良性前列腺增生癥與組織炎癥

1、良性前列腺增生癥與組織炎癥柳良仁,魏強(qiáng)*(四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科，四川成都610041)中圖分類號(hào)R697 + 3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼D 文章編號(hào)1002-0179(2009)05-1314-03良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)是老年男性的一種常見病,其發(fā)病率隨年齡增長而增長。組織學(xué)上的BPH通常始于40歲,5160歲的男性中發(fā)病率為42%,6170 歲男性為70% ,而8190歲為90% 1。而前列腺炎也是男性的一種常見病,50歲之前的發(fā)病率為115%,50歲之后的發(fā)病率為85%2。1有關(guān)前列腺炎與前列腺增生關(guān)系的研究1 1有關(guān)前列腺炎與前列腺增生

2、關(guān)系的流行病學(xué)研究:BPH與前列腺炎同為男性高發(fā)疾病,二者之間關(guān)系密切。1992年美國一項(xiàng)31689人的調(diào)查顯示,16 % (5053人)的男性有前列腺炎病史,235% (7465人)的男性有前列腺增生病史。在5053名有前列腺炎病史的男性中,572%報(bào)道患有前列腺增生。7465名患有前列腺增生的男性中,387%曾有過前列腺炎的病史3。Sauver等對(duì)明尼蘇達(dá)州2447名白種男性進(jìn)行了長達(dá)14年 的縱向人口抽樣研究,研究發(fā)現(xiàn)與無前列腺炎病史的男性患者相比，曾確診患有前列腺炎的患者 更有可能在將來罹患BPH(78%比 90%占同時(shí)這些患者也更有可能在將來需要接 受接受BPH治療(21%比 32%

3、),其BPH更易發(fā)展為急性尿潴留(8%比12%)4o1 2有關(guān)前列腺炎與前列腺增生關(guān)系的組織病理學(xué)研究：在有關(guān)BPH的研究中發(fā)現(xiàn)大量的BPH病理標(biāo)本中伴有前列腺的組織炎癥。REDUCE(Reductio n by Dutasteride of Prostate CancerEve nts) 試驗(yàn)對(duì)8224名行前列腺穿刺的患者(所有患者均行前列腺穿刺活檢證明無癌癥，其平均 前列腺體積為46mL)進(jìn)行了組織學(xué)研究。其中,154%的前列腺中發(fā)現(xiàn)有急性炎癥，而776%患有慢性炎癥。急性炎癥中,979%為輕度,19%為中度,02%為重度。在慢性炎癥中，輕、中、重度分別為890%、107%、03%。同時(shí)研

4、究發(fā)現(xiàn)慢性組織學(xué)炎癥越重，其國際前列腺癥狀學(xué)評(píng)分(IPSS越高5o前列腺癥狀藥物治療(medical therapy of prostate syndromes,MTOPS) 亞組分 析顯示:1197例接受前列腺組織病理學(xué)檢查的標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，31例(26%)有急性炎癥,513例(428%)有慢性炎癥,653例(545%)無炎癥改變。有炎癥組與沒有炎癥組相比，其前列腺體積更大，前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)水平更高，發(fā)生急性尿潴留的風(fēng)險(xiǎn)更高，臨床的進(jìn)展更明顯6o2BPH組織學(xué)研究2 1炎性細(xì)胞:BPH手術(shù)所獲得的標(biāo)本中幾乎均可見炎癥細(xì)胞浸潤8。正常前

5、列腺組織中只均勻分布少量免疫細(xì)胞 (7 cells/mm 2 ),其 中以CD8 +抑制T細(xì)胞為主(5 cells/mm 2)。而典型的BPH組織中，免疫 細(xì)胞數(shù)量平均增加28倍(195 cells/mm 2),其中60%為活化的CD4 +記憶T細(xì)胞7,8 。研究發(fā)現(xiàn)前列腺內(nèi)炎癥反應(yīng)首先是巨噬細(xì)胞浸潤損傷的前列腺腺體，然后是T細(xì)胞的聚集與炎癥區(qū)域，而B細(xì)胞則很少見到9 o在BPH®展中,由于不同亞型T淋巴細(xì)胞的出現(xiàn),因而表達(dá)不同的炎性細(xì)胞因 子。1型T淋巴細(xì)胞出現(xiàn)在BPH發(fā)病早期,主要參與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫發(fā)應(yīng)。此時(shí) 主要表達(dá)干擾素丫(IFN 丫)、白介素2(IL 2)、IL 10等細(xì)胞

6、因子。U型T淋巴細(xì)胞常見于BPH中慢性炎性浸潤的結(jié)節(jié)內(nèi),參與體液免疫和抗體產(chǎn)生 表達(dá)IL 4、IL5、IL 13等細(xì)胞因子8,9 。2 2BPH中的炎性因子:BPH中上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)大量的炎性介質(zhì)，如IL1、IL 2、IL 8、IL 17等。BPH標(biāo)本中大量炎性細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子 的出現(xiàn),與其中的組織炎癥密切相關(guān)。IL 8和IL1在體外培養(yǎng)的衰老的BPH上皮細(xì)胞中高度表達(dá)。IL 8既可以直接促進(jìn)培養(yǎng)的BPH±皮細(xì)胞生長，又可以通過誘導(dǎo)前列腺間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)成纖 維細(xì)胞生長因子2 (FGF 2) o FGF 2不僅可通過自分泌途徑刺激間質(zhì)細(xì)胞的生長，而且還可通過旁分泌途徑刺激上皮細(xì)胞

7、的生長。IL 1可通過誘 導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)FGF 7從而促進(jìn)前列腺上皮細(xì)胞的增殖9,10 oIL17產(chǎn)生于前列腺的上皮細(xì)胞和 T細(xì)胞。在正常前列腺中IL 17幾乎無法檢測(cè)得到，而在79%勺BHP標(biāo)本中可檢測(cè)到IL 17。在IL 17刺激下，前列 腺間質(zhì)細(xì)胞中IL 6的表達(dá)量增加59倍,IL8增加926倍,IL1a增加15倍,IL 1B增加7倍。IL17還可刺激BPH中巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞表達(dá)環(huán)氧化酶2(COX 2) 11 oIL15為前列腺平滑肌表達(dá)的一種炎性因子，是BPH中的T細(xì)胞生長因子。BPH中IL 15較正常組織明顯升高，它的表達(dá)可刺激BPH中記憶T細(xì)胞增多 100倍。干擾素丫可有效刺激I

8、L15的表達(dá)，而轉(zhuǎn)化生長因子B則可抑制IL15的表達(dá) 10。干擾素丫、IL 2與IL 4主要由T細(xì)胞產(chǎn)生，少量由前列腺間質(zhì)細(xì)胞和上皮 細(xì)胞產(chǎn)生。干擾素丫在BPH組織中的含量是正常組織的3倍10,而IL 2和IL 4僅見于BPH標(biāo)本中。 IL 2 、IL 7和干擾素丫可促 進(jìn)BPH中間質(zhì)細(xì)胞的增殖，而對(duì)正常前列腺組織無此作用。IL 4可抑制BPH 中間質(zhì)細(xì)胞的生長8。BPH中上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)大量的IL 13。研究中發(fā)現(xiàn)BPH源性T細(xì)胞與 抗IL 13發(fā)生強(qiáng)烈的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，這些反應(yīng)與抗干擾素丫和抗IL 4有密 切關(guān)系12。3病因?qū)W研究目前，關(guān)于BPH的病因?qū)W研究一直是泌尿科爭論的焦點(diǎn)。而對(duì)于

9、BPH前列腺組織中炎癥的起源及其在BPH中發(fā)揮的作用并不完全明確。炎癥可能通過以下幾種 機(jī)制來影響B(tài)PH的發(fā)生與發(fā)展。3 1免疫反應(yīng)機(jī)制：目前,易發(fā)現(xiàn)等研究發(fā)現(xiàn)BPH中補(bǔ)體C3明顯高于正常前列腺,提示BPH中補(bǔ)體的激活可能是BPH標(biāo)本中感染的一個(gè)重要原因13。K nig等研究還發(fā)現(xiàn) BPH組織中高表達(dá) TLR 4(Toll like receptor4)、TLR 5、TLR 7及 TLR 9 等細(xì)胞因子。通過 TLR依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 途徑可激活免疫反應(yīng)，從而有效抵抗細(xì)菌、病毒和真菌侵襲14。BPH前列腺組織高表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體I和U (MHC I和 MHC ),特 別是MHC。這可能是BP

10、H中的炎癥刺激促使炎性介質(zhì)釋放，從而促使MHC表達(dá)增加10。在有炎性浸潤的BPHLh皮細(xì)胞中高度表達(dá)人類白細(xì)胞抗原DR(HLA DR),同時(shí)可觀察到CD38下調(diào),特別是在萎縮和有分泌物潴留的腺 體。在有尿潴留的BPH患者中更易觀察到CD38 -/HLA DR +的腺體。HLA38高表達(dá)可能使白細(xì)胞聚集在前列腺組織中從而引起炎性反應(yīng)15。這些免疫因子的高表達(dá)可能提示在 BPH的發(fā)生與進(jìn)展中，免疫因子通過多種途徑 誘導(dǎo)組織炎癥發(fā)生，促進(jìn)炎性因子表達(dá)，促進(jìn)BPH的發(fā)生與進(jìn)展。PSA是前列腺上皮細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，在BPH中表達(dá)水平較高。James等將 微克水平的PSA與外周血單核細(xì)胞(PBMC或

11、NK細(xì)胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)PSA可通過 刺激PBM(分泌某種可溶性的物質(zhì)，該物質(zhì)刺激NK細(xì)胞分泌干擾素丫。從而推 斷PSA可能是一種重要的促發(fā)炎癥的細(xì)胞因子16 。 Kennedy等研究發(fā)現(xiàn)微克水平的PSA可抑制有絲分裂和促使抗原誘導(dǎo)的 T細(xì)胞增殖17。因此Kramer等認(rèn)為BPH可能是一種自身免疫性疾病10。3 2導(dǎo)管機(jī)械性梗阻機(jī)制：目前認(rèn)為前列腺慢性炎癥和BPH可能具有相互促進(jìn) 的作用。部分病例可能先有前列腺炎，推測(cè)是由于濃縮前列腺液的化學(xué)誘導(dǎo)，導(dǎo) 致了 T淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞在局部聚集?；罨牧馨图?xì)胞可釋放炎癥遞質(zhì) 和生長因子，如血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子B、表皮生長因子及成纖維細(xì)胞

12、生長因子等，刺激細(xì)胞增殖、減少細(xì)胞凋亡。而 BPH可以造成前列腺導(dǎo)管 機(jī)械性梗阻及擴(kuò)張，分泌停止，導(dǎo)管壁破壞和缺血，同時(shí)在結(jié)節(jié)的分化、重組、成 熟和梗死的過程中，可發(fā)生感染和無菌性炎癥，進(jìn)一步加劇腺體周圍的炎癥18o33性激素失衡途徑:BPH的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。而老齡和有功能的睪丸一直被認(rèn)為是BPH的兩個(gè)重要因素。在BPH的發(fā)病中，一直認(rèn)為雄激素起著主要 作用。近期研究表明,BPH主要表現(xiàn)為間質(zhì)細(xì)胞的增生19,而雄激素主要促進(jìn)前列腺上皮細(xì)胞的增生，雌激素促進(jìn)前列腺間質(zhì)細(xì)胞的增生20。因此，雌激素在BPH發(fā)病機(jī)制中可能起著重要作用。隨著年齡的增長，男性循環(huán)中的睪酮和二氫睪酮逐漸減少，而前列腺

13、中的二氫睪 酮?jiǎng)t有增加的趨勢(shì)，雌激素也隨著年齡的增加而增加。有研究顯示：雌激素與雄 激素的之比在老年人中比年輕人高出約 40% 21 o同時(shí),雄激素受體也隨著年齡的增長而增長。在 BPH的前列腺細(xì)胞核內(nèi)雄激素受 體表達(dá)量高于正常前列腺細(xì)胞。而雌激素刺激后可誘導(dǎo)雄激素受體和雌激素受 體的表達(dá)22。因此可見，在BPH的發(fā)病中，性激素間是相互聯(lián)系、相互作用的。目前還有研究表明雌激素對(duì)新生幼鼠以顯示出破壞前列腺腺體正常形態(tài)和生長 ， 這種作用在成年鼠則更明顯表現(xiàn)為上皮發(fā)育異常和慢性炎癥，此種炎癥反應(yīng)由T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞構(gòu)成20 o34氧化應(yīng)激途徑:BPH中的炎癥可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞高表達(dá)活性氧簇，如超氧負(fù)離

14、子和過氧化氫。這些活性氧簇可促使組織發(fā)生氧化應(yīng)激 ，從而加重組織損傷，促 進(jìn)炎癥進(jìn)展23 o35其他可能的途徑:COX 2是一種可將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為具有促炎效應(yīng)的前列腺素的酶。研究發(fā)現(xiàn) COX 2在BPH的上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中高度表達(dá)11。在BPH中,60 %的上皮細(xì)胞表達(dá) COX 2o COX 2可通過促進(jìn)前 列腺素的表達(dá)，從而誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生。同時(shí),COX 2還可以通過上調(diào)Bcl 2 來抑制前列腺細(xì)胞的凋亡，從而促進(jìn)炎癥與前列腺細(xì)胞增生16 o4治療無論是MTOP的研究,還是針對(duì)BPH中組織炎癥的研究均提示,炎癥對(duì)于BPH疾 病的發(fā)生與進(jìn)展起著重要的作用。而抑制 BPH中組織炎癥可能是治療B

15、PH的一 種重要的方法。除目前用于治療 BPH的 a 受體抑制劑與5a 還原酶抑制劑 外,一些用于治療前列腺炎的藥物，如抗生素、COX 2抑制劑、中草藥等,亦發(fā) 現(xiàn)具有減輕BPH內(nèi)炎癥、改善BPHT尿路癥狀、改善尿流率的作用17,24,25 。綜上所述,流行病學(xué)、組織病理與治療學(xué)方面研究均提示前列腺中組織炎癥的發(fā) 生與BPH的進(jìn)展相關(guān)，而針對(duì)前列腺中炎癥的治療也有一定的效果。雖然BPH的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，但研究提示炎癥在BPH的發(fā)生與進(jìn)展中起著重要的作 用。研究BPH慢性炎癥與BPH發(fā)生與進(jìn)展的關(guān)系，不但對(duì)明確BPH的發(fā)病機(jī)制具 有重要的作用，也可能為臨床治療BPH提供理論依據(jù)與更完善的治

16、療方案。5參考文獻(xiàn)1 汀S，Coffey IJ枷i乜h卩C, er丁耳門工中二 沂human benign prostatic hyperplasia with ageJ . J Urol,1984,13232 .1,L HuteliT 匚卩mihyicu ofprostc-titis 1 Jke symptoms in a population based study using r.heNational Institutes of Health chronic prostatitis symptom indexJ.3已匚 u.',卩reval ence ?jn(; correlat

17、es of' prosTciTHi s in th已 hejlrh professional s foil 曲 up si.udv cohort J . J Urol,2002,167:1364 Si Sduvci" ,1 I., ,1 dcobsoii I) l, 'dcGI''.?(.： VI 匕 ct G .Lon gitudi nal associati on betwee n prostatitis and developme nt ofbenign prostatic hyperplasia J 2008,71 (3):475 4795re

18、latio nship betwee n symptoms of prostatitis and histologicin flammatio n: Exam in ati on of baseli ne data from the REDUCEJ 5 ljeirbo-ni C & 山(:-f n risk ixr.icit.s;:站皿limvariablesJ . BJU Int,2006,976 Kmii 廠 G, Sr ci r ct G I：, ll；ndi sury.i 九 ct 川 .expression of ' ymphocyderived uytokines

19、i n beni gri hyperpl asri cprostate tissue, identification of the producing cell types, andeffect of differe ntially expressed cytok ines on stromal cellproliferati on7 Sr ci nor G 匚 Stix I., Iljiidi si：ry；j A, 匯.；jl * Cyr<v-''ieexpression pattern in benign prostatic hyperplasia infiltrat

20、ing Tcells and impact of lymphocytic in filtrati on on cytok ine mRNA profilein prostatic tissue J 8 l.cc K I., Kx?h I U. Wewir :一門I idh山丁” jjr.hogcnQsi s ofbenign prostatic hyperplasia J 10 tin the progression of benign prostatic hyperplasia ?J Curr OpinLrolOO 16(1) :2b 2911 阻ng W, Ikjrgh 入 UcJTbcr

21、 J l Chwir "infIcimnictici in boTiigj prostate hyperplasia is associated with focal upregulati on ofcycJooxygenc.se 2, BcJ 2, c.nd cel' pol iferation in the glandular epithelium J 12 Su.：irci" G, Ki"r.：nii?i" G, St i x L, d 諒 .(>icr'actci"i zc.t i</i ol' me

22、cha nism beh ind the process of chronic prostatic in flammati on andits role in prostatic growthJ . Eur Urol,2004,Suppl 3(2: :20313 易發(fā)現(xiàn)iprostatic inflammation extent and infection in benign prostatichyperplasia J . A. sidii . Androl?20()6sS(5) :621 62714in flammatory n etwork in benign prostate hype

23、rplasia and prostatecancer14 K-miii遼 G, l)imL bl, HmhiE；itz Ks匚 * Ber'gTi 丁飛刈ttitichyperplasia specime ns derived from patie nts after urinary rete nti onshow sig nifica ntly more prostate gand loss of CD38 than those derived from patients without urinathrete ntion J15 lu汕jin T,S. Vlijlntc.r IL

24、Cyc' ooxyge ijsc 2 j i<l prostu.tccarcinogenesisJ . Cancer Lett,2003,191(2):12 l 丨 3n 17C. The use of a 1 cC-'e ioce?tor -Titc.gGTii srsu.riTiary T.ru.cTsymptoms: beyond benign prostatic hyperplasiaJ . Urology,2003,62(3Sujjpl 1； :34 4i18 王龍,王維佳,楊金瑞.良性前列腺增生合并前列腺炎的研究進(jìn)展J 國際泌尿系統(tǒng)雜志19 Ho C K, 隔

25、I血.C 卜訂肌門 K :ut al . Ocsn-ogcn 匚門“ heiigTprostatic hyperplasia: effects on stromal cell proliferati on andlocal formation from androgen J . JEnducririol, 2008, 197 (3) :4S3 49120 卩花 G S, K or J ch l & The rolu cf cyf-'ogons -丁訶朋receptors in no rmal prostate growth and disease J .SLcroids, 2008, 73 (3) :233 24421 Sto ic l;ji r 飛 N, 1;'1 shiiui'+ I'STroycr fcitniKiT' on ' i hid工廠iprostatic tissue from patients with and without benign prostatichyperplasia J- Prosldlu, 1986s9(4) :311 31822 Sif'i