新版GMP之確認(rèn)及驗(yàn)證

1、2016-05確認(rèn)與驗(yàn)證確認(rèn)與驗(yàn)證目錄目錄驗(yàn)證的發(fā)展驗(yàn)證的發(fā)展中國(guó)中國(guó)GMP附錄附錄產(chǎn)品生命周期和驗(yàn)證與確認(rèn)產(chǎn)品生命周期和驗(yàn)證與確認(rèn)驗(yàn)證主計(jì)劃驗(yàn)證主計(jì)劃驗(yàn)證文件驗(yàn)證文件確認(rèn)確認(rèn)工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證運(yùn)輸確認(rèn)運(yùn)輸確認(rèn)清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證再確認(rèn)和再驗(yàn)證再確認(rèn)和再驗(yàn)證工藝驗(yàn)證解讀工藝驗(yàn)證解讀驗(yàn)證的發(fā)展驗(yàn)證的發(fā)展1965年年-1975年年 美國(guó)市場(chǎng)大容量注射液市場(chǎng)召回超過(guò)美國(guó)市場(chǎng)大容量注射液市場(chǎng)召回超過(guò)600起，起，54人死亡人死亡敗血癥案例引起敗血癥案例引起FDA特別工作組調(diào)查特別工作組調(diào)查1976年年6月月1日日 FDA 大容量注射劑大容量注射劑GMP規(guī)程草案，規(guī)程草案， 首次將驗(yàn)證以文件首次將驗(yàn)證以文件形

2、式載入形式載入GMP驗(yàn)證概念迅速被各國(guó)法規(guī)所接受，并擴(kuò)展到各個(gè)劑型，同時(shí)提出了對(duì)于驗(yàn)證概念迅速被各國(guó)法規(guī)所接受，并擴(kuò)展到各個(gè)劑型，同時(shí)提出了對(duì)于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)等新技術(shù)的驗(yàn)證要求計(jì)算機(jī)系統(tǒng)等新技術(shù)的驗(yàn)證要求2011年年1月月25日日 FDA 頒布新的工藝驗(yàn)證指南，貫徹產(chǎn)品生命周期的工頒布新的工藝驗(yàn)證指南，貫徹產(chǎn)品生命周期的工藝驗(yàn)證，從產(chǎn)品研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)藝驗(yàn)證，從產(chǎn)品研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)歐盟附錄歐盟附錄15， WHO GMP 中國(guó)中國(guó)2010版版GMP中國(guó)中國(guó)GMP確認(rèn)與驗(yàn)證附錄確認(rèn)與驗(yàn)證附錄u2015年年5月月26日頒布，日頒布，2015年年12月月1日正式實(shí)施日正式實(shí)施u最新世界法規(guī)動(dòng)向接軌，例如最

3、新世界法規(guī)動(dòng)向接軌，例如ICH Q10，歐盟附錄，歐盟附錄15u與制藥行業(yè)質(zhì)量管理體系有機(jī)結(jié)合，提出多個(gè)新的理念與制藥行業(yè)質(zhì)量管理體系有機(jī)結(jié)合，提出多個(gè)新的理念產(chǎn)品生命周期和驗(yàn)證與確認(rèn)產(chǎn)品生命周期和驗(yàn)證與確認(rèn)驗(yàn)證主計(jì)劃驗(yàn)證主計(jì)劃設(shè)計(jì)確認(rèn)設(shè)計(jì)確認(rèn)持續(xù)工藝確認(rèn)持續(xù)工藝確認(rèn)運(yùn)輸確認(rèn)運(yùn)輸確認(rèn)驗(yàn)證與確認(rèn)產(chǎn)品生命周期產(chǎn)品生命周期 ICH Q10產(chǎn)品研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品退市驗(yàn)證與確認(rèn)驗(yàn)證主計(jì)劃驗(yàn)證主計(jì)劃確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)都應(yīng)當(dāng)是事先計(jì)劃的活動(dòng)，而非滯后的利用數(shù)據(jù)來(lái)證明都應(yīng)當(dāng)是事先計(jì)劃的活動(dòng)，而非滯后的利用數(shù)據(jù)來(lái)證明一個(gè)清晰的驗(yàn)證主計(jì)劃有利于澄清原則，責(zé)任，文件要求等等。一個(gè)清晰的驗(yàn)證主計(jì)劃有利

4、于澄清原則，責(zé)任，文件要求等等。有時(shí)候驗(yàn)證主計(jì)劃相當(dāng)于驗(yàn)證管理指南有時(shí)候驗(yàn)證主計(jì)劃相當(dāng)于驗(yàn)證管理指南通常一個(gè)年度驗(yàn)證主計(jì)劃中的驗(yàn)證活動(dòng)包括通常一個(gè)年度驗(yàn)證主計(jì)劃中的驗(yàn)證活動(dòng)包括已知需要進(jìn)行的再驗(yàn)證活動(dòng)，例如無(wú)菌再驗(yàn)證已知需要進(jìn)行的再驗(yàn)證活動(dòng)，例如無(wú)菌再驗(yàn)證已知將要發(fā)生的新的項(xiàng)目或者重大變更已知將要發(fā)生的新的項(xiàng)目或者重大變更驗(yàn)證主報(bào)告需要提供該公司是否持續(xù)符合驗(yàn)證狀態(tài)的結(jié)論驗(yàn)證主報(bào)告需要提供該公司是否持續(xù)符合驗(yàn)證狀態(tài)的結(jié)論驗(yàn)證主計(jì)劃驗(yàn)證主計(jì)劃對(duì)于產(chǎn)品設(shè)備多樣化或者項(xiàng)目復(fù)雜時(shí)，一個(gè)結(jié)構(gòu)化的驗(yàn)證主計(jì)劃是非常對(duì)于產(chǎn)品設(shè)備多樣化或者項(xiàng)目復(fù)雜時(shí)，一個(gè)結(jié)構(gòu)化的驗(yàn)證主計(jì)劃是非常重要的重要的項(xiàng)目驗(yàn)證主計(jì)劃工藝設(shè)

5、備驗(yàn)證計(jì)劃壓片機(jī)驗(yàn)證計(jì)劃流化床驗(yàn)證計(jì)劃包衣機(jī)驗(yàn)證計(jì)劃廠房設(shè)施驗(yàn)證計(jì)劃純化水驗(yàn)證方案壓縮空氣驗(yàn)證方案計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證計(jì)劃MES系統(tǒng)驗(yàn)證方案SAP系統(tǒng)驗(yàn)證方案工藝驗(yàn)證計(jì)劃產(chǎn)品A工藝驗(yàn)證方案產(chǎn)品B工藝驗(yàn)證方案人員培訓(xùn)計(jì)劃實(shí)驗(yàn)室設(shè)備驗(yàn)證計(jì)劃分析方法驗(yàn)證運(yùn)輸驗(yàn)證驗(yàn)證文件驗(yàn)證文件提供文件性的證據(jù)依然是驗(yàn)證與確認(rèn)最重要的核心活動(dòng)之一提供文件性的證據(jù)依然是驗(yàn)證與確認(rèn)最重要的核心活動(dòng)之一確認(rèn)與驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)確認(rèn)與驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)預(yù)先預(yù)先經(jīng)過(guò)審核和批準(zhǔn)。經(jīng)過(guò)審核和批準(zhǔn)。確認(rèn)與驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)詳述關(guān)鍵要素和可接受標(biāo)準(zhǔn)。確認(rèn)與驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)詳述關(guān)鍵要素和可接受標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證表格中核心的內(nèi)容驗(yàn)證表格中核心的內(nèi)容測(cè)試項(xiàng)目與測(cè)試方法測(cè)試項(xiàng)目

6、與測(cè)試方法測(cè)試結(jié)果測(cè)試結(jié)果結(jié)論與簽名結(jié)論與簽名第三方提供的確認(rèn)驗(yàn)證必須得到企業(yè)的第三方提供的確認(rèn)驗(yàn)證必須得到企業(yè)的審核、批準(zhǔn)審核、批準(zhǔn)，確認(rèn)，確認(rèn)方案、數(shù)據(jù)或方案、數(shù)據(jù)或報(bào)告的適用性和符合性報(bào)告的適用性和符合性驗(yàn)證報(bào)告，偏差調(diào)查驗(yàn)證報(bào)告，偏差調(diào)查確認(rèn)確認(rèn)通常發(fā)生在通常發(fā)生在FAT/SAT之后之后 包括設(shè)計(jì)確認(rèn)包括設(shè)計(jì)確認(rèn)/安裝確認(rèn)安裝確認(rèn)/運(yùn)行確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)/性能確認(rèn)性能確認(rèn)清晰的用戶需求標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要清晰的用戶需求標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要更加清晰描述設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和性能之間的關(guān)系，需要連貫性更加清晰描述設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和性能之間的關(guān)系，需要連貫性設(shè)計(jì)確認(rèn)設(shè)計(jì)確認(rèn)了解新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備預(yù)定用途，以

7、此制定用戶需求標(biāo)準(zhǔn)了解新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備預(yù)定用途，以此制定用戶需求標(biāo)準(zhǔn)依賴于用戶需求制定后續(xù)確認(rèn)方案依賴于用戶需求制定后續(xù)確認(rèn)方案供應(yīng)商合作至關(guān)重要供應(yīng)商合作至關(guān)重要提供設(shè)計(jì)方案提供設(shè)計(jì)方案討論定制要求討論定制要求保持連貫性保持連貫性書面確認(rèn)設(shè)計(jì)符合要求書面確認(rèn)設(shè)計(jì)符合要求 風(fēng)險(xiǎn)管理中的風(fēng)險(xiǎn)管理中的DFMEA，合理管理殘余風(fēng)險(xiǎn)，合理管理殘余風(fēng)險(xiǎn)有時(shí)可以有效確定后續(xù)的驗(yàn)證計(jì)劃有時(shí)可以有效確定后續(xù)的驗(yàn)證計(jì)劃20% 的金錢投入的金錢投入80%的后續(xù)影響的后續(xù)影響安裝確認(rèn)安裝確認(rèn)安裝確認(rèn)至少包括以下方面：安裝確認(rèn)至少包括以下方面：根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)要求，檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀根據(jù)

8、最新的工程圖紙和技術(shù)要求，檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀器的安裝器的安裝包括材質(zhì)要求，焊接要求包括材質(zhì)要求，焊接要求,斜度、走向等等斜度、走向等等校驗(yàn)校驗(yàn) （校驗(yàn)證書，數(shù)據(jù)）（校驗(yàn)證書，數(shù)據(jù)）文件歸檔文件歸檔 （設(shè)備檔案）（設(shè)備檔案）備品備件備品備件運(yùn)行確認(rèn)與性能確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)與性能確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)-確認(rèn)運(yùn)行參數(shù)正確并在設(shè)計(jì)范圍內(nèi)確認(rèn)運(yùn)行參數(shù)正確并在設(shè)計(jì)范圍內(nèi)試驗(yàn)試驗(yàn)/測(cè)試應(yīng)在一種或一組運(yùn)行條件之下進(jìn)行，包括設(shè)備運(yùn)行的上下限，必測(cè)試應(yīng)在一種或一組運(yùn)行條件之下進(jìn)行，包括設(shè)備運(yùn)行的上下限，必要時(shí)選擇要時(shí)選擇“最差條件最差條件”，性能確認(rèn)性能確認(rèn)確認(rèn)設(shè)備符合預(yù)期的性能確認(rèn)設(shè)備符合預(yù)期的性能使用生產(chǎn)物

9、料、適當(dāng)?shù)奶娲坊蛘吣M產(chǎn)品來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)使用生產(chǎn)物料、適當(dāng)?shù)奶娲坊蛘吣M產(chǎn)品來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)/測(cè)試；應(yīng)當(dāng)評(píng)估測(cè)測(cè)試；應(yīng)當(dāng)評(píng)估測(cè)試過(guò)程中所需的取樣頻率。試過(guò)程中所需的取樣頻率。確認(rèn)與其他體系之間關(guān)系工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證生命周期內(nèi)保持驗(yàn)證狀態(tài)生命周期內(nèi)保持驗(yàn)證狀態(tài)工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括首次驗(yàn)證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗(yàn)證、必要的工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括首次驗(yàn)證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗(yàn)證、必要的再驗(yàn)證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗(yàn)證再驗(yàn)證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗(yàn)證狀態(tài)。狀態(tài)。不再提回顧性驗(yàn)證。不再提回顧性驗(yàn)證。知識(shí)管理的重要性知識(shí)管理的重要性 （CPP,C

10、QA）企業(yè)應(yīng)當(dāng)有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解進(jìn)行和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解進(jìn)行更新。更新。同步驗(yàn)證同步驗(yàn)證在極個(gè)別情況下，允許進(jìn)行同步驗(yàn)證。如因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)在極個(gè)別情況下，允許進(jìn)行同步驗(yàn)證。如因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險(xiǎn)、因產(chǎn)品的市場(chǎng)需求量極小而無(wú)法連續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證批次的生產(chǎn)。險(xiǎn)、因產(chǎn)品的市場(chǎng)需求量極小而無(wú)法連續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證批次的生產(chǎn)。運(yùn)輸確認(rèn)運(yùn)輸確認(rèn)新的概念關(guān)注運(yùn)輸?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)新的概念關(guān)注運(yùn)輸?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)特殊要求的

11、產(chǎn)品運(yùn)輸要求特殊要求的產(chǎn)品運(yùn)輸要求進(jìn)一步了解整個(gè)運(yùn)輸?shù)募?xì)節(jié)進(jìn)一步了解整個(gè)運(yùn)輸?shù)募?xì)節(jié)運(yùn)輸商的質(zhì)量管理運(yùn)輸商的質(zhì)量管理運(yùn)輸方式運(yùn)輸方式(空運(yùn)、海運(yùn)、陸運(yùn)空運(yùn)、海運(yùn)、陸運(yùn))運(yùn)輸路徑的風(fēng)險(xiǎn)（盜竊，替換、雨季）運(yùn)輸路徑的風(fēng)險(xiǎn)（盜竊，替換、雨季）清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證u考慮清潔流程去除考慮清潔流程去除活性物質(zhì)活性物質(zhì)、清潔劑和微生物污染的清潔劑和微生物污染的有效性有效性。u非常科學(xué)的一個(gè)工作，需要充分考慮設(shè)備、產(chǎn)品特性非常科學(xué)的一個(gè)工作，需要充分考慮設(shè)備、產(chǎn)品特性u(píng)目視檢查是一個(gè)很重要的標(biāo)準(zhǔn)，但通常不能作為單一可接受標(biāo)準(zhǔn)使用目視檢查是一個(gè)很重要的標(biāo)準(zhǔn)，但通常不能作為單一可接受標(biāo)準(zhǔn)使用u科學(xué)地制定科接受標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)地

12、制定科接受標(biāo)準(zhǔn)u評(píng)價(jià)連續(xù)生產(chǎn)的累積效應(yīng)評(píng)價(jià)連續(xù)生產(chǎn)的累積效應(yīng) （清潔保留時(shí)間，連續(xù)生產(chǎn)時(shí)間，最大生產(chǎn)（清潔保留時(shí)間，連續(xù)生產(chǎn)時(shí)間，最大生產(chǎn)設(shè)備保留時(shí)間）設(shè)備保留時(shí)間）再確認(rèn)和再驗(yàn)證再確認(rèn)和再驗(yàn)證u持續(xù)保持驗(yàn)證狀態(tài)。持續(xù)保持驗(yàn)證狀態(tài)。u關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期效果。效果。例如無(wú)菌工藝?yán)鐭o(wú)菌工藝u利用質(zhì)量體系收集各類數(shù)據(jù)關(guān)注系統(tǒng)、設(shè)備的可靠性，關(guān)注趨勢(shì)。利用質(zhì)量體系收集各類數(shù)據(jù)關(guān)注系統(tǒng)、設(shè)備的可靠性，關(guān)注趨勢(shì)。u年度質(zhì)量回顧年度質(zhì)量回顧u工藝能力分析工藝能力分析u與變更控制緊密相連與變更控制緊密相

13、連中國(guó)中國(guó)GMP確認(rèn)與驗(yàn)證附錄小結(jié)確認(rèn)與驗(yàn)證附錄小結(jié)u明確產(chǎn)品生命周期內(nèi)的確認(rèn)和驗(yàn)證概念明確產(chǎn)品生命周期內(nèi)的確認(rèn)和驗(yàn)證概念u充分考慮質(zhì)量管理體系要素充分考慮質(zhì)量管理體系要素 例如變更控制、偏差管理，風(fēng)險(xiǎn)管理例如變更控制、偏差管理，風(fēng)險(xiǎn)管理u強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證體系文件的完整性，進(jìn)而強(qiáng)調(diào)制藥企業(yè)知識(shí)管理體系的應(yīng)用強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證體系文件的完整性，進(jìn)而強(qiáng)調(diào)制藥企業(yè)知識(shí)管理體系的應(yīng)用u引入工藝持續(xù)確認(rèn)、運(yùn)輸確認(rèn)等新的概念引入工藝持續(xù)確認(rèn)、運(yùn)輸確認(rèn)等新的概念工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證主要集中在工藝驗(yàn)證主要集中在大部分依然屬于傳統(tǒng)階段大部分依然屬于傳統(tǒng)階段引入新產(chǎn)品，新工藝引入新產(chǎn)品，新工藝 工藝或其它潛在影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素

14、發(fā)生重大變更工藝或其它潛在影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素發(fā)生重大變更工藝驗(yàn)證當(dāng)下常見原則工藝驗(yàn)證當(dāng)下常見原則工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證原輔料原輔料檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法人員培訓(xùn)人員培訓(xùn)廠房環(huán)境廠房環(huán)境設(shè)施設(shè)施公用介質(zhì)公用介質(zhì)計(jì)算機(jī)系計(jì)算機(jī)系統(tǒng)統(tǒng)工藝設(shè)備工藝設(shè)備工藝驗(yàn)證的前提條件工藝驗(yàn)證的前提條件1.廠房、設(shè)施、設(shè)備、公用介質(zhì)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，儀器儀表在校驗(yàn)效期內(nèi)。廠房、設(shè)施、設(shè)備、公用介質(zhì)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，儀器儀表在校驗(yàn)效期內(nèi)。2.相應(yīng)操作相應(yīng)操作SOP應(yīng)有生效版本，人員經(jīng)過(guò)操作培訓(xùn)。應(yīng)有生效版本，人員經(jīng)過(guò)操作培訓(xùn)。3.檢驗(yàn)儀器和檢驗(yàn)方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。檢驗(yàn)儀器和檢驗(yàn)方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。4.相應(yīng)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)得到確認(rèn)。相應(yīng)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)得到

15、確認(rèn)。5.工藝流程已確定，各項(xiàng)工藝參數(shù)已確定工藝流程已確定，各項(xiàng)工藝參數(shù)已確定6.物料應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)供應(yīng)商購(gòu)買，并符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)要求。物料應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)供應(yīng)商購(gòu)買，并符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)要求。7.具備工藝驗(yàn)證方案，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。具備工藝驗(yàn)證方案，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。Tips：不要忘記一些附屬設(shè)備的驗(yàn)證：不要忘記一些附屬設(shè)備的驗(yàn)證1.與產(chǎn)品直接接觸部件與產(chǎn)品直接接觸部件2.關(guān)鍵備品備件關(guān)鍵備品備件沖頭沖模沖頭沖模篩網(wǎng)篩網(wǎng)金屬探測(cè)器金屬探測(cè)器加料器加料器工藝驗(yàn)證當(dāng)下常見原則工藝驗(yàn)證當(dāng)下常見原則進(jìn)行連續(xù)數(shù)批產(chǎn)品的生產(chǎn)，充分反映各工藝參數(shù)的穩(wěn)定性，進(jìn)行連續(xù)數(shù)批產(chǎn)品的

16、生產(chǎn)，充分反映各工藝參數(shù)的穩(wěn)定性，長(zhǎng)久以來(lái)長(zhǎng)久以來(lái)3批的概念是經(jīng)常被認(rèn)可的批的概念是經(jīng)常被認(rèn)可的采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法來(lái)決定批次數(shù)，例如依賴于采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法來(lái)決定批次數(shù)，例如依賴于工藝能力指標(biāo)工藝能力指標(biāo)連續(xù)性是指期間工藝參數(shù)，設(shè)備，環(huán)境等可能影響工藝的各項(xiàng)影響因連續(xù)性是指期間工藝參數(shù)，設(shè)備，環(huán)境等可能影響工藝的各項(xiàng)影響因素沒有變化。素沒有變化。要驗(yàn)證已確定的，符合注冊(cè)要求的所有關(guān)鍵工藝參數(shù)要驗(yàn)證已確定的，符合注冊(cè)要求的所有關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證驗(yàn)證改進(jìn)生產(chǎn)工藝改進(jìn)生產(chǎn)工藝的實(shí)驗(yàn)。的實(shí)驗(yàn)。不應(yīng)不應(yīng)驗(yàn)證不好的工藝。例如故意的返工設(shè)計(jì)，重新制粒設(shè)計(jì)等驗(yàn)證不好的工藝。例如故意的返工設(shè)計(jì)，重新制粒設(shè)計(jì)等驗(yàn)證

17、不應(yīng)成為不好工藝的借口。驗(yàn)證不應(yīng)成為不好工藝的借口。工藝驗(yàn)證當(dāng)下常見原則工藝驗(yàn)證當(dāng)下常見原則保持原輔料的保持原輔料的“驗(yàn)證驗(yàn)證”狀態(tài)狀態(tài)供應(yīng)鏈管理：合格供應(yīng)商，固定的運(yùn)輸儲(chǔ)存狀況供應(yīng)鏈管理：合格供應(yīng)商，固定的運(yùn)輸儲(chǔ)存狀況理解原輔料對(duì)于成品質(zhì)量關(guān)鍵指標(biāo)的影響因素理解原輔料對(duì)于成品質(zhì)量關(guān)鍵指標(biāo)的影響因素理解原輔料質(zhì)量關(guān)鍵指標(biāo)的波動(dòng)性理解原輔料質(zhì)量關(guān)鍵指標(biāo)的波動(dòng)性控制真正重要的參數(shù)控制真正重要的參數(shù)盡量保持原輔料質(zhì)量關(guān)鍵指標(biāo)的穩(wěn)定盡量保持原輔料質(zhì)量關(guān)鍵指標(biāo)的穩(wěn)定適用于研發(fā)，技術(shù)轉(zhuǎn)移，商業(yè)生產(chǎn)所適用于研發(fā)，技術(shù)轉(zhuǎn)移，商業(yè)生產(chǎn)所有階段有階段一個(gè)傳統(tǒng)的固體制劑工藝驗(yàn)證一個(gè)傳統(tǒng)的固體制劑工藝驗(yàn)證固體制劑工藝

18、固體制劑工藝主要特點(diǎn)主要特點(diǎn)通常對(duì)于粉末作為加工對(duì)象通常對(duì)于粉末作為加工對(duì)象通常工藝涉及多個(gè)步驟，較為繁瑣通常工藝涉及多個(gè)步驟，較為繁瑣多數(shù)采用傳統(tǒng)經(jīng)典工藝多數(shù)采用傳統(tǒng)經(jīng)典工藝通常涉及多個(gè)物料，物料之間相互影響通常涉及多個(gè)物料，物料之間相互影響通常處方，工藝依賴于經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計(jì)通常處方，工藝依賴于經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計(jì)有時(shí)需要超級(jí)操作工，生產(chǎn)過(guò)程望聞問(wèn)切有時(shí)需要超級(jí)操作工，生產(chǎn)過(guò)程望聞問(wèn)切 很重要很重要固體制劑工藝主要風(fēng)險(xiǎn)固體制劑工藝主要風(fēng)險(xiǎn)工藝失敗工藝失敗 - -工藝處方缺乏研究工藝處方缺乏研究 - -物料變化缺乏評(píng)估物料變化缺乏評(píng)估 - -員工操作細(xì)節(jié)不同員工操作細(xì)節(jié)不同從而導(dǎo)致從而導(dǎo)致 可制造性失敗

19、（粘沖，裂片）可制造性失敗（粘沖，裂片） 均勻度失敗均勻度失敗 （外觀不均勻性，含量不均勻，溶出不一致）（外觀不均勻性，含量不均勻，溶出不一致） 穩(wěn)定性失?。ㄈ艹霾贿_(dá)標(biāo)，降解產(chǎn)物超標(biāo)）穩(wěn)定性失敗（溶出不達(dá)標(biāo)，降解產(chǎn)物超標(biāo)）經(jīng)典工藝流程經(jīng)典工藝流程活性成分活性成分輔料輔料稱量稱量/確認(rèn)確認(rèn)溶劑溶劑過(guò)篩過(guò)篩干混干混制粒制粒干燥干燥整粒整粒潤(rùn)滑潤(rùn)滑/混合混合灌膠囊灌膠囊壓片壓片粉末裝袋粉末裝袋包衣包衣配液配液取樣檢驗(yàn)取樣檢驗(yàn)配料配料終混終混 沸螣沸螣 床干燥器床干燥器包衣包衣壓片壓片包裝包裝 整粒整粒混合混合 過(guò)篩過(guò)篩 過(guò)篩過(guò)篩Air空氣空氣Scale確定批次量確定批次量經(jīng)典工藝流程經(jīng)典工藝流程工藝

20、參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)干混工藝干混工藝工藝目的：使工藝目的：使API主藥均勻混合，輔料的混合均勻性（緩控釋），有主藥均勻混合，輔料的混合均勻性（緩控釋），有色物料的均勻性色物料的均勻性質(zhì)量指標(biāo)：均勻性質(zhì)量指標(biāo)：均勻性工藝參數(shù)：混合速度，混合時(shí)間工藝參數(shù)：混合速度，混合時(shí)間 ，加料順序，溫濕度等，加料順序，溫濕度等檢查方法：化學(xué)檢查，目視檢查檢查方法：化學(xué)檢查，目視檢查工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)濕法制粒濕法制粒工藝目的：獲得良好結(jié)構(gòu)的顆粒工藝目的：獲得良好結(jié)構(gòu)的顆粒關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)：顆粒形狀關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)：顆粒形狀工藝參數(shù)：加液速度（壓縮空氣壓力），噴嘴位置，制粒時(shí)間，終點(diǎn)工藝參數(shù)

21、：加液速度（壓縮空氣壓力），噴嘴位置，制粒時(shí)間，終點(diǎn)控制參數(shù)控制參數(shù)檢查方法：目視檢查方法：目視工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)濕磨整粒濕磨整粒工藝目的：將團(tuán)塊破碎，使顆粒流化干燥時(shí)取得較為一致的粒徑工藝目的：將團(tuán)塊破碎，使顆粒流化干燥時(shí)取得較為一致的粒徑質(zhì)量指標(biāo)：顆粒形狀質(zhì)量指標(biāo)：顆粒形狀工藝參數(shù)：篩網(wǎng)目數(shù)，下料速度，濕磨刀轉(zhuǎn)速工藝參數(shù)：篩網(wǎng)目數(shù)，下料速度，濕磨刀轉(zhuǎn)速檢查方法：物理分析檢查方法：物理分析工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)流化床干燥流化床干燥工藝目的：將顆粒干燥到一定水分工藝目的：將顆粒干燥到一定水分質(zhì)量指標(biāo)：水分含量，水分均勻度質(zhì)量指標(biāo)：水分含量，水分均勻度工藝參數(shù)：進(jìn)

22、風(fēng)溫度，進(jìn)風(fēng)量，產(chǎn)品溫度，干燥時(shí)間，干燥終點(diǎn)判斷工藝參數(shù)：進(jìn)風(fēng)溫度，進(jìn)風(fēng)量，產(chǎn)品溫度，干燥時(shí)間，干燥終點(diǎn)判斷檢查方法：物理檢查檢查方法：物理檢查工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)整粒整粒工藝目的：獲得一定粒度分布的顆粒，工藝目的：獲得一定粒度分布的顆粒，關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)：顆粒粒度關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)：顆粒粒度工藝參數(shù)：篩網(wǎng)目數(shù)，加料速度，整粒刀轉(zhuǎn)速工藝參數(shù)：篩網(wǎng)目數(shù)，加料速度，整粒刀轉(zhuǎn)速檢查方法：物理檢查檢查方法：物理檢查工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)終混終混工藝目的：加入其他輔料使顆粒具備更好的可壓性，并獲得主藥均勻工藝目的：加入其他輔料使顆粒具備更好的可壓性，并獲得主藥均勻分布的顆粒分布的顆粒

23、質(zhì)量指標(biāo)：主藥含量均勻度，質(zhì)量指標(biāo)：主藥含量均勻度，顆粒流動(dòng)性顆粒流動(dòng)性工藝參數(shù)：混合時(shí)間，混合速度，加料順序工藝參數(shù)：混合時(shí)間，混合速度，加料順序檢查方法：物理檢查，化學(xué)檢查檢查方法：物理檢查，化學(xué)檢查工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)壓片壓片工藝目的：獲得符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)的片劑工藝目的：獲得符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)的片劑質(zhì)量指標(biāo)：外觀，片重，硬度，脆碎度，崩解時(shí)間，溶出，含量，含質(zhì)量指標(biāo)：外觀，片重，硬度，脆碎度，崩解時(shí)間，溶出，含量，含量均勻度量均勻度工藝參數(shù)：預(yù)壓力，終壓力，壓片機(jī)速度，加料形式工藝參數(shù)：預(yù)壓力，終壓力，壓片機(jī)速度，加料形式檢查方法：目視檢查，物理檢查，化學(xué)檢查檢查方法：目視檢查，物

24、理檢查，化學(xué)檢查工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)工藝參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)包衣包衣 水性非功能性包衣水性非功能性包衣工藝目的：獲得色澤均一，達(dá)到設(shè)定顏色的由水性包衣膜覆蓋的藥片工藝目的：獲得色澤均一，達(dá)到設(shè)定顏色的由水性包衣膜覆蓋的藥片質(zhì)量指標(biāo)：包衣片外觀質(zhì)量指標(biāo)：包衣片外觀工藝參數(shù)：進(jìn)風(fēng)量，進(jìn)風(fēng)溫度，出風(fēng)溫度，噴霧速度，霧化壓力，槍工藝參數(shù)：進(jìn)風(fēng)量，進(jìn)風(fēng)溫度，出風(fēng)溫度，噴霧速度，霧化壓力，槍床距離，包衣終點(diǎn)床距離，包衣終點(diǎn)檢查方法：目視檢查，物理檢查檢查方法：目視檢查，物理檢查最重要的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)最重要的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)含量均勻度含量均勻度主要工序：主要工序：混合，壓片混合，壓片取樣內(nèi)容取樣內(nèi)容取樣位置取樣位置頻率頻

25、率取樣量取樣量接收標(biāo)準(zhǔn)接收標(biāo)準(zhǔn)最重要的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)最重要的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)含量均勻度含量均勻度在混合結(jié)束后，用取樣器按如圖在混合結(jié)束后，用取樣器按如圖3所示的所示的11個(gè)位置各取個(gè)位置各取1份樣品，混合機(jī)頂部份樣品，混合機(jī)頂部的取樣位置應(yīng)在離粉末表面約的取樣位置應(yīng)在離粉末表面約5厘米的地方。取樣量應(yīng)為厘米的地方。取樣量應(yīng)為1-3 倍片重倍片重取樣數(shù)量確定，能夠具有代表性取樣數(shù)量確定，能夠具有代表性取樣取樣器的選擇器的選擇樣品儲(chǔ)藏，轉(zhuǎn)運(yùn)樣品儲(chǔ)藏，轉(zhuǎn)運(yùn) 樣品轉(zhuǎn)運(yùn)樣品轉(zhuǎn)運(yùn)測(cè)試樣品的制備（稱量，溶解）測(cè)試樣品的制備（稱量，溶解）樣品樣品注意取樣失誤的調(diào)查注意取樣失誤的調(diào)查取樣器選擇取樣器選擇單劑量取樣器單

26、劑量取樣器普通粉末取樣器普通粉末取樣器新型檢測(cè)手段新型檢測(cè)手段UPLCNIRRaman案例：案例： 一個(gè)新的基于統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)判定含量均勻度工藝可靠性一個(gè)新的基于統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)判定含量均勻度工藝可靠性的方法的方法 E2810 Bergum 判定方法判定方法在一定 置信水平下，說(shuō)明未來(lái)有多少可能性通過(guò)預(yù)設(shè)的判定標(biāo)準(zhǔn)其它其它偏偏差調(diào)查：理論上工藝驗(yàn)證為證明工藝是可靠的，但是有時(shí)候工差調(diào)查：理論上工藝驗(yàn)證為證明工藝是可靠的，但是有時(shí)候工藝遭遇失敗，此時(shí)非常重要的是進(jìn)行偏差調(diào)查藝遭遇失敗，此時(shí)非常重要的是進(jìn)行偏差調(diào)查根本原因分析根本原因分析工藝變化帶來(lái)工藝變化帶來(lái)其它現(xiàn)有工藝因素其它現(xiàn)有工藝因素CAPA保持現(xiàn)

27、有工藝保持現(xiàn)有工藝需要重新調(diào)整工藝需要重新調(diào)整工藝驗(yàn)證的發(fā)展驗(yàn)證的發(fā)展-貫徹產(chǎn)品生命周期的工藝驗(yàn)證體貫徹產(chǎn)品生命周期的工藝驗(yàn)證體系系產(chǎn)品設(shè)計(jì)階段：需要通過(guò)該階段研發(fā)，中試放大中獲得的知識(shí)，從而確產(chǎn)品設(shè)計(jì)階段：需要通過(guò)該階段研發(fā)，中試放大中獲得的知識(shí)，從而確定商業(yè)生產(chǎn)工藝參數(shù)定商業(yè)生產(chǎn)工藝參數(shù)產(chǎn)品工藝驗(yàn)證階段：該階段通過(guò)對(duì)于工藝設(shè)計(jì)的確認(rèn)來(lái)證實(shí)該工藝是否產(chǎn)品工藝驗(yàn)證階段：該階段通過(guò)對(duì)于工藝設(shè)計(jì)的確認(rèn)來(lái)證實(shí)該工藝是否有能力持續(xù)生產(chǎn)。（傳統(tǒng)的工藝驗(yàn)證）有能力持續(xù)生產(chǎn)。（傳統(tǒng)的工藝驗(yàn)證）持續(xù)工藝確認(rèn)階段：在該階段，通過(guò)一個(gè)始終受控的正常商業(yè)化生產(chǎn)，持續(xù)工藝確認(rèn)階段：在該階段，通過(guò)一個(gè)始終受控的正常商業(yè)

28、化生產(chǎn)，確保工藝得到持續(xù)保證。確保工藝得到持續(xù)保證。成功的工藝驗(yàn)證體系成功的工藝驗(yàn)證體系企業(yè)應(yīng)該企業(yè)應(yīng)該理解變化的來(lái)源理解變化的來(lái)源識(shí)別變化的存在和具體程度識(shí)別變化的存在和具體程度理解變化對(duì)于工藝的影響以及對(duì)于產(chǎn)品的影響理解變化對(duì)于工藝的影響以及對(duì)于產(chǎn)品的影響通過(guò)與風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)應(yīng)的控制手段有效控制風(fēng)險(xiǎn)通過(guò)與風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)應(yīng)的控制手段有效控制風(fēng)險(xiǎn)將工藝驗(yàn)證視為理解工藝，認(rèn)知工藝的一個(gè)過(guò)程將工藝驗(yàn)證視為理解工藝，認(rèn)知工藝的一個(gè)過(guò)程持續(xù)工藝確認(rèn)階段持續(xù)工藝確認(rèn)階段質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理體系變更控制體系變更控制體系 糾偏預(yù)防體系糾偏預(yù)防體系工藝持續(xù)監(jiān)控體系工藝持續(xù)監(jiān)控體系 監(jiān)控體系管理審核監(jiān)控體系管理審核工藝過(guò)程

29、能力工藝過(guò)程能力發(fā)展的工藝驗(yàn)證發(fā)展的工藝驗(yàn)證更代表逐步了解工藝的一個(gè)過(guò)程更代表逐步了解工藝的一個(gè)過(guò)程更代表持續(xù)優(yōu)化工藝的一個(gè)過(guò)程更代表持續(xù)優(yōu)化工藝的一個(gè)過(guò)程體系化，科學(xué)化體系化，科學(xué)化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，統(tǒng)計(jì)學(xué)是重要的工具風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，統(tǒng)計(jì)學(xué)是重要的工具風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基于對(duì)于工藝的科學(xué)認(rèn)識(shí)或經(jīng)驗(yàn)基于對(duì)于工藝的科學(xué)認(rèn)識(shí)或經(jīng)驗(yàn)基于工藝研究，技術(shù)轉(zhuǎn)移，中試放大的結(jié)果基于工藝研究，技術(shù)轉(zhuǎn)移，中試放大的結(jié)果逐步理解關(guān)鍵工藝參數(shù)，關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的一個(gè)過(guò)程逐步理解關(guān)鍵工藝參數(shù)，關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的一個(gè)過(guò)程確定測(cè)試頻率，測(cè)試項(xiàng)目，取樣方案，取樣位置的一個(gè)過(guò)程確定測(cè)試頻率，測(cè)試項(xiàng)目，取樣方案，取樣位置的一個(gè)過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的正式程度與文件化與所評(píng)估工藝的復(fù)雜性，產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)所風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的正式程度與文件化與所評(píng)估工藝的復(fù)雜性，產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)所一致一致風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定驗(yàn)證項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定驗(yàn)證項(xiàng)目工藝參數(shù)重要性質(zhì)量指標(biāo)干混時(shí)間濕混速度主藥粒徑分布終混時(shí)間預(yù)壓力終壓力壓片速度含量均勻度7359*10溶出1*10含量*10外觀*5穩(wěn)定性*7收率*3評(píng)分介紹：介紹：介紹驗(yàn)證背景，是否由變更，介紹驗(yàn)證背景，是否由變更，CAPA，趨勢(shì)分析引起，趨勢(shì)分析引起驗(yàn)證目的：介紹驗(yàn)證目的驗(yàn)證目的：介紹驗(yàn)證目的職責(zé)：描述具體驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)，具體職責(zé)職責(zé)：描述具體驗(yàn)證