免疫及炎癥相關(guān)信號(hào)通路

1、免疫與炎癥相關(guān)信號(hào)通路1、 Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family Jak和Stat是很多調(diào)整細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、存活和病原體抵制信號(hào)通路中的關(guān)鍵部分。就有這樣一個(gè)通路涉及到IL-6（gp130）受體家族，它掛念調(diào)整B細(xì)胞的分化，漿細(xì)胞生成和急性期反應(yīng)。細(xì)胞因子結(jié)合引起受體的二聚化同時(shí)激活受體結(jié)合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白對(duì)受體和自身進(jìn)行磷酸化。這些磷酸化的位點(diǎn)成為帶有SH2結(jié)構(gòu)的Stat蛋白和接頭蛋白的結(jié)合位置，接頭蛋白將受體和MAP激酶，PI3激酶/Akt還有其他的通路聯(lián)系在一起。受體結(jié)合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚體，轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)整目

2、的基因的表達(dá)。細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制分子（SOCS）家族的成員通過同源或異源的反饋減弱受體傳遞的信號(hào)。Jak或Stat參與其他受體蛋白的信號(hào)傳導(dǎo)，在下面Jak/Stat使用表格中有這方面的列舉。爭(zhēng)辯人員已經(jīng)發(fā)覺Stat3和Stat5在一些實(shí)體腫瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks組成性激活。 JAK/STAT途徑介導(dǎo)細(xì)胞因子的效應(yīng)，如促紅細(xì)胞生成素，血小板生成素，G-CSF，這些細(xì)胞因子分別是用于治療貧血，血小板削減癥和中性粒細(xì)胞削減癥的蛋白質(zhì)類藥物。該途徑也通過干擾素介導(dǎo)信號(hào)通路，干擾素可以用來作為抗病毒和抗增殖劑。爭(zhēng)辯人員發(fā)覺，失調(diào)的細(xì)胞因子信號(hào)有助于癌癥的發(fā)生。特別的IL-6的信號(hào)或?qū)е伦陨砻庖?/p>

3、性疾病，炎癥，癌癥，如前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生。Jak抑制劑目前正在多發(fā)性骨髓瘤模型中進(jìn)行測(cè)試。Stat3具有潛在促癌性（原癌基因）,在很多癌癥中持續(xù)的表達(dá)。在一些癌細(xì)胞中，細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族成員之間存在溝通。 Jak激活突變是惡性血液病中主要的分子機(jī)制。爭(zhēng)辯人員已經(jīng)在Jak2假激酶域中發(fā)覺一個(gè)特有的體細(xì)胞突變（V617F），這個(gè)突變經(jīng)常發(fā)生于真性紅細(xì)胞增多癥，原發(fā)性血小板增多癥和骨髓纖維化癥患者。這個(gè)突變導(dǎo)致Jak2的病理激活，同時(shí)激活把握紅細(xì)胞，巨核細(xì)胞和粒細(xì)胞增殖分化的促紅細(xì)胞生成素（EPO），血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受體。而Jak1的功

4、能獲得性體細(xì)胞突變已發(fā)覺存在于成人急性淋巴細(xì)胞性白血病當(dāng)中。體細(xì)胞激活突變已經(jīng)證明存在于小兒急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患者中。此外，在兒童唐氏綜合癥B-ALL以及小兒唐氏綜合癥患者中已發(fā)覺Jak2假激酶域R683（R683G或者 deltaIREED）四周的突變。2、 NF-B Signaling NF-B/Rel蛋白包括NF-B2 p52/p100，NF-B1 p50/plo5，c-Rel，RelA/p65和RelB。這些蛋白均形成二聚體轉(zhuǎn)錄因子，它們把握的基因調(diào)控眾多的生物學(xué)過程如先天性和獲得性免疫，炎癥，應(yīng)激反應(yīng)，B細(xì)胞形成，淋巴器官的生成。在經(jīng)典的通路中，NF-B/Rel與IB結(jié)合并

5、被其抑制。促炎癥因子，LPS，生長(zhǎng)因子和抗原受體激活I(lǐng)KK復(fù)合體(包含IKK，IKK和NEMO)，后者磷酸化IB蛋白，導(dǎo)致IB蛋白被泛素化和溶酶體降解，于是NF-B被釋放出來?；罨腘F-B進(jìn)一步被磷酸化激活并轉(zhuǎn)移入核，NF-B或單獨(dú)或與其他轉(zhuǎn)錄因子如AP-1，Ets和Stat結(jié)合誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)。在另一條NF-kB途徑中，NF-B2 p100/RelB復(fù)合體以未激活的狀態(tài)停留在胞漿中。一些受體的激活，如LTR，CD40和BR3激活激酶NIK，激活的NIK而后又激活I(lǐng)KK復(fù)合體，后者對(duì)NF-B2 p100的羧基端氨基酸進(jìn)行磷酸化。磷酸化的NF-B2 p100被泛素化并被蛋白酶體降解為NF-B2

6、 p52。最終形成具有完整轉(zhuǎn)錄活性的NF-B2 p52/RelB復(fù)合體，轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核并起始靶基因轉(zhuǎn)錄。在圖中只列舉了一部分已知的NF-kB的激活劑和靶基因。3、 Toll-like Receptors (TLRs) Pathway Toll樣受體(TLR，Toll-like receptor)識(shí)別獨(dú)特的病原體相關(guān)的分子特征，在固有性免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵的作用。它們參與組成抗擊入侵病原體的第一道防線，在炎癥，免疫細(xì)胞調(diào)整，存活和增殖中發(fā)揮顯著作用。至今已發(fā)覺TLR家族的11個(gè)成員，其中TLR1,2,4,5,6定位于細(xì)胞表面，TLR3,7,8,9位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體上。TLR通路的信號(hào)傳導(dǎo)從受體的胞內(nèi)

7、TIR結(jié)構(gòu)域(Toll/IL-1 receptor domain)和與之結(jié)合同樣含有TIR結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白MyD88開頭。當(dāng)受到配體的刺激后，MyD88使激酶IRAK(IL-1 receptor associated kinase)結(jié)合到TLRs上，通過兩個(gè)分子死亡結(jié)構(gòu)域的相互反應(yīng)。IRAK-1被磷酸化而激活，然后與TRAF6結(jié)合，最終導(dǎo)致JNK和NF-kB的激活。Tollip和IRAK-M與IRAK相互作用，對(duì)TLR通路進(jìn)行負(fù)調(diào)整。這些通路的其他調(diào)控模式包括由RIP1介導(dǎo)的依靠TRIF誘導(dǎo)TRAF6信號(hào)傳導(dǎo)和由ST2L, TRIAD3A, and SOCS1介導(dǎo)的TIRAP下游信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)

8、控。My88-非依靠的通路被TRIF和TRAF3所激活，同時(shí)誘導(dǎo)IKK/TBK1的招募，IRF3的磷酸化和干擾素的表達(dá)。含有TIR結(jié)構(gòu)域的接頭分子如TIRAP，TRIF和TRAM為特定的TLR形成特異的信號(hào)傳導(dǎo)供應(yīng)掛念。TRAF3通過自身的降解在MyD88依靠的和TRIF依靠的信號(hào)調(diào)控中發(fā)揮重要的作用，它激活了MyD88依靠的通路，并抑制了TRIF依靠的通路（反之亦然）。4、 B Cell Receptor Signaling B細(xì)胞抗原受體(BCR)由細(xì)胞膜免疫球蛋白分子(mIg)和所結(jié)合的Ig/Ig (CD79a/CD79b)異質(zhì)二聚體組成。mIg分子結(jié)合抗原后發(fā)生受體的聚集，而Ig/Ig

9、將信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)。受體的聚集很快激活Src激酶家族中的Lyn，Blk和Fyn，Syk和Btk酪氨酸激酶。這就引發(fā)了“信號(hào)小體”的形成，它由BCR，之前提到的酪氨酸激酶，配體蛋白分子如CD19和BLNK，以及信號(hào)酶如PLC2, PI3K, and Vav等多種成分組成。由信號(hào)小體發(fā)出的信號(hào)繼而激活簡(jiǎn)單的信號(hào)傳遞級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中包括多個(gè)接頭蛋白，激酶，磷酸酶，GTP酶和轉(zhuǎn)錄因子。這將導(dǎo)致細(xì)胞在代謝，基因表達(dá)和細(xì)胞骨架組織等方面發(fā)生變化。BCR信號(hào)傳導(dǎo)通路的簡(jiǎn)單性可以導(dǎo)致產(chǎn)生很多不同的結(jié)果，包括存活，耐受，分化，凋亡，增殖和分化成產(chǎn)生抗體的細(xì)胞或記憶B細(xì)胞。細(xì)胞反應(yīng)的實(shí)際結(jié)果取決于多方面的因素，如細(xì)

10、胞的成熟狀態(tài)，抗原性，BCR信號(hào)存在的時(shí)間和強(qiáng)度，還有其他受體信號(hào)如CD40、IL-21受體和BAFF-R等。已知一些其他的跨膜蛋白，其中有一些也是受體，對(duì)BCR信號(hào)傳遞中的一些分子元件有特異的調(diào)整作用。在上圖中用黃顏色標(biāo)記的就是其中的一部分，例如CD45，CD19，CD22，PIR-B，和FcRIIB1(CD32)。BCR信號(hào)傳導(dǎo)的時(shí)長(zhǎng)和強(qiáng)度受BCR內(nèi)化和負(fù)反饋回路的限制，包括那些參與Lyn/CD22/SHP-1通路分子，Cbp/Csk通路分子,SHIP，Cbl，Dok-1，Dok-3，F(xiàn)cRIIB1，PIR-B和BCR的內(nèi)在化。在體內(nèi)，B細(xì)胞經(jīng)常被抗原提呈細(xì)胞激活，抗原提呈細(xì)胞能夠捕獲抗原

11、并把它呈遞在細(xì)胞表面。B細(xì)胞被這種膜相關(guān)抗原激活時(shí)需要BCR誘導(dǎo)的細(xì)胞骨架重組。請(qǐng)參考Akt/PKB信號(hào)通路圖、NF-kB信號(hào)通路圖和actin的動(dòng)態(tài)調(diào)整圖了解關(guān)于這些通路更具體的信息。5、 T Cell Receptor Signaling T細(xì)胞受體(TCR)激活后向幾條打算細(xì)胞命運(yùn)的通路傳遞信號(hào)，這些通路調(diào)整細(xì)胞因子產(chǎn)生，細(xì)胞存活，增殖和分化。TCR激活的早期大事是淋巴細(xì)胞蛋白酪氨酸激酶(Lck, lymphocyte protein-tyrosine kinase)對(duì)TCR/CD3復(fù)合體胞內(nèi)部分的ITAM結(jié)構(gòu)域的磷酸化，ITAM為免疫受體酪氨酸活化基序(immunoreceptor t

12、yrosine-base activation motif), CD45受體酪氨酸磷酸酯酶調(diào)整Lck和其他Src家族酪氨酸激酶的磷酸化狀態(tài)和活性。-鏈結(jié)合蛋白激酶(Zap-70,-chain associatedprotein kinase)被召集到TCR/CD3上并被活化，然后它促進(jìn)下游接頭蛋白和支架蛋白的結(jié)合和磷酸化。SLP-76被Zap-70磷酸化后進(jìn)一步促進(jìn)其他分子的結(jié)合，如Vav，接頭蛋白NCK和GADS, 還有誘導(dǎo)型T細(xì)胞激酶(ITK, inducible T cell kinase)。ITK磷酸化磷脂酶C1(PLC1, phospholipase C1), 后者水解磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2,phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate)生成其次信使二酰甘油(DAG，diacylglycerol)和三磷酸肌醇(IP3，inositol trisphosphate)。DAG激活PKC和MAPK/Erk通路，兩者都促