度往往不一定是均勻的。顯然,只有分布到靶器官、組織或細(xì)胞(1首先,分子大小肯定會影響藥物的分布速度,分子越大,其達(dá)到分布平衡所需的時間就越長。其 次,藥物在體內(nèi)的分布很大程度上決于藥物的極性大小。脂溶性大的藥物會分布在脂肪

4、含量較高的組 織,如脂肪、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)等,甚至?xí)纱嗽斐尚罘e;而水溶性較強的藥物多停留在各種體液內(nèi),并客服熱線:800-810-9568網(wǎng)址:電子郵件:yuande很快隨尿液排除。由于多數(shù)藥物均為弱酸或弱堿性物質(zhì),按照其等電點不同,在一定pH溶液中會發(fā)生不 同形式和程度的解離,從而分別形成陰陽離子態(tài)和非解離態(tài);而一般離子態(tài)水溶性好,非解離態(tài)脂溶性 高,因此,等電點有時也決定藥物的分布情況。(2藥物與血漿蛋白的結(jié)合絕大多數(shù)藥物都可程度不等地和血漿蛋白迅速形成可逆的結(jié)合,并處于動態(tài)平衡。通常弱酸性藥物 主要和白蛋白結(jié)合,而弱堿性藥物和1-酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合。由于蛋白質(zhì)的大分子特性及兩性電 解

5、質(zhì)特性,與血漿蛋白結(jié)合的藥物既不能以濾過方式,也不能以被動擴(kuò)散的方式進(jìn)行跨血管轉(zhuǎn)運;而只 有游離的藥物才能進(jìn)行被動轉(zhuǎn)運分布并發(fā)揮作用。因此,藥物和血漿蛋白的可逆性結(jié)合,實際上是體內(nèi) 一種重要的藥物貯存形式及調(diào)節(jié)方式。一旦藥物與血漿蛋白結(jié)合達(dá)到飽和,此時再加大劑量將會導(dǎo)致游 離藥物濃度不成比例地升高,就有可能造成中毒;而具有相同血漿蛋白結(jié)合位點的藥物間可能存在競爭 性抑制,即一種藥物使用狀況的改變可使另一種藥物的游離濃度發(fā)生改變,這一點在具有高血漿蛋白結(jié) 合率藥物的使用上尤其應(yīng)當(dāng)引起重視。如抗凝血藥雙香豆素與消炎藥保泰松一起服用時,由于二者競爭(3特殊膜屏障的趨勢是藥物分子極性增加,從而有利于排

6、泄。比妥者,由于混合功能氧化酶活性被誘導(dǎo)提高,可使許多藥物的血藥濃度下降;而服用氯霉素者由于混 合功能氧化酶活性被抑制,可使某些藥物血藥濃度上升?？头峋€:800-810-9568網(wǎng)址:電子郵件:yuande手冊5.排泄排泄是藥物及其代謝物排出體外的過程。藥物排泄的主要途徑為經(jīng)腎臟隨尿排出,少數(shù)經(jīng)膽汁從糞 便排除,也有極少量通過汗液排除,或者由呼吸排出體外。游離的原型藥物和代謝物均可通過腎小球毛 細(xì)血管壁小孔隙濾入原尿中,也有少數(shù)弱酸、弱堿藥可在近曲小管上皮細(xì)胞,以主動轉(zhuǎn)運方式分泌入原 尿中。原尿液中的原型藥物仍可以被動擴(kuò)散等方式被腎小管重吸收,此時尿液pH通過對藥物解離度的影 響,明顯改變原

7、尿液中藥物被重吸收的量。這也是弱酸或弱堿性藥物中毒時,可通過堿化或酸化尿液, 促進(jìn)藥物排泄的原因。而代謝物因極性高,一般不會被重吸收。隨著原尿逐漸濃縮,其中的藥物及代謝 物濃度均上升,最終可遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出血液中的濃度。這種濃集現(xiàn)象是許多藥物產(chǎn)生腎毒性的原因;另一方 面,濃集現(xiàn)象則有利于治療泌尿道疾患的藥物發(fā)揮作用。除經(jīng)腎臟排泄外,部分藥物及其經(jīng)肝細(xì)胞生物轉(zhuǎn)化而成的代謝物,可隨膽汁經(jīng)膽道系統(tǒng)排入十二指 腸。進(jìn)入腸腔的藥物及其代謝物可隨糞便排出體外,亦有一些藥物及其葡萄糖醛酸或硫酸酯結(jié)合物物經(jīng) 腸道細(xì)菌水解后,可重新被腸道吸收,從而形成腸肝循環(huán)。某些藥物腸肝循環(huán)較顯著,如強心藥洋地黃必須考慮到。決于靶組

8、織或靶器官的藥物濃度。從這點上講,理想的TDM應(yīng)直接檢測靶器官或組織的藥物濃度。但大靶器官中的藥物濃度往往并不相等,但對絕大多數(shù)藥物,特別是以被動轉(zhuǎn)運方式分布的藥物,其血藥濃 度與靶組織或靶器官藥物濃度的比值則是恒定的。換言之,藥物效應(yīng)與血藥濃度間存在著相關(guān)性。而 且,根據(jù)血藥濃度與治療作用和毒性反應(yīng)間的關(guān)系,不少藥物的有效血藥濃度范圍及中毒水平都已確客服熱線:800-810-9568網(wǎng)址:電子郵件:yuande定;這些也為血液濃度測定結(jié)果的解釋和判斷提供了參考依據(jù)。當(dāng)然,其它體液的藥物濃度與血液,以 及靶組織或靶器官藥物濃度間,也同樣存在恒定比值關(guān)系;因此,也可通過檢測這些體液中的藥物濃度

9、進(jìn)行TDM。但必須指出,上面提到的有效血藥濃度范圍和中毒水平,僅是得來自群體資料的平均值。由于個體 間靶器官、組織或細(xì)胞對藥物反應(yīng)性存在差異等原因,因此在解釋判斷TDM結(jié)果時,不能僅拘泥于上述 標(biāo)準(zhǔn),必須結(jié)合病人的具體臨床表現(xiàn)及治療效果做出結(jié)論?？头峋€:800-810-9568網(wǎng)址:電子郵件:yuande手冊第二節(jié).臨床常見藥物的體液濃度檢測一.強心甙類強心甙是一類由植物中提取的甙類強心物質(zhì)。目前供臨床使用的主要有西地蘭、地高辛和洋地黃毒 甙等。強心甙類的共同特點是有效血藥濃度范圍較窄,且與中毒水平較為接近;同時,藥代動力學(xué)的個 體差異也較大。所以該類藥物濃度的檢測是臨床上最常見的TDM工作

10、之一。而由于長期使用強心甙時多 選用地高辛,故地高辛的臨床藥物濃度檢測顯得尤為重要。1.藥效學(xué)及血藥濃度參考范圍治療劑量的強心甙可選擇性輕度抑制心肌細(xì)胞膜上Na +,K +-ATP酶,使心肌細(xì)胞內(nèi)的K +減少,Ca 2+濃 度升高,從而使心肌收縮增強、心輸出量增加、竇性節(jié)律降低、房室傳導(dǎo)減慢。臨床上常用于慢性心力多種心律失常,嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。危險的。此外,甲狀腺功能減退癥患者血清地高辛濃度升高,心肌敏感性上升,也易出現(xiàn)中毒;低鉀、 鎂,高鈣血癥均可使心肌對強心甙敏感性提高,即使在有效血藥濃度范圍內(nèi)也可能出現(xiàn)心臟毒性。客服熱線:800-810-9568網(wǎng)址:電子郵件:yuande4.檢測技術(shù)雖

11、然唾液和血清地高辛濃度間有高度相關(guān)性,但地高辛的檢測一般均用血清作標(biāo)本。主要原因是影 響唾液藥物濃度因素太多,而地高辛治療濃度水平低,安全范圍又太狹窄,因此難以準(zhǔn)確地把握結(jié)果。 取血時間一般應(yīng)在連續(xù)服藥10天以上,并在最后服藥后16小時左右采集。當(dāng)然,如果病人出現(xiàn)中毒表 現(xiàn),則應(yīng)立即取血測定,而不必考慮上述時間因素。目前常用的分析方法主要有放射免疫、酶聯(lián)免疫和發(fā)光免疫三種。放射免疫法的靈敏度為0.3ng/ ml,酶聯(lián)免疫法為0.5ng/ml,而發(fā)光免疫法靈敏度則更高,可達(dá)到0.1ng/ml以下。三種方法間存在極好 的相關(guān)性,測定結(jié)果的變異系數(shù)大多在10%以下。其主要問題是易受地高辛的某些代謝物

12、,以及某些內(nèi) 源性類固醇物質(zhì)的干擾;而好的檢測試劑可通過選擇高特異性抗體以及特殊屏蔽技術(shù),最大限度地抑制 干擾因素。二.抗癲癇藥苯妥英為例。肝硬化、尿毒癥等;以及同時服用可競爭白蛋白結(jié)合位點的藥物,如丙戊酸鈉、保泰松、水楊酸類、磺此外,肝功能損害者,因生物轉(zhuǎn)化受損,亦可致血藥濃度升高,半壽期延長。4.檢測技術(shù)苯妥英藥物濃度檢測常以血清為標(biāo)本,而唾液中苯妥英濃度應(yīng)依據(jù)唾液與血漿pH差值進(jìn)行校正。測客服熱線:800-810-9568網(wǎng)址:電子郵件:yuande手冊定苯妥英可用光譜法、HPLC(高壓液相及免疫分析法,且三種方法間有極好的相關(guān)性。但是,市場上 常見的試紙條雖然使用方便,但只能作為定性分

13、析,無法定量檢測;因此臨床檢測還是以應(yīng)當(dāng)選擇定量 分析方法為好。需要強調(diào)的是,由于影響苯妥英血藥濃度因素多,又需要長達(dá)數(shù)年的連續(xù)用藥,因此無論用何種方 法測定苯妥英濃度,也不論用什么方法調(diào)整劑量以達(dá)到理想的穩(wěn)態(tài)濃度,都應(yīng)該堅持定期監(jiān)測血藥濃 度,以及時發(fā)現(xiàn)變化并作出調(diào)整。三.三環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥是目前治療抑郁癥的主要藥物,包括丙咪嗪、去甲丙咪嗪、去甲替林、阿米替林、 多慮平等。 一般均以血清為檢測標(biāo)本,取樣時間應(yīng)于藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡后的任何一次用藥前。某些塑料以往多采用HPLC及GC(氣相色譜法,現(xiàn)在也使用免疫分析法。但使用免疫分析法時原形藥物與其 代謝物間可能存在交叉免疫反應(yīng)。仔

14、細(xì)選擇單克隆抗體在一定程度上可以減輕其干擾程度?？头峋€:800-810-9568網(wǎng)址:電子郵件:yuande四.茶堿茶堿通常制成氨茶堿等水溶性較高的鹽類供藥用,但在體內(nèi)均解離出茶堿發(fā)揮作用,故不論何種制 劑,TDM檢測對象均為茶堿。下面以氨茶堿為代表討論。1.藥效學(xué)及血藥濃度參考范圍茶堿可抑制細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶,使腎上腺素受體激動產(chǎn)生的胞內(nèi)信使物質(zhì)cAMP分解代謝受阻而堆 積,出現(xiàn)類似腎上腺素受體激動樣作用。臨床上主要用于預(yù)防和治療支氣管哮喘,治療早產(chǎn)兒呼吸暫 停等。因此,不良反應(yīng)為腎上腺素受體激動樣作用,嚴(yán)重者可出現(xiàn)躁動、抽搐等中樞神經(jīng)興奮癥狀, 以及多種心律失常及嚴(yán)重嘔吐等毒性反應(yīng)。茶堿的

15、治療作用、毒性反應(yīng)與血藥濃度關(guān)系密切,而且其安 全范圍較狹窄。茶堿的有效血清濃度參考范圍為兒童及成人10-20g/ml,新生兒5-10g/ml;最小中 毒濃度參考值為成人20g/ml,新生兒15g/ml。2.藥動學(xué)物的體內(nèi)過程產(chǎn)生影響。而本類藥中的普魯卡因胺和利多卡因等的代謝物仍有藥理活性;此外,由于遺客服熱線:800-810-9568網(wǎng)址:電子郵件:yuande手冊 六.氨基甙類抗生素氯基甙類抗生素包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等。該類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)相似,體 用。4.檢測方法大,因此大多數(shù)情況下仍可使用。七.環(huán)孢素A客服熱線:800-810-9568網(wǎng)址:電子郵件:yuande1

16、.藥效學(xué)及血藥濃度參考范圍 環(huán)孢素A為高脂溶性肽類大分子藥物，可通過對免疫應(yīng)答過程多環(huán)節(jié)的作用，選擇性抑制輔助性T淋 巴細(xì)胞的增殖及功能，從而產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。該藥多用于器官移植后的抗排斥反應(yīng)，及多種自身免疫 性疾病的治療。該藥雖較其他免疫抑制劑毒性作用少，但仍存在肝腎損害、震顫、高血壓等毒性反應(yīng)。 環(huán)孢素A的治療作用與毒性反應(yīng)和血藥濃度關(guān)系密切，而且其安全范圍窄。同時，本藥又大多供長期預(yù) 防性用藥，而其肝腎毒性又難于和腎肝移植時產(chǎn)生的排斥反應(yīng)相區(qū)別。鑒于上述原因，國內(nèi)外均提倡將 環(huán)孢素A納入藥物檢測范疇。免疫法測得環(huán)孢素A的全血有效治療濃度范圍為0.1-0.4g/ml，最小中毒 濃度0.6g/ml。 2.藥動學(xué) 環(huán)孢素A的體內(nèi)過程隨疾病種類而變，肌肉注射吸收不規(guī)則，口服吸收慢而不完全，約4小時達(dá)到峰 值濃度。生物利用度也隨移植物不同而有差異，大多為30%左右。該藥在血液中幾乎全部與蛋白和紅細(xì) 胞結(jié)合。環(huán)孢素A