有機(jī)反應(yīng)后處理

1、WXPT-Schering Plough FTE Team Internal Training NotesWorkup of Org. Reaction 有機(jī)反應(yīng)的后處理有機(jī)反應(yīng)的后處理 March-28-2008For Internal Use Only CONFIDENTIAL主要內(nèi)容主要內(nèi)容 后處理的目的和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)后處理的目的和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 后處理的常規(guī)方法后處理的常規(guī)方法 常見特殊試劑的淬滅及處理常見特殊試劑的淬滅及處理 不同溶劑反應(yīng)的處理不同溶劑反應(yīng)的處理 萃取操作萃取操作 酸堿化處理酸堿化處理 產(chǎn)物是氨基酸類的處理產(chǎn)物是氨基酸類的處理 易燃易爆或劇毒品的后處理易燃易爆或劇毒品的后處理

2、后處理常見問題的解決技巧后處理常見問題的解決技巧 后處理的目的和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)后處理的目的和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 目的目的 分離提純得到純的產(chǎn)品分離提純得到純的產(chǎn)品 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 產(chǎn)品產(chǎn)品是否最大限度的保質(zhì)保量得到是否最大限度的保質(zhì)保量得到 原料、中間體、溶劑及有價(jià)值的副產(chǎn)物是否最大限度的得到原料、中間體、溶劑及有價(jià)值的副產(chǎn)物是否最大限度的得到 回收回收利用利用 后處理后處理步驟步驟，無論是工藝還是設(shè)備，是否足夠簡(jiǎn)化，無論是工藝還是設(shè)備，是否足夠簡(jiǎn)化 三廢三廢量是否達(dá)到最小量是否達(dá)到最小 后處理的常規(guī)方法后處理的常規(guī)方法反應(yīng)混合物反應(yīng)混合物過濾旋干溶劑過濾旋干溶劑淬滅萃取淬滅萃取蒸餾（常壓減壓水蒸氣）蒸餾（

3、常壓減壓水蒸氣）重結(jié)晶重結(jié)晶色譜技術(shù)（色譜技術(shù)（TLCColumn）吸附干燥吸附干燥Perfect Reaction一般做完反應(yīng)后，應(yīng)該首先采用萃取的一般做完反應(yīng)后，應(yīng)該首先采用萃取的方法，先除去一部分雜質(zhì)方法，先除去一部分雜質(zhì) 常見特殊試劑的淬滅及處理常見特殊試劑的淬滅及處理選擇合適的淬滅試劑，要充分考慮到產(chǎn)物的選擇合適的淬滅試劑，要充分考慮到產(chǎn)物的穩(wěn)定性穩(wěn)定性以及后處以及后處理的難易程度理的難易程度; 如果淬滅過程會(huì)大量放熱，須在如果淬滅過程會(huì)大量放熱，須在冷卻冷卻下進(jìn)行淬滅下進(jìn)行淬滅; 不要過分依賴文獻(xiàn)，而不對(duì)反應(yīng)進(jìn)行不要過分依賴文獻(xiàn)，而不對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控監(jiān)控。只有當(dāng)。只有當(dāng)TLC或其或其

4、他分析手段顯示反應(yīng)結(jié)束，才能對(duì)反應(yīng)進(jìn)行淬滅他分析手段顯示反應(yīng)結(jié)束，才能對(duì)反應(yīng)進(jìn)行淬滅; 可能的話，后處理應(yīng)在淬滅后可能的話，后處理應(yīng)在淬滅后盡快盡快進(jìn)行進(jìn)行。Notes:常見特殊試劑的淬滅及處理常見特殊試劑的淬滅及處理DIBAL-HLAH : LiAlH4AlHLiAlH4-200COOHNBocHOHNBoc12DIBALHtoluene, -78oCNBocO2NOOBoc1SP007，在，在-78 0C用用3 M NaOH 淬滅，升溫至室溫后淬滅，升溫至室溫后再用再用3 M NaOH洗滌洗滌SP011，在，在 0 0C加水淬滅，再加加水淬滅，再加 10 %NaOH，然后過濾然后過濾處理難

5、點(diǎn)：處理難點(diǎn)：反應(yīng)淬滅后，產(chǎn)生大量不溶于反應(yīng)淬滅后，產(chǎn)生大量不溶于水的粘性鋁化合物水的粘性鋁化合物 常用淬滅劑：常用淬滅劑：十水硫酸鈉、乙酸乙酯乙醇、十水硫酸鈉、乙酸乙酯乙醇、水水 21NNH2HNNNH2HNOLiAlH4THFSP010，在，在 0 0C加水淬滅，再加加水淬滅，再加 10 %NaOH，然后過濾然后過濾LAH常見特殊試劑的淬滅及處理常見特殊試劑的淬滅及處理Lithium Aluminum Hydride (x g): 1. 用適量乙醚稀釋后冷卻到用適量乙醚稀釋后冷卻到0 0C； 2. 慢慢加入慢慢加入x mL水；水；3. 加入加入x mL 15 %氫氧化鈉水溶液；氫氧化鈉水溶

6、液； 4. 再加入再加入3x mL水；水；5. 升溫到室溫?cái)嚢枭郎氐绞覝財(cái)嚢?5分鐘；分鐘；6. 加入一些無水加入一些無水MgSO4； 7. 攪拌攪拌15分鐘后過濾除鹽。分鐘后過濾除鹽。 DIBAL-HDiisobutyl Aluminum Hydride(x mmol): 1. 用適量乙醚稀釋后冷卻到用適量乙醚稀釋后冷卻到0 0C；2. 慢慢加入慢慢加入0.04x mL水；水； 3. 加入加入0.04x mL 15%氫氧化鈉水溶液；氫氧化鈉水溶液；4. 加入加入0.1x mL水；水； 5. 升溫到室溫?cái)嚢枭郎氐绞覝財(cái)嚢?5分鐘；分鐘；6. 加入一些無水加入一些無水MgSO4；7. 攪拌攪拌1

7、5分鐘后過濾除鹽。分鐘后過濾除鹽。常見特殊試劑的淬滅及處理常見特殊試劑的淬滅及處理Grignard Reagent常用常用sat. NH4Cl或或NaHCO3淬滅淬滅SP49b, sat. NH4Cl淬滅淬滅NBocONBocOHCH3MgBr, (1.5 eq.)12Et2O, -100C, overnightCF3NOA80%+10%BrMgCF3OHOOCF3OOBC將將反反應(yīng)應(yīng)液液到到入入冰冰水水中中95%將將冰冰水水滴滴加加到到反反應(yīng)應(yīng)液液中中CF3MgBrONDENote: 注意淬滅時(shí)的加料順序注意淬滅時(shí)的加料順序PPh3P=O常見特殊試劑的淬滅及處理常見特殊試劑的淬滅及處理PON

8、SNEtOOCNNH2NB(OH)2NHBoc13NSNEtOOCOTfPd(PPh3)4/Na2CO31, 4-Dioxane2SP005，酸堿化處理，酸堿化處理NHOHNO1NNBocONNNNBoc2PPh3, 1.2 eq.C2Cl6, 1.2 eq.Et3N 2.0 eq.DCM, 200CovernightSP015c，先脫，先脫Boc，再分離，再分離極性相對(duì)較小的產(chǎn)物極性相對(duì)較小的產(chǎn)物，可以將反應(yīng)混合物懸可以將反應(yīng)混合物懸浮于浮于hexane/ether的的混合溶劑中，通過非混合溶劑中，通過非常短的硅膠柱過濾，常短的硅膠柱過濾，用醚類作為洗脫劑。用醚類作為洗脫劑。 常見特殊試劑的

9、淬滅及處理常見特殊試劑的淬滅及處理種類種類處理方法處理方法Boron Compounds 加入加入MeOH，生成了，生成了(MeO)3B，旋蒸除去，旋蒸除去 (含硼化合物)PCC/PDC 通過硅藻土、硅酸鎂載體等過濾除去通過硅藻土、硅酸鎂載體等過濾除去 (吡啶和CrO3/重鉻酸重鉻酸吡啶吡啶)Jones Reagent 加入異丙醇直至反應(yīng)體系顏色從橙色或紅色變成綠色加入異丙醇直至反應(yīng)體系顏色從橙色或紅色變成綠色 （瓊斯試劑）Copper Salts 用飽和用飽和NH4Cl水溶液來淬滅反應(yīng)，再在室溫下攪拌一段時(shí)水溶液來淬滅反應(yīng)，再在室溫下攪拌一段時(shí)間至溶液成深藍(lán)色間至溶液成深藍(lán)色 ，分掉水相，分

10、掉水相 （銅鹽）R3Sn-X Byproducts 可以通過可以通過KF與硅藻土的混合物過濾，也可以通過硅膠短柱，與硅藻土的混合物過濾，也可以通過硅膠短柱，以反應(yīng)溶劑（加以反應(yīng)溶劑（加2-5%的的Et3N）為洗脫劑來除去）為洗脫劑來除去 Metal Salts 許多過渡態(tài)金屬可以與硫化物生成沉淀除去。通?？梢杂迷S多過渡態(tài)金屬可以與硫化物生成沉淀除去。通?？梢杂肗a2S水溶液來洗滌水溶液來洗滌 （金屬鹽）金屬鹽） From Not Voodoo Website不同溶劑反應(yīng)的處理不同溶劑反應(yīng)的處理Acetonitrile（乙腈）（乙腈）THF/Dioxanedi-/trialkylamines/p

11、yridineAlcohols（醇）（醇）DMF/DMSObenzene/toluene/xylene與水混溶，方便的話在后處理前預(yù)先除去與水混溶，方便的話在后處理前預(yù)先除去 與水及有機(jī)溶劑都混溶，在進(jìn)行水相后處理時(shí)應(yīng)先除去與水及有機(jī)溶劑都混溶，在進(jìn)行水相后處理時(shí)應(yīng)先除去 與水混溶，安全的做法是與水混溶，安全的做法是, 在進(jìn)行水相后處理時(shí)先除去在進(jìn)行水相后處理時(shí)先除去 大極性的高沸點(diǎn)溶劑，與水混溶，很難除去大極性的高沸點(diǎn)溶劑，與水混溶，很難除去 不溶于水不溶于水, 可直接萃取或先除去可直接萃取或先除去 用稀鹽酸洗滌用稀鹽酸洗滌 ，或用，或用10% CuSO4水溶液洗滌水溶液洗滌 a) 5% L

12、iCl (aq);b) 0.5 N HCl From Not Voodoo Website萃取操作萃取操作萃取原理萃取原理萃取溶劑的選擇萃取溶劑的選擇 利用物質(zhì)在兩種不互溶（或微溶）溶劑中利用物質(zhì)在兩種不互溶（或微溶）溶劑中溶解度或分配比的不同溶解度或分配比的不同來達(dá)到來達(dá)到分離提純目的分離提純目的 在萃取時(shí)常常出現(xiàn)不分層和乳化的現(xiàn)象在萃取時(shí)常常出現(xiàn)不分層和乳化的現(xiàn)象 萃取操作萃取操作How can we do? 萃取操作萃取操作用少量溶劑多次萃取用少量溶劑多次萃取, 通常萃取的次數(shù)是三次通常萃取的次數(shù)是三次萃萃取取的的次次數(shù)數(shù)有機(jī)相水相待處理物70%30%有機(jī)相水相70%30%7 70 0%

13、 %2 21 1% %有機(jī)相水相70%30%6 6. .3 3% %9 9% %3 30 0% %2 2. .7 7% %7 70 0% % + + 2 21 1% % + + 6 6. .3 3% % = = 9 97 7. .3 3% %在得到實(shí)驗(yàn)結(jié)果前，有機(jī)相、水相、不明固體一律不允許丟棄。在得到實(shí)驗(yàn)結(jié)果前，有機(jī)相、水相、不明固體一律不允許丟棄。 幾種特殊的有機(jī)萃取溶劑幾種特殊的有機(jī)萃取溶劑 正丁醇正丁醇 不溶于水，具有小分子醇和大分子醇的共同特點(diǎn)。常用從水中不溶于水，具有小分子醇和大分子醇的共同特點(diǎn)。常用從水中萃取大極性物質(zhì)。萃取大極性物質(zhì)。-丁醇丁醇適宜從緩沖液中提取水溶性物質(zhì)。適宜

14、從緩沖液中提取水溶性物質(zhì)。 乙酸丁酯乙酸丁酯 性質(zhì)介于小分子和大分子酯之間，在水中的溶解度極小，可從性質(zhì)介于小分子和大分子酯之間，在水中的溶解度極小，可從水中萃取有機(jī)化合物，尤其是氨基酸類化合物。水中萃取有機(jī)化合物，尤其是氨基酸類化合物。 異丙醚異丙醚性質(zhì)介于小分子和大分子醚之間，極性相對(duì)較小，在水中的溶性質(zhì)介于小分子和大分子醚之間，極性相對(duì)較小，在水中的溶解度較小，很適宜從磷酸鹽緩沖溶液中提取羧酸解度較小，很適宜從磷酸鹽緩沖溶液中提取羧酸 。 萃取操作萃取操作常用于萃取大極性物質(zhì)的有機(jī)溶劑常用于萃取大極性物質(zhì)的有機(jī)溶劑 n-BuOH (沸點(diǎn)沸點(diǎn)117 0C, 油泵旋蒸方可除去油泵旋蒸方可除去

15、);DCM : MeOH (10: 1);EtOAc : THF (10: 1);CHCl3 : i-PrOH (3: 1).NRNONExampleEtOAc deosnt work; DCM/MeOH = 10 : 1 works well ：酸堿化處理酸堿化處理 具有酸堿性基團(tuán)的有機(jī)化合物，可以得失質(zhì)子形成離子化合物，而離具有酸堿性基團(tuán)的有機(jī)化合物，可以得失質(zhì)子形成離子化合物，而離 子化合物與母體化合物具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)。子化合物與母體化合物具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)。酸堿化酸堿化原理：原理：NHCOOEtClONEt3, CH2Cl2NCOOEtONHBoc2O (? eq.)MeOH

16、NBocCOOEtNHBocLiOH, MeOHCOOHNHBocABC純純化化: : 酸酸洗洗、堿堿洗洗純純化化: :1 1. .原原料料過過量量 - - - 酸酸洗洗2 2. .B BO OC C2 2O O過過量量- - -H H2 2N NC CH H2 2C CH H2 2N NMMe e2 2純純化化: : 堿堿性性條條件件下下，有有機(jī)機(jī)溶溶劑劑提提除除雜雜質(zhì)質(zhì)，再再酸酸化化酸堿化處理酸堿化處理 等電點(diǎn)等電點(diǎn) - 兩性離子所帶電荷因溶液的兩性離子所帶電荷因溶液的pH值不同而改變，當(dāng)兩性離子正負(fù)值不同而改變，當(dāng)兩性離子正負(fù)電荷數(shù)值相等時(shí)，溶液的電荷數(shù)值相等時(shí)，溶液的pH值即為等電點(diǎn)。

17、值即為等電點(diǎn)。產(chǎn)物是氨基酸類的處理產(chǎn)物是氨基酸類的處理 游離的氨基酸，可以調(diào)節(jié)游離的氨基酸，可以調(diào)節(jié)pH到等電點(diǎn)，然后萃取或結(jié)晶。到等電點(diǎn)，然后萃取或結(jié)晶。 一端受保護(hù)的氨基酸，可以用酸堿倒的方法萃取純化。一端受保護(hù)的氨基酸，可以用酸堿倒的方法萃取純化。 NCbzNNOOBocBocNCbzNH2HOOKOH, THF, H2O12SP006, via 20 % citric acid solution 產(chǎn)物是氨基酸類的處理產(chǎn)物是氨基酸類的處理 氨基酸又一提純方法可以通過上氨基酸又一提純方法可以通過上Boc, 降低極性和水溶性后降低極性和水溶性后 再進(jìn)行分離。再進(jìn)行分離。NNHNH21CDIN

18、NHNO2BnBrN+NHNOBn3Br-NNHNH21CDINNHNO2BnBrN+NHNOBn4Br-(Boc)2ONNNOBoc3PurificatinNNONNCDI* SP004, CDI 副產(chǎn)物咪唑?qū)е铝朔蛛x的困難副產(chǎn)物咪唑?qū)е铝朔蛛x的困難常見危險(xiǎn)廢物的銷毀方法常見危險(xiǎn)廢物的銷毀方法 種類種類處理方法處理方法酰氯、三氯氧磷、酰氯、三氯氧磷、氯化亞砜氯化亞砜在攪拌下，加到大量冰水中，再用堿中和在攪拌下，加到大量冰水中，再用堿中和硫酸二甲酯硫酸二甲酯 在攪拌下，滴加到稀在攪拌下，滴加到稀aOH或氨水中，中和或氨水中，中和有機(jī)鋰化物有機(jī)鋰化物 溶于溶于THF中，慢慢加入過量一倍中，慢慢加

19、入過量一倍mol的的EtOH，再加水稀釋，再加水稀釋，最后加稀最后加稀HCl至溶液變清至溶液變清氰化物氰化物 調(diào)調(diào)pH 9，加入飽和，加入飽和NaClO溶液溶液 (1 mol 約需約需0.4 L) 過夜，用過夜，用亞硝酸鹽試紙證實(shí)亞硝酸鹽試紙證實(shí)NaClO已過量已過量疊氮物疊氮物 調(diào)調(diào)pH 9，按，按1：50以上的濃度配成稀的水溶液，攪拌下慢慢以上的濃度配成稀的水溶液，攪拌下慢慢加入加入NaClO淬滅淬滅 過氧化物過氧化物 在酸性水溶液中，用在酸性水溶液中，用Fe2+、亞硫酸鹽或二硫化物還原至淀粉、亞硫酸鹽或二硫化物還原至淀粉KI試紙呈陰性，中和試紙呈陰性，中和堿金屬氫化物、堿金屬氫化物、鈉屑

20、鈉屑 懸浮在干燥四氫呋喃中，攪拌下慢慢加乙醇或異丙醇至不再懸浮在干燥四氫呋喃中，攪拌下慢慢加乙醇或異丙醇至不再放出氫氣、澄清為止放出氫氣、澄清為止 易燃易爆或劇毒品的后處理易燃易爆或劇毒品的后處理易燃易爆或劇毒品的后處理易燃易爆或劇毒品的后處理Example: 1Example: 2NSNEtOOCCl1-11-2NSNEtOOCOHPOCl3Py.HCl4-14-2NNNHNHRSMeODMFNNNHNHRMeO2SOmCPBASP005，倒入大量冰水中，倒入大量冰水中，EtOAc萃取萃取Example: 3NONHNONHOKCN, (NH4)2CO3EtOH / H2O, 600C2-1

21、BnBn2-2SP009，倒入大量水中，產(chǎn)品析出，倒入大量水中，產(chǎn)品析出Example: 4N3CO2EtNClON3ONaOMe (2 eq.),MeOHNClCHO-300C to rt3-13-2(1.5 eq.)SP052a，sat. Na2CO3淬滅淬滅, Et2O萃取萃取, 在在30 0C, 用用sat. NaClO 處理水相處理水相DP，倒入，倒入sat. Na2SO3, Et2OAc萃取萃取, sat. NaHCO3洗滌洗滌易燃易爆或劇毒品的后處理易燃易爆或劇毒品的后處理催化氫化常用的催化劑（催化氫化常用的催化劑（Raney Ni, Pd/C, Pd(OH)2等）等） 從高壓釜

22、抽取反應(yīng)液時(shí)必須有從高壓釜抽取反應(yīng)液時(shí)必須有兩人兩人在場(chǎng)在場(chǎng); 在快抽干時(shí)在快抽干時(shí),提前解除真空提前解除真空, 或立即加入相應(yīng)的溶劑沖洗內(nèi)壁或立即加入相應(yīng)的溶劑沖洗內(nèi)壁, 把遺留把遺留 催化劑全部抽走催化劑全部抽走; 抽濾時(shí)也不能完全抽干，快抽干時(shí)抽濾時(shí)也不能完全抽干，快抽干時(shí),接著加反應(yīng)液或空白溶劑接著加反應(yīng)液或空白溶劑; 事先準(zhǔn)備一塊濕布或一杯水事先準(zhǔn)備一塊濕布或一杯水, 起火星時(shí)用濕布捂或用水滅起火星時(shí)用濕布捂或用水滅; 用過的催化劑或沾有這些催化劑的濾紙、塞內(nèi)塑料墊等絕不能丟入垃用過的催化劑或沾有這些催化劑的濾紙、塞內(nèi)塑料墊等絕不能丟入垃 圾桶中，應(yīng)密封在容器中，用水或有機(jī)溶劑蓋住。

23、圾桶中，應(yīng)密封在容器中，用水或有機(jī)溶劑蓋住。 危險(xiǎn)性：危險(xiǎn)性：干燥時(shí)易燃，和空氣或有機(jī)物的氣體磨擦也容易燃燒干燥時(shí)易燃，和空氣或有機(jī)物的氣體磨擦也容易燃燒Raney Ni Pd/C Pd(OH)2后處理要點(diǎn)后處理要點(diǎn):固體產(chǎn)物呈油狀物一般有以下幾種情況固體產(chǎn)物呈油狀物一般有以下幾種情況: a）產(chǎn)物很不純）產(chǎn)物很不純,有很多有很多雜質(zhì)雜質(zhì)；b）產(chǎn)物中含有）產(chǎn)物中含有溶劑溶劑,特別是包含了高沸點(diǎn)的溶劑；特別是包含了高沸點(diǎn)的溶劑；c）產(chǎn)物）產(chǎn)物熔點(diǎn)熔點(diǎn)較低較低,又含有一些溶劑又含有一些溶劑, 熔程變大而不易結(jié)晶。熔程變大而不易結(jié)晶。關(guān)于有機(jī)反應(yīng)中油狀物的處理關(guān)于有機(jī)反應(yīng)中油狀物的處理 問題的解決方法

24、一般有：?jiǎn)栴}的解決方法一般有：a）用低沸點(diǎn)的溶劑盡量把溶劑帶干；）用低沸點(diǎn)的溶劑盡量把溶劑帶干；b）高真空油泵抽氣除去高沸點(diǎn)溶劑，含水的話，也可以考慮凍干）高真空油泵抽氣除去高沸點(diǎn)溶劑，含水的話，也可以考慮凍干；c）加入良性溶劑（沸點(diǎn)較低）溶解后，再加入不良溶劑（要篩選），）加入良性溶劑（沸點(diǎn)較低）溶解后，再加入不良溶劑（要篩選），然后不加熱緩慢旋走部分良性溶劑，若還不析出，可冷卻或用超聲波然后不加熱緩慢旋走部分良性溶劑，若還不析出，可冷卻或用超聲波超一下；超一下；d）用溶劑重結(jié)晶）用溶劑重結(jié)晶 。 后處理常見問題的解決技巧后處理常見問題的解決技巧后處理常見問題的解決技巧后處理常見問題的解決技巧抽濾時(shí)濾餅很黏稠，過濾速度很慢，怎么辦抽濾