環(huán)境毒理學(xué)(全套課件499P)

環(huán)境毒理學(xué)

environmentaltoxicology環(huán)境毒理學(xué)

environmentaltoxicolog1國外專業(yè)期刊ToxicologyLetter

毒理學(xué)快報(bào)ArchivesofToxicology毒理學(xué)文獻(xiàn)MutationResearch突變研究ToxicologicalScience毒物科學(xué)EnvironmentalHealthPerspectives環(huán)境健康展望

toxicologicalandenvironmentalchemistry毒物與環(huán)境化學(xué)國外專業(yè)期刊ToxicologyLetter毒理學(xué)2致癌.致畸.致突變生態(tài)毒理學(xué)報(bào)環(huán)境科學(xué)生態(tài)學(xué)報(bào)應(yīng)用生態(tài)學(xué)報(bào)衛(wèi)生毒理學(xué)雜志工業(yè)安全與環(huán)保環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué)國外醫(yī)學(xué)衛(wèi)生學(xué)分冊國內(nèi)相關(guān)期刊致癌.致畸.致突變國內(nèi)相關(guān)期刊3參考書籍（1）李建政主編.環(huán)境毒理學(xué).北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2010（2）孟紫強(qiáng)主編.生態(tài)毒理學(xué)原理與方法.北京:科學(xué)出版社,2006（3）孔志明主編.環(huán)境毒理學(xué).第3版.南京:南京大學(xué)出版社,2006（4）[美]賴特(Wright,D.A.),[加]韋爾伯恩(Welbourn,P.)編著.環(huán)境毒理學(xué).朱琳主譯.北京:高等教育出版社,2007（5）周啟星,孔繁翔,朱琳主編.生態(tài)毒理學(xué).北京:科學(xué)出版社,2004參考書籍（1）李建政主編.環(huán)境毒理學(xué).北京:化學(xué)工業(yè)出4講授內(nèi)容第1章緒論1.1環(huán)境毒理學(xué)的概念、研究對象及研究內(nèi)容1.2環(huán)境毒理學(xué)的產(chǎn)生與發(fā)展1.3環(huán)境毒理學(xué)常用研究方法第2章污染物的環(huán)境生態(tài)行為2.1污染物在環(huán)境中的遷移和轉(zhuǎn)化

2.2外源化學(xué)物在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)

2.3外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化

2.4外源化學(xué)物的生物蓄積與放大

2.5外源化學(xué)物代謝動(dòng)力學(xué)

講授內(nèi)容第1章緒論5第3章化學(xué)污染物的毒性作用3.1基本概念3.2外源化學(xué)物的毒性效應(yīng)3.3外源化學(xué)物的毒性作用機(jī)理3.4影響毒性作用的因素第4章物理性污染的毒性效應(yīng)4.1電離輻射的生物效應(yīng)4.2光輻射的的生物效應(yīng)4.3電磁輻射的生物效應(yīng)4.4超聲波的生物效應(yīng)第3章化學(xué)污染物的毒性作用6第5章土壤環(huán)境毒理學(xué)5.1土壤環(huán)境與土壤污染5.2土壤污染物的環(huán)境行為5.3土壤污染的生物毒性效應(yīng)5.4土壤典型污染物的危害—重金屬

第6章水環(huán)境毒理學(xué)6.1水體污染與水體自凈6.2污染物在水體中的環(huán)境行為6.3水體污染對生物及人體的毒性效應(yīng)6.4石油污染海洋水體

第5章土壤環(huán)境毒理學(xué)7第7章大氣污染毒理學(xué)7.1大氣污染與大氣自凈作用7.2大氣污染物的環(huán)境行為7.3大氣污染的生態(tài)毒性學(xué)效應(yīng)7.4典型大氣污染物的毒性

第7章大氣污染毒理學(xué)8第1章緒論1.1環(huán)境毒理學(xué)的概念、研究對象及研究內(nèi)容1.1.1環(huán)境毒理學(xué)的概念毒理學(xué)(toxicology)：Toxic——拉丁語toxious(1655)古希臘詞toxikon(毒物)toxon(弓箭)logy

——古希臘詞logos(描寫)毒理學(xué)是描述毒物的學(xué)科，也有人譯為毒物學(xué)第1章緒論1.1環(huán)境毒理學(xué)的概念、研究對象及研究內(nèi)容19環(huán)境毒理學(xué)（environmentaltoxicology）：

是研究環(huán)境污染物，特別是化學(xué)污染物對生物有機(jī)體，尤其是對人體的損害作用及其機(jī)理的科學(xué)。環(huán)境毒理學(xué)利用毒理學(xué)方法研究環(huán)境污染物，特別是空氣、水和土壤中已存在的或即將進(jìn)入的有毒化學(xué)物質(zhì)及其在環(huán)境中的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物對生物有機(jī)體，尤其是對人體的損害作用及其機(jī)理的科學(xué)。環(huán)境毒理學(xué)（environmentaltoxicology10環(huán)境毒理學(xué)是人類研究探索環(huán)境壓力因素對生命系統(tǒng)影響的一門分支科學(xué)。環(huán)境毒理學(xué)屬于環(huán)境科學(xué)的范疇，也是生命科學(xué)和毒理學(xué)的重要分支學(xué)科。環(huán)境毒理學(xué)是人類研究探索環(huán)境壓力因素對11

主要是環(huán)境污染物（environmentalpollutant）即對各種生物，特別是對人體產(chǎn)生危害的各種環(huán)境污染物，包括物理性污染物、化學(xué)性污染物、生物性污染物，其中，化學(xué)污染物為主要研究對象。物理性污染物：輻射、超聲波、噪聲等；化學(xué)性污染物：重金屬、有機(jī)染料、農(nóng)用化學(xué)品、化妝品及洗滌劑等；生物性污染物；細(xì)菌、病毒、生物毒素等。

1.1.2研究對象主要是環(huán)境污染物（environment12外源化學(xué)物(xenobiotics)：也稱為環(huán)境化學(xué)污染物//外來化學(xué)物。是指由于人類的生產(chǎn)和生活活動(dòng)人為地進(jìn)入環(huán)境的化學(xué)物質(zhì)，它們大多不是正常人體所需要的組成成分，但可由一定環(huán)節(jié)和途徑與人體接觸并進(jìn)入人體，且產(chǎn)生一定的生物學(xué)作用，是一類“外來的”生物活性物質(zhì)。如：農(nóng)用化學(xué)品，工業(yè)化學(xué)品，日用化學(xué)品，藥物等。外源化學(xué)物(xenobiotics)：13研究對象的擴(kuò)展：(1)必需化學(xué)物過量攝入引起的毒性效應(yīng)：維生素、微量元素、脂肪、蛋白質(zhì)、糖等的過量攝取。(2)物理因素與外源化學(xué)物聯(lián)合作用于機(jī)體的毒性作用。研究對象的擴(kuò)展：(1)必需化學(xué)物過量攝入引起的毒性效應(yīng)：維141.外源化學(xué)物對人體健康的直接損害；

2.間接損害：外源化學(xué)物對人類生存環(huán)境的影響，如氟氯烴對臭氧層的破壞形成臭氧空洞，致使長波紫外線射向地表，使皮膚癌患者增加。1.1.3研究范圍1.外源化學(xué)物對人體健康的直接損害；1.1.3研究范圍151.1.4研究內(nèi)容1)環(huán)境毒理學(xué)的基本概念、理論和方法；2)污染物的環(huán)境生態(tài)行為，包括環(huán)境污染物在環(huán)境中的分布、遷移和儲(chǔ)留，在生命體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄，及對人體和其他生物的一般毒性作用與機(jī)理；3)環(huán)境污染物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和毒性作用之間的關(guān)系，影響環(huán)境污染物毒性作用的各種有關(guān)因素；1.1.4研究內(nèi)容1)環(huán)境毒理學(xué)的基本概念、理論和方法164)環(huán)境污染物及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物對人體的致突變、致癌變、致畸變等的特殊毒性作用與機(jī)理；5)環(huán)境污染物的毒性評定方法，包括急性、亞急性和慢性毒性試驗(yàn)，蓄積試驗(yàn)，致突變、致畸變、致癌變試驗(yàn)等；6)各種污染物對人體損害作用的早發(fā)現(xiàn)、早防治的理論和措施。4)環(huán)境污染物及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物對人體的致突變、致癌變、致畸變等171.2環(huán)境毒理學(xué)的產(chǎn)生與發(fā)展?jié)h朝劉安所著《淮南子·修務(wù)訓(xùn)》中記載：神農(nóng)乃始教民，嘗百草之滋味，一日而遇七十毒

1.2.1毒理學(xué)溯源

漢末《神農(nóng)本草經(jīng)》中：共記載了365種藥物，并將藥物按其功用分為上品、中品和下品三類，上品藥是指無毒，可以久服的藥物，中品藥是指防治一般疾病的藥物，下品藥指有毒的藥物，不可久服。明朝《本草綱目》中：有關(guān)于鉛危害的描述：“鉛生山穴之間，其氣毒人，若連月不出，則皮膚萎黃，腹脹不能食，多致病而死?！?/p>

1.2環(huán)境毒理學(xué)的產(chǎn)生與發(fā)展?jié)h朝劉安所著《淮南子·修務(wù)訓(xùn)》18古希臘醫(yī)生Dioscorrides（公元50-100年）把毒物分成植物毒素、動(dòng)物毒素和金屬毒物三大類，并嘗試用催吐藥來治療中毒，用腐蝕劑和杯吸法來治療毒蛇咬傷。

瑞士醫(yī)生Paracelsus（1499-1541）對近代毒理學(xué)的產(chǎn)生和發(fā)展做出了杰出貢獻(xiàn)，主要包括：①提出了毒物是化學(xué)物的概念；②提出了檢測生物體對化學(xué)物的反應(yīng)需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察和研究的科學(xué)方法；③強(qiáng)調(diào)了治療作用和毒性作用的區(qū)別；④提出了“所有物質(zhì)都是毒物，沒有物質(zhì)不是毒物，唯一的區(qū)別是它們的劑量”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)。古希臘醫(yī)生Dioscorrides（公元5019

Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.

——Parcelsus所有物質(zhì)都是毒物，沒有不是毒物的物質(zhì)，唯有劑量使之區(qū)分為毒物還是藥物。物質(zhì)本身不是并非毒物，主要是劑量才使一個(gè)物質(zhì)變成毒物。Allsubstancesarepois2018世紀(jì)西班牙化學(xué)家和生理學(xué)家MattienOrifila（1787-1853）是現(xiàn)代毒理學(xué)的奠基人，他提出了毒理學(xué)的定義，并把當(dāng)時(shí)認(rèn)為有毒的物質(zhì)用數(shù)千只狗進(jìn)行試驗(yàn)，系統(tǒng)地觀察了化學(xué)物質(zhì)和生物體間的關(guān)系，以及將這些化學(xué)品從體內(nèi)排除和用解毒藥處理的機(jī)制。

生理學(xué)家ClaudeBernard（1813-1878）開創(chuàng)了利用動(dòng)物受控實(shí)驗(yàn)以探索毒作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)室研究方法。

1.2.2現(xiàn)代毒理學(xué)的產(chǎn)生與發(fā)展

18世紀(jì)西班牙化學(xué)家和生理學(xué)家Matti21現(xiàn)代毒理學(xué)的分支學(xué)科按照知識結(jié)構(gòu)：理論毒理學(xué)、實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)從生物學(xué)角度：昆蟲毒理學(xué)、動(dòng)物毒理學(xué)、植物毒理學(xué)、微生物毒理學(xué)等從應(yīng)用領(lǐng)域和行業(yè)角度：環(huán)境毒理學(xué)、地理毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、農(nóng)業(yè)毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、藥物毒理學(xué)、放射毒理學(xué)等現(xiàn)代毒理學(xué)的分支學(xué)科按照知識結(jié)構(gòu)：理論毒理學(xué)、實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)從生221)環(huán)境污染及其危害推動(dòng)了環(huán)境毒理學(xué)的誕生1.2.3環(huán)境毒理學(xué)的產(chǎn)生與發(fā)展

1)環(huán)境污染及其危害推動(dòng)了環(huán)境毒理學(xué)的誕生1.2.3環(huán)境232)環(huán)境運(yùn)動(dòng)及社會(huì)管理推動(dòng)了環(huán)境毒理學(xué)的發(fā)展

生物學(xué)家RachelCarson在1962年發(fā)表的《寂靜的春天》是振興毒理學(xué)研究的一部偉大著作。隨后環(huán)境運(yùn)動(dòng)逐漸興起，許多環(huán)保組織開始建立并迅速發(fā)展，它們在環(huán)境保護(hù)與毒理學(xué)方面的積極工作，使得“生態(tài)學(xué)”和“毒理學(xué)”這些術(shù)語眾所周知。上世紀(jì)60年代至70年代，大多數(shù)發(fā)達(dá)國家成立了環(huán)境立法機(jī)構(gòu)，在保護(hù)環(huán)境方面做出不懈的努力，有效避免了毒物的有害效應(yīng)，推動(dòng)了環(huán)境毒理學(xué)的發(fā)展。

2)環(huán)境運(yùn)動(dòng)及社會(huì)管理推動(dòng)了環(huán)境毒理學(xué)的發(fā)展生物學(xué)243)新技術(shù)的滲透與應(yīng)用為環(huán)境毒理學(xué)的發(fā)展不斷注入新動(dòng)力

隨著生命科學(xué)和分析化學(xué)的飛速發(fā)展，生物化學(xué)、分子生物學(xué)、放射生物學(xué)、近代物理學(xué)及近代化學(xué)等學(xué)科的理論和研究技術(shù)向毒理學(xué)領(lǐng)域不斷滲透，大大加速了化學(xué)物對生物體損害作用規(guī)律和機(jī)制的研究，使毒理學(xué)從描述毒作用現(xiàn)象為主的科學(xué)發(fā)展成為多學(xué)科交叉的、以揭示毒作用本質(zhì)為主的現(xiàn)代毒理學(xué)，促進(jìn)了環(huán)境毒理學(xué)的發(fā)展。3)新技術(shù)的滲透與應(yīng)用為環(huán)境毒理學(xué)的發(fā)展不斷注入新動(dòng)力251.3環(huán)境毒理學(xué)常用研究方法流行病學(xué)調(diào)查臨床觀察動(dòng)物實(shí)驗(yàn)1.3環(huán)境毒理學(xué)常用研究方法流行病學(xué)調(diào)查26動(dòng)物試驗(yàn)整體動(dòng)物試驗(yàn)

(invivo)

體外試驗(yàn)

(invitro)

一般毒性試驗(yàn)

特殊毒性試驗(yàn)

急性毒性亞慢性毒性慢性毒性致突變致癌致畸器官水平組織水平細(xì)胞水平亞細(xì)胞水平分子水平致突變微生物試驗(yàn)

哺乳動(dòng)物試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)整體動(dòng)物試驗(yàn)體外試驗(yàn)一般毒性試驗(yàn)特殊毒性試驗(yàn)急性27體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：

也稱整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。按人體可能接觸的劑量和途徑使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在一定時(shí)間內(nèi)接觸環(huán)境污染物，然后觀察動(dòng)物出現(xiàn)的形態(tài)和功能的變化。體外實(shí)驗(yàn)：

又分為器官水平、組織水平、細(xì)胞水平、亞細(xì)胞水平、分子水平試驗(yàn)。

器官水平：利用器官灌流技術(shù)，將化學(xué)物經(jīng)過血管流經(jīng)特定的臟器，觀察環(huán)境污染物在臟器內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化和毒性作用。

細(xì)胞水平：將某種臟器從體內(nèi)取出再制成原代游離細(xì)胞，進(jìn)行環(huán)境污染物對細(xì)胞毒性作用的研究。采用離心技術(shù)，將細(xì)胞器或組分分離純化，研究環(huán)境污染物對這些亞細(xì)胞組分的毒性作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：

也稱整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。按人體可28環(huán)境毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)常采用溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行，如小鼠、大鼠、家兔等，有時(shí)也用猴、狗、貓等。

1.3.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物準(zhǔn)備

小鼠大鼠豚鼠1.3.1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（laboratoryanimal）環(huán)境毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)常采用溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行，如小鼠、大鼠、291.種屬選擇

1)利用動(dòng)物與人類某些機(jī)能、代謝、結(jié)構(gòu)及疾病特點(diǎn)的相似性選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。在可能的情況下，應(yīng)盡量選擇在結(jié)構(gòu)、功能、代謝等方面與人類相近的動(dòng)物。2)盡量選擇易于獲得、最經(jīng)濟(jì)和最易飼養(yǎng)管理的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

1.種屬選擇1)利用動(dòng)物與人類某些機(jī)能、代謝、結(jié)構(gòu)及疾病30不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對同一毒物的毒性反應(yīng)不一致苯:對兔作用可引起白細(xì)胞減少及造血器官發(fā)育不全;對狗作用則是白細(xì)胞增多及脾臟和淋巴結(jié)增殖。苯胺及其衍生物:對狗作用產(chǎn)生變性血紅蛋白；對小鼠作用則完全不產(chǎn)生。不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對同一毒物的毒性反應(yīng)不一致苯:對兔作用可引起白細(xì)31根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求選擇合適的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究氣體、蒸氣對粘膜的刺激作用：貓研究毒物對皮膚的局部作用：豚鼠或兔研究過敏性反應(yīng)：豚鼠觀察致嘔吐作用的實(shí)驗(yàn)研究：狗、貓研究物質(zhì)的致癌作用：小鼠和大鼠研究慢性中毒損害實(shí)質(zhì)性臟器的毒物：小鼠根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求選擇合適的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究氣體、蒸氣對粘膜的刺激作用32年齡、體重：選擇適齡動(dòng)物，一般選用成年動(dòng)物；在同一批實(shí)驗(yàn)中，要盡量使選用動(dòng)物的體重一致。

性別：實(shí)驗(yàn)若對動(dòng)物性別無特殊要求，則宜選用雌雄各半。2.個(gè)體選擇

年齡、體重：2.個(gè)體選擇33生理狀態(tài)：通常不宜采用處于特殊生理狀態(tài)的動(dòng)物，但研究毒物對生殖功能和后代影響的特定實(shí)驗(yàn)除外。健康狀況：體型豐滿，發(fā)育正常，被毛濃密有光澤且緊貼身體，眼睛明亮活潑，行動(dòng)迅速，反應(yīng)靈敏，食欲良好。生理狀態(tài)：34常用的麻醉劑分為揮發(fā)性和非揮發(fā)性兩類。揮發(fā)性麻醉劑常用乙醚。開放法是用脫脂棉浸濕乙醚后，放在小燒杯中，置于動(dòng)物口鼻部，或?qū)⒁颐训卧诳谡稚?，讓其吸入；封閉法是將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物置于一密閉容器中，該容器中預(yù)先放置浸飽過乙醚的棉團(tuán)，乙醚揮發(fā)后使動(dòng)物吸入而致麻醉。非揮發(fā)性麻醉藥有烏拉坦、巴比妥鈉、戊巴比妥鈉、苯巴比妥鈉、硫賁妥鈉等。

3.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物麻醉常用的麻醉劑分為揮發(fā)性和非揮發(fā)性兩類。3.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物麻醉35在配制染毒用的毒物時(shí)，亦須了解該毒物的物理常數(shù)。

如比重、溶解度、蒸氣壓、揮發(fā)度、沸點(diǎn)、熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、旋光度、折光率、油/水分配系數(shù)、水/氣分配系數(shù)等。它們與毒作用均有一定關(guān)系。1.3.1.2毒物準(zhǔn)備在配制染毒用的毒物時(shí)，亦須了解該毒物的物理常數(shù)。36環(huán)境毒理學(xué)(全套課件499P)371.3.2常用染毒技術(shù)常用的染毒方法為吸入染毒、經(jīng)口染毒和經(jīng)皮膚染毒，氣管注入、注射等途徑，有時(shí)根據(jù)實(shí)驗(yàn)的特殊要求或毒物的特性，也采用皮下或組織內(nèi)埋藏、滴眼等染毒方式。動(dòng)物染毒途盡可能與相關(guān)人群接觸環(huán)境毒物的實(shí)際情況相似，同時(shí)還必須外源化學(xué)物的理化性質(zhì)進(jìn)行選擇。1.3.2常用染毒技術(shù)常用的染毒方法為吸入染38經(jīng)口染毒法

適合毒物：不揮發(fā)性液體、固態(tài)毒物方式：灌胃、喂飼、滴入、吞咽。灌胃法：液體物質(zhì)可/不經(jīng)稀釋直接灌胃，固態(tài)毒物可制成各種劑型灌入胃內(nèi)。喂飼法：毒物和食物混在一起做成毒餌喂給動(dòng)物，水溶性毒物可加入飲水使動(dòng)物自然攝取。

經(jīng)口染毒法適合毒物：不揮發(fā)性液體、固態(tài)毒物39經(jīng)口滴入：將有毒液體直接滴入動(dòng)物口腔。滴入的毒物應(yīng)送至咽部，讓動(dòng)物自行吞咽下去。經(jīng)口吞咽：將毒物按照一定劑量，事先裝在藥用膠囊內(nèi)，直接送至動(dòng)物口腔，為避免膠囊被動(dòng)物咬碎或吐出，應(yīng)將膠囊直接送至咽部，便于吞入。經(jīng)口滴入：40吸入染毒法

動(dòng)式和靜式吸入染毒法：是將動(dòng)物整體放入染毒容器中。面罩染毒法：可以有效地避免動(dòng)物經(jīng)皮膚吸收的可能性，是觀察毒物吸收、分布、轉(zhuǎn)化規(guī)律等常用的吸入染毒法。

吸入染毒法動(dòng)式和靜式吸入染毒法：41染毒柜

染毒柜42氣管注入染毒法經(jīng)喉插入法：將吸入注射器內(nèi)的毒物，經(jīng)喉頭、聲門插入氣管內(nèi)染毒。大鼠、豚鼠多采用這種染毒方式。氣管穿刺法：經(jīng)皮膚刺入氣管內(nèi)注射毒物，常用于兔、狗、猴等動(dòng)物。暴露氣管穿刺法：需要切開皮膚，分離肌肉，暴露氣管，對氣管穿刺染毒。氣管注入染毒法經(jīng)喉插入法：將吸入注射器內(nèi)的毒物，經(jīng)喉頭、聲門43經(jīng)皮膚或粘膜染毒法

①斑貼實(shí)驗(yàn)：將1cm2紗布沾上受試物后，緊貼于動(dòng)物去毛部位，放置12～24h后解開，觀察皮膚反應(yīng)。②兔耳實(shí)驗(yàn)：將家兔兩耳去毛，一耳涂毒物液體，以另一耳做對照。2h后將涂有毒物的耳朵洗凈，觀察皮膚溫度和顏色，損害程度，恢復(fù)時(shí)間等。③大、小鼠浸尾實(shí)驗(yàn)：將鼠尾的3/4浸入裝有受試物的試管中，浸泡時(shí)間一般2～6h，浸尾時(shí)應(yīng)防止受試物的蒸汽被動(dòng)物吸收。④結(jié)膜囊實(shí)驗(yàn)：常用兔、豚鼠做實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，實(shí)驗(yàn)時(shí)將一滴受試液體滴入受試動(dòng)物一側(cè)眼結(jié)膜囊內(nèi)，另一側(cè)作為對照，觀察對粘膜的局部作用。經(jīng)皮膚或粘膜染毒法①斑貼實(shí)驗(yàn)：將1cm2紗布沾上受試物后，44注射染毒法

方式：腹腔注射、肌肉注射、靜脈注射、皮下注射和皮內(nèi)注射等。腹腔注射：狗、貓、兔等較大動(dòng)物肌肉注射：小動(dòng)物常在大腿內(nèi)側(cè)肌肉注射，家兔還可在頸椎或腰椎旁側(cè)的肌肉注射，貓和狗等大動(dòng)物常在臀部肌肉注射。

注射染毒法方式：45動(dòng)物的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)資料能夠直接外推到人群嗎？1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人對外源化學(xué)物的反應(yīng)敏感性不同，有時(shí)甚至存在著質(zhì)的差別；2高劑量向低劑量外推存在不確定性；3小數(shù)量實(shí)驗(yàn)動(dòng)物到大量人群外推存在不確定性；4成年健康動(dòng)物向年老體弱及患病個(gè)體外推存在不確定性；5.實(shí)驗(yàn)過程中存在不確定因素。動(dòng)物的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)資料能夠直接外推到人群嗎？1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人對46完整的研究方法：將實(shí)驗(yàn)室研究與人群流行病學(xué)調(diào)查有機(jī)地結(jié)合起來，用微觀研究進(jìn)行毒性篩選、機(jī)理探討，并為宏觀研究提供觀察指標(biāo)；而宏觀研究則為微觀研究提供選題方向，并進(jìn)行驗(yàn)證。完整的研究方法：47第2章污染物的環(huán)境生態(tài)行為第2章污染物的環(huán)境生態(tài)行為48

第2章污染物的環(huán)境生態(tài)行為2.1污染物在環(huán)境中的遷移和轉(zhuǎn)化2.2外源化學(xué)物在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)2.3外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化2.4外源化學(xué)物的生物蓄積與放大2.5外源化學(xué)物代謝動(dòng)力學(xué)主要學(xué)習(xí)內(nèi)容第2章污染物的環(huán)境生態(tài)行為主要學(xué)習(xí)內(nèi)容49污染物的環(huán)境生態(tài)行為（environmentalbehavior）：污染物在環(huán)境中的遷移與轉(zhuǎn)化，以及在生物體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)化、蓄積與放大，稱為污染物的環(huán)境生態(tài)行為。污染物的環(huán)境生態(tài)行為（environmentalbehav50

2.1污染物在環(huán)境中的遷移和轉(zhuǎn)化

污染物進(jìn)入環(huán)境以后，由于自身的物理化學(xué)性質(zhì)所決定,以及在各種環(huán)境因素的影響下，會(huì)在空間位置和形態(tài)特征等方面發(fā)生一系列復(fù)雜的變化。在這些變化過程中，污染物的狀態(tài)、濃度、結(jié)構(gòu)和性質(zhì)等都可能發(fā)生變化，并直接或間接地作用于人體或其他生物。污染物在環(huán)境中發(fā)生的各種變化過程稱之為污染物在環(huán)境中的遷移和轉(zhuǎn)化（transportandtransformation），又稱污染物的環(huán)境行為（enviornmentalbehavior），環(huán)境轉(zhuǎn)歸（environmentalfate）。2.1污染物在環(huán)境中的遷移和轉(zhuǎn)化污染物進(jìn)入512.1.1污染物在環(huán)境中的遷移環(huán)境污染物的遷移（transport）：是指污染物在環(huán)境中發(fā)生的空間位置的相對移動(dòng)過程。結(jié)果：導(dǎo)致局部環(huán)境中污染物的種類、數(shù)量和綜合毒性強(qiáng)度降低或增高，引起污染范圍的擴(kuò)大或縮小，污染物所處的局部條件重新發(fā)生或大或小的變化。

遷移方式：機(jī)械遷移、物理-化學(xué)遷移和生物遷移。2.1.1污染物在環(huán)境中的遷移遷移方式：機(jī)械遷移、52

大氣的機(jī)械遷移：污染物在大氣中的擴(kuò)散作用和被氣流搬運(yùn)。水的機(jī)械遷移：污染物在水中的擴(kuò)散作用和被水流搬運(yùn)。重力的機(jī)械遷移：污染物以重力沉降的方式遷移。機(jī)械遷移：大氣的機(jī)械遷移：污染物在大氣中的擴(kuò)散作用和被氣流53是污染物在環(huán)境中遷移的最重要形式，伴隨著污染物的轉(zhuǎn)化。具體形式：

溶解-沉淀作用吸附-解吸作用氧化-還原作用水解作用配合或螯合作用物理-化學(xué)遷移：是污染物在環(huán)境中遷移的最重要形式，伴隨著污染物的54生物遷移（biotransport）：表現(xiàn)形式：生物濃縮（bioconcentration）生物積累（bioaccumulation）生物放大（biomagnification）

污染物通過生物體的攝食、吸附、吸收、代謝、死亡等過程發(fā)生的生物性遷移。生物遷移（biotransport）：表現(xiàn)形式：55

生物濃縮/生物富集（bioconcentration）：生物體從環(huán)境中蓄積某種污染物，出現(xiàn)生物體內(nèi)的污染物濃度超過環(huán)境中污染物濃度的現(xiàn)象。生物積累（bioaccumulation）：生物個(gè)體在生長發(fā)育的不同階段從環(huán)境中蓄積污染物，而使?jié)饪s系數(shù)不斷增大的現(xiàn)象。生物放大（biomagnification）：指在生態(tài)系統(tǒng)的同一食物鏈上，隨著營養(yǎng)級的提高，某種污染物在生物體內(nèi)的濃度逐步增大的現(xiàn)象。生物濃縮/生物富集（biocon56

是指污染物在環(huán)境中通過物理的、化學(xué)的或生物學(xué)的作用改變形態(tài)或者轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N物質(zhì)的過程。

結(jié)果:由一次污染物(primarypollutant)在環(huán)境中發(fā)生各種反應(yīng)而轉(zhuǎn)化形成二次污染物（secondarypollutant）。如:光化學(xué)煙霧2.1.2污染物在環(huán)境中的轉(zhuǎn)化

轉(zhuǎn)化形式：物理轉(zhuǎn)化、化學(xué)轉(zhuǎn)化和生物轉(zhuǎn)化。是指污染物在環(huán)境中通過物理的、化學(xué)的或生物學(xué)的57污染物在環(huán)境中的形態(tài)：

是指污染物的外部形狀、化學(xué)組成和內(nèi)部結(jié)構(gòu)在環(huán)境中的表現(xiàn)形式。按物理性狀與結(jié)構(gòu)：污染物可分為：固體、流體（氣、液）、射線等。按化學(xué)組成與內(nèi)部結(jié)構(gòu)：污染物可分為：單質(zhì)、化合物。污染物在環(huán)境中的形態(tài)：是指污染物的外部形狀、化學(xué)58

是指通過蒸發(fā)、滲透、凝聚、吸附，以及放射性元素的蛻變等一種或幾種過程實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化。

物理轉(zhuǎn)化：是指通過蒸發(fā)、滲透、凝聚、吸附，以及放射性元素的59化學(xué)轉(zhuǎn)化

是指污染物通過各種化學(xué)反應(yīng)發(fā)生的轉(zhuǎn)化，如光化學(xué)氧化、催化氧化、氧化-還原反應(yīng)、絡(luò)合水解反應(yīng)、土壤中自由基參與的反應(yīng)。

大氣中的化學(xué)轉(zhuǎn)化水體中的化學(xué)轉(zhuǎn)化土壤中的化學(xué)轉(zhuǎn)化化學(xué)轉(zhuǎn)化是指污染物通過各種化學(xué)反應(yīng)發(fā)生的轉(zhuǎn)化，如光60生物轉(zhuǎn)化

污染物在生物相關(guān)酶系的催化作用下發(fā)生的生物化學(xué)反應(yīng)。污染物生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果，一方面可使大部分有機(jī)污染物的毒性降低，另一方面，也可以使一部分污染物的毒性增強(qiáng)，或形成更難降解的分子結(jié)構(gòu)。

生物轉(zhuǎn)化污染物在生物相關(guān)酶系的催化作用下發(fā)生的生61遷移與轉(zhuǎn)化的關(guān)系區(qū)別：遷移只是在環(huán)境中空間位置的相對移動(dòng)，轉(zhuǎn)化則是指污染物在空間位置變動(dòng)的過程中發(fā)生形態(tài)的改變。聯(lián)系：污染物的遷移與轉(zhuǎn)化往往是相互依賴的伴隨而行的一個(gè)復(fù)雜的連續(xù)過程。遷移為轉(zhuǎn)化提供了環(huán)境條件，轉(zhuǎn)化又為遷移提供了新的理化特征等物質(zhì)基礎(chǔ)。遷移與轉(zhuǎn)化的關(guān)系區(qū)別：遷移只是在環(huán)境中空間位置的相對移動(dòng)，轉(zhuǎn)62

化學(xué)物的吸收、分布和排泄具有類似的機(jī)理，均是反復(fù)通過生物膜的過程，統(tǒng)稱為生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransport）。

2.2外源化學(xué)物在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)化學(xué)物的吸收、分布和排泄具有類似的機(jī)理，均是反復(fù)632.2.1生物膜的基本結(jié)構(gòu)和物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

人體細(xì)胞立體結(jié)構(gòu)2.2.1生物膜的基本結(jié)構(gòu)和物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)人體細(xì)胞立體結(jié)642.2.1.1生物膜的基本結(jié)構(gòu)與功能生物膜質(zhì)膜（plasmamembrane）：包圍在細(xì)胞外的膜

細(xì)胞內(nèi)膜：細(xì)胞核和各種細(xì)胞器外面包圍的膜

2.2.1.1生物膜的基本結(jié)構(gòu)與功能生物膜質(zhì)膜（plasm65生物膜的基本結(jié)構(gòu)：（1）脂質(zhì)雙分子層（生物膜的基本骨架）主要成分是：磷脂（主要是磷酸甘油二酯）膽固醇：類脂化合物糖脂（2）蛋白質(zhì)（膜蛋白）：內(nèi)在蛋白、外在蛋白。膜蛋白越多，膜的功能越是復(fù)雜多樣。（3）糖類（4）水、金屬離子生物膜的基本結(jié)構(gòu)：（1）脂質(zhì)雙分子層（生物膜的基本骨架）66環(huán)境毒理學(xué)(全套課件499P)67生物膜的主要功能保護(hù)功能：保護(hù)細(xì)胞或細(xì)胞器不受外界因素影響，保持細(xì)胞的形狀和完整的結(jié)構(gòu)；轉(zhuǎn)運(yùn)功能：細(xì)胞（器）通過膜與外界進(jìn)行物質(zhì)交換，吸收養(yǎng)料，排出不需要的物質(zhì)；能量轉(zhuǎn)換功能：真核細(xì)胞的氧化磷酸化主要在線粒體膜上進(jìn)行；光合磷酸化主要在葉綠體膜上進(jìn)行；信息傳遞：如神經(jīng)傳導(dǎo)主要在細(xì)胞膜上進(jìn)行；運(yùn)動(dòng)功能：細(xì)胞膜表面的纖毛的擺動(dòng)。生物膜的主要功能保護(hù)功能：保護(hù)細(xì)胞或細(xì)胞器不受外界因素影響，68生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程的機(jī)理:

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）載體轉(zhuǎn)運(yùn)（carriertransport）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosis）2.2.1.2物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程的機(jī)理:2.2.1.2物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)691.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）特點(diǎn):生物膜不具有主動(dòng)性純物理化學(xué)過程：物質(zhì)只能由高濃度轉(zhuǎn)運(yùn)到低濃度不需要消耗代謝能轉(zhuǎn)運(yùn)方式：簡單擴(kuò)散、濾過。1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）特點(diǎn):生物70轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：大多數(shù)外源化學(xué)物簡單擴(kuò)散（simplediffusion)：轉(zhuǎn)運(yùn)速率（R）：K為擴(kuò)散系數(shù)，A為膜面積，D為膜厚度。轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：大多數(shù)外源化學(xué)物簡單擴(kuò)散（simplediffu71簡單擴(kuò)散的影響因素化學(xué)物的離解或電離狀態(tài)：離子狀態(tài)脂溶性低，不易通過生物膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)區(qū)。弱酸性化合物在酸性條件下易于吸收。弱堿性化合物在堿性條件下易于吸收?；瘜W(xué)物的濃度梯度：濃度梯度越大，擴(kuò)散速率越大人體體液pH:簡單擴(kuò)散的影響因素化學(xué)物的離解或電離狀態(tài)：離子狀態(tài)脂溶性低，72化學(xué)物在脂質(zhì)中的溶解度：脂/水分配系數(shù)（1ipid/waterpartitioncoefficient）常以己烷/水分配系數(shù)或氯仿/水分配系數(shù)表示。化學(xué)物在脂質(zhì)中的溶解度：73

外源化學(xué)物隨同大量水分子經(jīng)生物膜的孔狀結(jié)構(gòu)而透過生物膜的過程。濾過（filtration）：親水性孔道：是一種暫時(shí)性結(jié)構(gòu)。由嵌入脂質(zhì)雙分子層中蛋白質(zhì)分子的親水性氨基酸組成脂質(zhì)雙分子層脂肪酸鏈在膜的流動(dòng)中出現(xiàn)間隙并形成孔道外源化學(xué)物隨同大量水分子經(jīng)生物膜的孔狀結(jié)構(gòu)而透過74驅(qū)動(dòng)力：膜兩側(cè)的流體靜壓差或滲透壓梯度差轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：分子直徑<膜孔的化學(xué)物大多數(shù)細(xì)胞膜孔：約為0.4nm，如腸道上皮細(xì)胞和肥大細(xì)胞。腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞：7-10nm；驅(qū)動(dòng)力：膜兩側(cè)的流體靜壓差或滲透壓梯度差75

相對分子質(zhì)量<100-200的化合物可通過0.4nm的孔，如經(jīng)口服鉛鹽的10%、錳鹽的4%、鎘鹽的1.5%和鉻鹽的1%可被胃腸道吸收。

相對分子質(zhì)量<白蛋白分子（相對分子質(zhì)量約為69000）的化合物可通過直徑3-4nm左右的親水性孔道，如水由腎小球?yàn)V過時(shí)，除蛋白質(zhì)分子不能透過外，其余溶于血漿中的物質(zhì)均可透過腎小球的親水性孔道進(jìn)入腎小管。相對分子質(zhì)量<100-200的化合物可通過0.762.載體轉(zhuǎn)運(yùn)（carriertransport）特點(diǎn):轉(zhuǎn)運(yùn)過程專一性強(qiáng)，只能轉(zhuǎn)運(yùn)具有一定結(jié)構(gòu)的化合物

借助載體/運(yùn)載系統(tǒng)

轉(zhuǎn)運(yùn)方式：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散。2.載體轉(zhuǎn)運(yùn)（carriertransport）特點(diǎn):轉(zhuǎn)77主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）

需要有載體，一般為膜蛋白；化學(xué)物逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，需消耗一定的能量；載體對轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)物有選擇性；載體有容量控制，化學(xué)物達(dá)到一定濃度時(shí)，載體飽和。結(jié)構(gòu)相似的化學(xué)物之間存在競爭性抑制，如鉛可利用鈣的載體，鉈、鈷和錳可利用鐵的運(yùn)載系統(tǒng)。特點(diǎn):主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）需要有載體，78鈉鉀泵：Na+-K+-ATP酶轉(zhuǎn)運(yùn)載體鈣泵：Ca2+-ATP酶轉(zhuǎn)運(yùn)載體肝細(xì)胞的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可將鉛、鎘、砷等化學(xué)物運(yùn)入膽汁而排出體外腎臟有2種、肝臟有3種、神經(jīng)組織有2種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)負(fù)責(zé)外源性化學(xué)物的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。鈉鉀泵：Na+-K+-ATP酶轉(zhuǎn)運(yùn)載體79易化擴(kuò)散/促進(jìn)擴(kuò)散（facilitateddiffusion）

1.需要載體；2.不消耗代謝能量；3.順濃度梯度（屬于擴(kuò)散性質(zhì)）。

生物膜上的載體特異地與某種化學(xué)物結(jié)合后，其分子內(nèi)部發(fā)生構(gòu)型變化，形成適合該物質(zhì)透過的通道而使該化學(xué)物實(shí)現(xiàn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。如葡萄糖由腸道進(jìn)入血液、由血漿進(jìn)入紅細(xì)胞和由血液進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)，均通過易化擴(kuò)散。易化擴(kuò)散/促進(jìn)擴(kuò)散（facilitateddiffusio803.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosis）

在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中生物膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化生物膜呈現(xiàn)主動(dòng)選擇性消耗一定能量特點(diǎn):轉(zhuǎn)運(yùn)方式：胞吞作用、胞吐作用。3.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosis）在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中生物膜結(jié)構(gòu)發(fā)生81胞吞作用（endocytosis）：將細(xì)胞表面的顆粒物轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)。胞吐作用（exocytosis）：將顆粒物由細(xì)胞內(nèi)運(yùn)出。吞噬作用（phagocytosis）：攝入的物質(zhì)為固體顆粒物。如血液白細(xì)胞的吞噬作用胞飲作用（pinocytosis）：攝入的物質(zhì)為液滴。如腸粘膜上皮細(xì)胞對鎘、汞、鉛化合物為胞飲作用胞吞作用（endocytosis）：胞吐作用（exocyto822.2.2環(huán)境化學(xué)物的吸收

吸收（absorption）：環(huán)境化學(xué)物通過各種途徑透過生物膜進(jìn)入體液的過程。對大多數(shù)動(dòng)物而言，外源化學(xué)物的吸收途徑主要有：消化道、呼吸道和皮膚。消化道皮膚呼吸道環(huán)境化學(xué)物注射毒理學(xué)試驗(yàn)2.2.2環(huán)境化學(xué)物的吸收吸收（absorption）832.2.2.1消化道吸收

消化道各組織的吸收面積消化道(Digestivetract):是主要吸收途徑，任何部位均有吸收作用，但主要是胃和小腸?？谇皇车牢改c道2.2.2.1消化道吸收消化道各組織的吸收面積消化道(D84胃：人的胃液酸度：PH=1.5-2.5吸收機(jī)理：主要通過簡單擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)。堿性物質(zhì)：在酸性環(huán)境中，呈離子狀態(tài)，脂溶性低，不易通過生物膜。酸性物質(zhì)：離解度下降，呈非離解狀態(tài)/中性分子狀態(tài)，脂溶性高，易通過生物膜而被吸收；胃：人的胃液酸度：PH=1.5-2.5堿性物質(zhì)：酸性85小腸：小腸內(nèi)酸度：PH=6.6-7.6簡單擴(kuò)散：是小腸吸收污染物的主要方式，分子量小的、脂溶性大的化學(xué)物易通過生物膜而被吸收。濾過：小腸粘膜細(xì)胞膜上有直徑0.4nm左右的親水性通道，相對分子質(zhì)量在100左右，直徑小于親水性通道的小分子可隨同水分子一起濾過。轉(zhuǎn)運(yùn)方式：有四種。小腸：小腸內(nèi)酸度：PH=6.6-7.6簡單擴(kuò)散：濾過：轉(zhuǎn)運(yùn)方86主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：借助吸收營養(yǎng)元素的專用運(yùn)載系統(tǒng)，如鉈利用鐵的運(yùn)載系統(tǒng)，鉛利用鈣的運(yùn)載系統(tǒng)。胞吞作用：胃腸道上皮細(xì)胞還可通過胞吞作用吸收一些顆粒狀物質(zhì)，如偶氮染料顆粒。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：胞吞作用：87影響消化道吸收的因素

1．外源化學(xué)物的性質(zhì)：

不易溶解的物質(zhì)與胃腸道粘膜接觸受到限制，不易被吸收；脂溶性的物質(zhì)較水溶性物質(zhì)易被吸收；同一種固體物質(zhì)，分散度越大，即顆粒物較小的物質(zhì)易于吸收。影響消化道吸收的因素1．外源化學(xué)物的性質(zhì)：882．機(jī)體方面的影響：胃腸道蠕動(dòng)情況：蠕動(dòng)較強(qiáng)，污染物停留時(shí)間短，吸收較少。胃腸道充盈程度：內(nèi)容物較多時(shí)，吸收較慢；空腹?fàn)顟B(tài)下容易吸收。食物：胃腸道中的食物可以與外源化學(xué)物形成不易被吸收的復(fù)合物，影響外源化學(xué)物的吸收。特殊生理狀況：如妊娠期對鉛和鎘的吸收增強(qiáng)。胃酸分泌隨年紀(jì)增長而降低，從而影響化學(xué)物的吸收等等。2．機(jī)體方面的影響：89可被吸收的物質(zhì)：各種氣體、揮發(fā)性固體或液體的蒸氣、各種氣溶膠、較為細(xì)微的顆粒物質(zhì)。吸收部位：呼吸道的各個(gè)部分對環(huán)境化學(xué)物均有不同程度的吸收，肺是主要吸收器官。

鼻腔氣管支氣管及其分支肺泡2.2.2.2呼吸道吸收

可被吸收的物質(zhì)：2.2.2.2呼吸道吸收90肺泡數(shù)量約3億個(gè)，其表面積可達(dá)50-100m2，相當(dāng)于皮膚吸收面積的50倍左右。肺泡周圍布滿長約2000km的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)，血液供應(yīng)很豐富。呼吸道吸收的特點(diǎn):

吸收速度快。被吸收的化學(xué)物質(zhì)直接進(jìn)入體循環(huán)并在全身組織器官分布，對人體造成更為直接和嚴(yán)重的損害。環(huán)境毒理學(xué)(全套課件499P)91吸收速率的影響因素：1.氣體在肺泡氣與血漿中的濃度差：按擴(kuò)散規(guī)律，此濃度差越大，吸收越快。氣體的血/氣分配系數(shù)（blood-to-gaspartitioncoefficient）：平衡狀態(tài)下，氣體在血液中的濃度與其在肺泡氣中的濃度之比，稱為該氣體的血/氣分配系數(shù)。血/氣分配系數(shù)越大，在血液中溶解度越高，越易被吸收。轉(zhuǎn)運(yùn)方式：主要通過簡單擴(kuò)散方式。吸收速率的影響因素：1.氣體在肺泡氣與血漿中的濃度差：轉(zhuǎn)運(yùn)922.氣體的溶解度和分子量：一般情況下，環(huán)境化學(xué)物的吸收速度與溶解度成正比，溶解度越大，越容易被吸收。非脂溶性物質(zhì)被吸收時(shí)通過膜中的親水性孔道，其吸收速度主要受其分子量大小的影響，分子量大的物質(zhì)，吸收相對較慢。脂溶性物質(zhì)的吸收主要取決于其脂/水分配系數(shù)，分配系數(shù)大者，其吸收速度相對較快。

3.肺的通氣量與血流量：肺的通氣量和血流量增加時(shí)，氣體相對易于被吸收。2.氣體的溶解度和分子量：3.肺的通氣量與血流量：肺的通氣93對顆粒物的吸收主要受粒徑大小的影響。進(jìn)入呼吸道的顆粒物：>10m，大部分沉積在上呼吸道；5-10m，大部分阻留在氣管和支氣管；1-5m，可隨氣流到達(dá)呼吸道深部，部分到達(dá)肺泡；<1m，可在肺泡內(nèi)擴(kuò)散并沉積下來。對顆粒物的吸收主要受粒徑大小的影響。94沉積在肺泡內(nèi)的顆粒物的歸宿：溶解度大的或可溶性化合物，可在沉積部位被吸收，進(jìn)而產(chǎn)生呼吸系統(tǒng)毒性或全身毒性。對于溶解度小的顆粒物，呼吸系統(tǒng)存在兩種清除機(jī)制。①粘液-纖毛運(yùn)載系統(tǒng)②肺泡清除此外，顆粒的比重、荷電及親水性也都會(huì)影響生物體的吸收。沉積在肺泡內(nèi)的顆粒物的歸宿：952.2.2.3皮膚吸收

2.2.2.3皮膚吸收96吸收途徑：表皮、皮膚附屬器。轉(zhuǎn)運(yùn)方式：主要通過簡單擴(kuò)散?？晌盏奈镔|(zhì)：相對分子質(zhì)量低于300的化合物，處于液態(tài)或溶解態(tài)的脂溶性污染物質(zhì)易于被皮膚吸收。親脂性高的化合物皮膚吸收全身性中毒。吸收途徑：表皮、皮膚附屬器。親脂性高的化合物皮膚吸收全身97影響表皮吸收的因素：

1）環(huán)境化學(xué)物本身的分子結(jié)構(gòu)：分子小、無側(cè)鏈的化學(xué)物比分子大、有側(cè)鏈的更容易進(jìn)入皮膚內(nèi)。2）不同物種，皮膚結(jié)構(gòu)存在差異。3）表皮屏障的完整性：外傷會(huì)加速毒物吸收。4）環(huán)境條件：高溫時(shí)，皮膚血流量增加，利于吸收。影響表皮吸收的因素：1）環(huán)境化學(xué)物本身的分子結(jié)構(gòu)：982.2.3環(huán)境化學(xué)物在生物體內(nèi)的分布

環(huán)境化學(xué)物被吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血液和淋巴液的流動(dòng)分散到全身各組織器官的過程稱為分布（distribution）。隨著時(shí)間的延長，化學(xué)物在器官和組織的分布愈來愈受到化學(xué)物與組織器官親和力的影響，形成化學(xué)物的再分布過程。

2.2.3.1分布與再分布

2.2.3環(huán)境化學(xué)物在生物體內(nèi)的分布環(huán)境化學(xué)99影響因素：

1.組織的血流量：吸收進(jìn)入血液的化學(xué)物大部分與血漿蛋白結(jié)合，隨血液流動(dòng)到達(dá)全身各器官和組織。組織的血流量決定了化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)的起始分布。2.親和力：環(huán)境化學(xué)物與某種組織的親和力強(qiáng)，就在該組織濃集或蓄積。親和力決定了化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)的最終分布。影響因素：1.組織的血流量：吸收進(jìn)入血液的化學(xué)物大部分與1003.體內(nèi)屏障（barrier）：在機(jī)體內(nèi)特定部位存在的對外源化學(xué)物轉(zhuǎn)運(yùn)起阻礙作用的器官或組織。

如血腦屏障、胎盤屏障、血眼屏障、血睪屏障。胎盤屏障（Placentalbarrier）:胎盤：營養(yǎng)物質(zhì)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)外源化學(xué)物擴(kuò)散3.體內(nèi)屏障（barrier）：胎盤屏障（Placenta101血腦屏障（blood-brainbarrier）：

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間相互連接很緊密，幾乎無空隙；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管周圍被星狀膠質(zhì)細(xì)胞緊密包圍；中樞神經(jīng)系統(tǒng)間液中蛋白質(zhì)濃度很低，故在化學(xué)物入腦的過程中，蛋白質(zhì)結(jié)合這一轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制就不能發(fā)揮作用。

血腦屏障對外源化學(xué)物質(zhì)的滲透性較小，對毒物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)有阻止作用，使許多物質(zhì)在血液中相當(dāng)高的濃度時(shí)仍不能進(jìn)入大腦。血腦屏障（blood-brainbarrier）：102

進(jìn)入血液的環(huán)境化學(xué)物大部分與血漿蛋白或體內(nèi)不同組織成分結(jié)合，積聚在特定部位。2.2.3.2貯存

靶部位（targetorgan）：化學(xué)物對其積聚的部位可直接產(chǎn)生毒性作用。如甲基汞積聚于腦，引起腦組織的病變。貯存庫（storagedepot）：有些組織器官，雖然積聚了高濃度的某種化學(xué)物，但并不顯示毒性。

進(jìn)入血液的環(huán)境化學(xué)物大部分與血漿蛋白或體內(nèi)不同組103貯存庫：血漿蛋白：環(huán)境化學(xué)物可與血液中的蛋白質(zhì)，特別是白蛋白發(fā)生結(jié)合。肝和腎：存在特殊的結(jié)合蛋白，對污染物親和力高于血漿蛋白。脂肪組織：脂溶性污染物可蓄積于脂肪組織中。

因脂肪消化而釋放進(jìn)入血漿，引起中毒。骨骼組織：骨骼組織中某些成分對環(huán)境化學(xué)物有特殊親和力。

F-、Pb、Sr等可與骨基質(zhì)結(jié)合。貯存庫：血漿蛋白：104主要貯存庫主要貯存庫105部分外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)的相對累積貯存的毒理學(xué)意義：1.對急性中毒有保護(hù)作用，減少了到達(dá)靶部位的毒物量；2.成為一種體內(nèi)毒物來源，具有慢性中毒的潛在危害。部分外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)的相對累積貯存的毒理學(xué)意義：1062.2.3排泄排泄（excretion）是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物由機(jī)體向外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。主要途徑：經(jīng)腎臟隨同尿液排泄經(jīng)肝臟隨同膽汁排泄經(jīng)肺隨同呼出氣排泄其他排泄途徑2.2.3排泄排泄（excretion）是外源1071.經(jīng)腎臟隨同尿液排泄

腎臟是機(jī)體內(nèi)最重要的排泄器官。外源化學(xué)物代謝產(chǎn)物中的水溶性極性化合物主要經(jīng)腎臟排泄。脂溶性的外源化學(xué)物亦有部分在生物轉(zhuǎn)化過程中轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄缘幕衔铮S同尿液排出。

腎小球?yàn)V過腎小管重吸收腎小管排泌排泄機(jī)制:1.經(jīng)腎臟隨同尿液排泄腎臟是機(jī)體內(nèi)最重要的排泄器官。腎108腎小球?yàn)V過：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。

腎小球具有直徑7-10nm的微孔，幾乎所有相對分子質(zhì)量小于60000的化學(xué)物分子都能通過腎小球?yàn)V過進(jìn)入腎小管。進(jìn)入腎小管的物質(zhì)，一部分被腎小管重吸收，一部分隨尿液排出。

腎小球?yàn)V過：109腎小管重吸收：外源化學(xué)物的重吸收主要是通過被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行。脂溶性的未解離的化合物比水溶性的解離的極性化學(xué)物更易被重吸收。對毒物的重吸收會(huì)對腎臟產(chǎn)生損害。尿液的酸堿度對外源化學(xué)物的重吸收有影響:pH值較低時(shí)，堿性化合物易于排出，不被重吸收。

pH值較高時(shí)，酸性化合物易于排出。

腎小管重吸收：110腎小管排泌：來自血漿的某些代謝物，經(jīng)腎小管細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腎小管管腔，同時(shí)通過腎小管細(xì)胞本身的代謝過程也可形成一些代謝產(chǎn)物，這兩類物質(zhì)將隨同尿液由腎小管排出體外。前一類物質(zhì)的排出屬于排泄性質(zhì)，后一類物質(zhì)具有分泌性質(zhì)，所以一般將兩類物質(zhì)排出體外的過程統(tǒng)稱為腎小管排泌作用。兩種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：負(fù)責(zé)有機(jī)酸類的轉(zhuǎn)運(yùn)有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：轉(zhuǎn)運(yùn)有正電荷的疏水化合物

腎小管排泌：1112.經(jīng)肝臟隨同膽汁排泄

機(jī)理：主要通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。環(huán)境化學(xué)物在肝臟經(jīng)生物轉(zhuǎn)化所形成的部分代謝產(chǎn)物可被肝細(xì)胞直接排入膽汁，隨同膽汁進(jìn)入小腸，進(jìn)入小腸后的環(huán)境化學(xué)物有兩種去向。隨糞便直接排出體外在腸道中重新被吸收，進(jìn)行腸肝循環(huán)

2.經(jīng)肝臟隨同膽汁排泄機(jī)理：主要通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。隨糞便直接排112腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）：有些脂溶性的、易被吸收的環(huán)境化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物可在小腸中重新被吸收，再經(jīng)門靜脈系統(tǒng)返回肝臟，并隨同膽汁排泄，即進(jìn)行腸肝循環(huán)。腸肝循環(huán)的毒理學(xué)意義：將延長外源化學(xué)物在體內(nèi)的停留時(shí)間，使其毒性作用增強(qiáng)。腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculatio1133.經(jīng)肺隨同呼出氣排泄：機(jī)理：主要通過單純擴(kuò)散。排泄速率取決于氣體的血/氣分配系數(shù)，系數(shù)越大，排泄越慢。非可溶性顆粒物：肺泡細(xì)支氣管支氣管咽部隨痰咳出或進(jìn)入消化道。(肺泡消除途徑)3.經(jīng)肺隨同呼出氣排泄：1144.其他排泄途徑：乳汁：六六六、DDT、咖啡堿、乙醇、乙醚、激素和某些金屬皆可隨同乳汁以簡單擴(kuò)散方式排出；胃腸：經(jīng)口攝入后未被吸收的物質(zhì)直接隨糞便排出；

汗液、唾液：脂溶性化學(xué)物通過簡單擴(kuò)散方式排出；毛發(fā)、指甲脫落：重金屬如鉛、汞、錳、砷等。

4.其他排泄途徑：1152.3外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化

2.3外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化1162.3.1基本概念和一般機(jī)理

主要代謝器官：肝臟肝外代謝：肺、腎、腸道、腦、皮膚、睪丸、卵巢、腎上腺以及胎盤等其它組織器官。

外源化學(xué)物在生物機(jī)體中發(fā)生的系列化學(xué)變化過程稱為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）或代謝轉(zhuǎn)化，代謝轉(zhuǎn)化所形成的衍生物或分解產(chǎn)物稱為代謝物（metabolite）。2.3.1基本概念和一般機(jī)理主要代謝器官：肝臟外117生物轉(zhuǎn)化氧化還原水解結(jié)合第一相反應(yīng)第二相反應(yīng)

外源化學(xué)物排出體外引入極性基團(tuán)，增加分子極性與內(nèi)源親水物質(zhì)結(jié)合，增加親水性

生物轉(zhuǎn)化過程的兩個(gè)階段與反應(yīng)類型生物轉(zhuǎn)化氧化還原水解結(jié)合第一相反應(yīng)第二相反應(yīng)外源化學(xué)118第一相反應(yīng)（phaseIreaction）：特點(diǎn)：外源化學(xué)物的理化性質(zhì)發(fā)生變化。一方面：分子中出現(xiàn)各種極性基團(tuán)，使分子極性增強(qiáng)，水溶性增強(qiáng)，易于排出體外；另方面：原有生物活性/毒性有一定程度的降低/完全喪失。第二相反應(yīng)（phaseIIreaction）：特點(diǎn)：外源化學(xué)物理化性質(zhì)和生物活性進(jìn)一步變化。大多數(shù)：極性增強(qiáng)，易于排泄；少數(shù)：毒性反而增強(qiáng)，甚至參與體內(nèi)的脂肪合成過程，對機(jī)體造成損害。第一相反應(yīng)（phaseIreaction）：第二相反應(yīng)119酶促反應(yīng)：

外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化過程皆為酶促反應(yīng)。酶是活細(xì)胞產(chǎn)生的一類具有催化功能的生物分子，又稱生物催化劑。絕大多數(shù)酶都是蛋白質(zhì)。酶分為：單純蛋白酶：組成為單一蛋白質(zhì)結(jié)合蛋白酶：全酶=酶蛋白+輔助成分輔助成分：輔酶、金屬離子酶促反應(yīng)：外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化過程皆為酶促反120輔酶：

輔酶是一類具有特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能的化合物，與酶蛋白結(jié)合在一起并協(xié)同實(shí)施催化作用。輔酶參與的酶促反應(yīng)主要是氧化還原反應(yīng)或基團(tuán)轉(zhuǎn)移反應(yīng)。大多數(shù)輔酶的前體是維生素，主要是水溶性B族維生素。

如：NAD+（氧化型輔酶I）

NADH2（還原型輔酶I）

NADP+（輔酶II）

NADPH2（還原型輔酶II）輔酶：輔酶是一類具有特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能的化合物，1212.3.2反應(yīng)類型

2.3.2.1氧化反應(yīng)醛脫氫酶催化反應(yīng)醇脫氫酶催化反應(yīng)胺氧化酶催化反應(yīng)氧化反應(yīng)MFOs氧化的反應(yīng)非MFOs氧化的反應(yīng)脂肪族羥化反應(yīng)芳香族羥化反應(yīng)環(huán)氧化反應(yīng)S-氧化反應(yīng)O-脫烷基反應(yīng)S-脫烷基反應(yīng)N-羥化反應(yīng)金屬脫烷基反應(yīng)氧化脫鹵反應(yīng)N-脫烷基反應(yīng)脫硫反應(yīng)2.3.2反應(yīng)類型2.3.2.1氧化反應(yīng)醛醇胺氧化反應(yīng)1221.MFOs催化的氧化反應(yīng)

微粒體混合功能氧化酶系MFOs(microsomalmixedfunctionoxidasesystem)：

主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，其特異性很低，進(jìn)入體內(nèi)的各種環(huán)境化學(xué)物幾乎都要經(jīng)過這一氧化反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為氧化產(chǎn)物。氧化酶系組成：微粒體細(xì)胞色素P-450依賴性單加氧酶微粒體細(xì)胞色素b5依賴性單加氧酶、還原型輔酶Ⅱ細(xì)胞色素P-450還原酶、還原型輔酶I細(xì)胞色素b5還原酶黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）單加氧酶環(huán)氧化物水化酶1.MFOs催化的氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶系氧化酶系組123反應(yīng)：

RH+NADPH+H++O2ROH+H2O+NADP+

底物還原型輔酶Ⅱ氧化產(chǎn)物MFOsMFOs氧化的特點(diǎn)：利用細(xì)胞內(nèi)的分子氧，即需要一個(gè)氧分子，其中一個(gè)氧原子將結(jié)合到底物分子中，另外一個(gè)氧原子還原為H2O。反應(yīng)：RH+NADPH+H++O21241）脂肪族羥化反應(yīng)脂肪族化合物側(cè)鏈（R）末端倒數(shù)第一個(gè)或第二個(gè)碳原子發(fā)生氧化，形成羥基。1）脂肪族羥化反應(yīng)脂肪族化合物側(cè)鏈（1252）芳香族羥化反應(yīng)

芳香環(huán)上的H被氧化形成-OH。

2）芳香族羥化反應(yīng)芳香環(huán)上的H被氧化形成-OH。1263）環(huán)氧化反應(yīng)

外源化學(xué)物（脂肪族烴類、芳香族烴類、烯烴類）的兩個(gè)碳原子與氧原子形成橋式結(jié)構(gòu)，即形成環(huán)氧化物。

3）環(huán)氧化反應(yīng)外源化學(xué)物（脂肪族烴類、芳香族烴1274）氧化性脫烷基反應(yīng)

在N-、S-、O-上帶有短鏈烷基的化學(xué)物，易被羥化，進(jìn)而脫去烷基，而大鏈穩(wěn)定。4）氧化性脫烷基反應(yīng)在N-、S-、O-1285）氧化性脫氨反應(yīng)

伯胺類、仲胺類化學(xué)物在鄰近氮原子的碳原子上進(jìn)行氧化，脫去氨基，分別形成醛類和丙酮類化合物。5）氧化性脫氨反應(yīng)伯胺類、仲胺類化學(xué)物1296）氧化性脫鹵反應(yīng)

鹵代烴類化學(xué)物可先轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定的中間代謝產(chǎn)物，即鹵代醇類化合物，再脫去鹵族元素。DDTDDEDDA6）氧化性脫鹵反應(yīng)鹵代烴類化學(xué)物可先轉(zhuǎn)1307）N—羥化反應(yīng)

外源化學(xué)物氨基（-NH2）上的一個(gè)氫與氧結(jié)合的反應(yīng)。

不致癌

致癌7）N—羥化反應(yīng)外源化學(xué)物氨基（-NH1318）脫硫反應(yīng)

有機(jī)磷化合物可發(fā)生這一類反應(yīng)，使P=S基變?yōu)镻=O基，如對硫磷轉(zhuǎn)化為對氧磷，毒性增大。8）脫硫反應(yīng)有機(jī)磷化合物可發(fā)生這一類反應(yīng)1329）S-氧化反應(yīng)

硫醚類化合物代謝產(chǎn)物為亞砜、亞砜繼續(xù)代謝為砜類。9）S-氧化反應(yīng)硫醚類化合物代謝產(chǎn)物為133伯醇類氧化形成醛類;仲醇類氧化形成酮類。

2.非MFOs催化的氧化反應(yīng)

1)醇脫氫酶催化的反應(yīng)伯醇類氧化形成醛類;2.非MFOs催化的氧化反應(yīng)1342）醛脫氫酶催化的反應(yīng)在輔酶I參與下，可催化醛類氧化生成相應(yīng)酸類。3）胺氧化酶催化的反應(yīng)有單胺氧化酶、二胺氧化酶，將胺類氧化成醛類，并釋放出NH3

2）醛脫氫酶催化的反應(yīng)3）胺氧化酶催化的反應(yīng)135機(jī)體內(nèi)發(fā)生還原反應(yīng)的條件：

還原性化學(xué)物/代謝物在組織細(xì)胞中積聚形成局部的還原性環(huán)境；外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過程中，可接受電子，以至于被還原；氧化還原反應(yīng)中，可逆反應(yīng)即為還原反應(yīng)的方向。2.3.2.2還原反應(yīng)機(jī)體內(nèi)發(fā)生還原反應(yīng)的條件：2.3.2.2還原反應(yīng)136還原反應(yīng)含鹵素基團(tuán)還原反應(yīng)羰基還原反應(yīng)含氮基團(tuán)還原反應(yīng)含硫基團(tuán)還原反應(yīng)無機(jī)化合物還原還原反應(yīng)含鹵素基團(tuán)還原反應(yīng)羰基還原反應(yīng)含氮基團(tuán)還原反應(yīng)含硫基137

醛類和酮類可分別還原成伯醇和仲醇。

RCHORCH2OH醛伯醇酮

仲醇乙醇乙醛醇脫氫酶1）羰基還原反應(yīng)醛類和酮類可分別還原成伯醇和仲醇。RCHORCH1382）含氮基團(tuán)還原反應(yīng)硝基還原反應(yīng)硝基苯亞硝基苯苯羥胺苯胺偶氮還原反應(yīng)

R-N=N-R’R-NH2+R’NH2

脂溶性偶氮化合物：易被腸道吸收，主要在肝微粒體和腸道中還原；非脂溶性偶氮化合物：不易吸收，主要在腸道中被腸道菌叢還原。2）含氮基團(tuán)還原反應(yīng)硝基還原反應(yīng)硝基苯亞硝基苯苯1393）含硫基團(tuán)還原反應(yīng)

二硫化物、亞砜化合物等可在體內(nèi)被還原。三硫磷亞砜三硫磷3）含硫基團(tuán)還原反應(yīng)二硫化物、亞砜化合物1404）含鹵基團(tuán)還原反應(yīng)

與碳原子結(jié)合的鹵素被氫原子取代。

CCl4+NADPHCCl3˙+HCl+NADP

CCl3˙

破壞肝細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)

5）無機(jī)化合物還原AsO42-

AsO32-+H2O4）含鹵基團(tuán)還原反應(yīng)

與碳原子結(jié)合的鹵素被氫141

在水解酶的催化下，外源化學(xué)物與水發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而引起其分解的反應(yīng)。水解酶：血漿、肝、腎、腸、肌肉和神經(jīng)組織水解反應(yīng)酯類水解反應(yīng)酰胺類水解反應(yīng)水解脫鹵反應(yīng)環(huán)氧化物的水化反應(yīng)2.3.2.3水解反應(yīng)在水解酶的催化下，外源化學(xué)物與水發(fā)生化142

酯類在酯酶的催化下發(fā)生水解反應(yīng)生成相應(yīng)的羧酸和醇類。

RCOOR’+H2ORCOOH+R’OH

這是許多有機(jī)磷殺蟲劑在體內(nèi)的主要代謝方式。1)脂類水解反應(yīng)1)脂類水解反應(yīng)143

在酰胺酶作用下，酰胺類水解為羧酸和胺。

R-CO-NH-R’+H2OR-COOH+R’NH2

2)酰胺類水解反應(yīng)

DDT水解脫鹵DDE(毒性降低、可繼續(xù)轉(zhuǎn)化)

人體吸收的DDT，60%經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)化。3)水解脫鹵反應(yīng)在酰胺酶作用下，酰胺類水解為羧酸和胺。2)酰胺類水解反1444)環(huán)氧化物的水化反應(yīng)芳烴類和脂肪族烴類化合物在MFOs催化下生成環(huán)氧化物，環(huán)氧化物在環(huán)氧化物水化酶的作用下再繼續(xù)發(fā)生水化反應(yīng)，生成二氫二醇化合物。

4)環(huán)氧化物的水化反應(yīng)芳烴類和脂肪145結(jié)合反應(yīng)=外源物+內(nèi)源化學(xué)物的中間代謝產(chǎn)物+代謝能量（由ATP提供）+相應(yīng)的轉(zhuǎn)移酶/輔酶。發(fā)生部位：主要發(fā)生在肝臟，其次是腎臟。再次是肺、腸道、脾、腦組織等。2.3.2.4結(jié)合反應(yīng)（conjugationreaction）

2.3.2.4結(jié)合反應(yīng)（conjugationreact146結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合甲基結(jié)合氨基酸結(jié)合乙酰基結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合硫酸結(jié)合根據(jù)與外源化學(xué)物結(jié)合的結(jié)合劑不同，可將結(jié)合反應(yīng)分為以下幾種類型：結(jié)合反應(yīng)葡甲氨乙谷硫根據(jù)與外源化學(xué)物結(jié)合的結(jié)合劑不同147發(fā)生結(jié)合反應(yīng)的功能基團(tuán)發(fā)生結(jié)合反應(yīng)的功能基團(tuán)1481）葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)

（Glucuronicconjugationreaction）外源物：醇類、酚類、羧酸類、硫醇類、胺類。第一階段：結(jié)合劑的生成：UDPGA第二階段：外源物+UDPGA——葡萄糖醛酸基（-C6H9O6）轉(zhuǎn)移到外源物上。意義：在結(jié)合反應(yīng)占有最重要地位。幾乎所有哺乳動(dòng)物、大多數(shù)脊椎動(dòng)物體內(nèi)都可發(fā)生此類反應(yīng)。1）葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)

（Glucuronicconjug149環(huán)境毒理學(xué)(全套課件499P)150O-葡萄糖醛酸結(jié)合N-葡萄糖醛酸結(jié)合S-葡萄糖醛酸結(jié)合O-葡萄糖醛酸結(jié)合N-葡萄糖醛酸結(jié)合S-葡萄糖醛酸結(jié)合151外源物：醇類、酚類、胺類。反應(yīng)：內(nèi)源性硫酸經(jīng)ATP活化后———PAPS，PAPS+外源物在磺基轉(zhuǎn)移酶作用下，把—SO3H轉(zhuǎn)移到外源物上，生成硫酸脂類物質(zhì)。主要在肝、腎、胃和腸中進(jìn)行。2）硫酸結(jié)合反應(yīng)

（Sulfateconjugationreaction）外源物：醇類、酚類、胺類。2）硫酸結(jié)合反應(yīng)

（Sul152硫酸結(jié)合反應(yīng)重要性不如葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)，因?yàn)閮?nèi)源性硫酸主要來自含硫氨基酸的代謝產(chǎn)物，來源受限，所以硫酸結(jié)合反應(yīng)在生物轉(zhuǎn)化過程中占的比例相對較少。通常，硫酸結(jié)合后，親水性大大加強(qiáng),毒性降低。但也存在毒性增加的情況。硫酸結(jié)合反應(yīng)重要性不如葡萄糖醛酸結(jié)合153苯胺N-苯基氨基磺酸酯苯胺N-苯基氨基1543）谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)

（Glutathioneconjugationreaction）外源物：環(huán)氧化物鹵代芳香烴、不飽和脂肪烴類、有毒金屬。反應(yīng)：外源物+GSH在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶作用下生成硫醚氨酸。毒理學(xué)意義：解毒。3）谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)

（Glutathione155谷胱甘肽GSH的結(jié)構(gòu)：谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸結(jié)合而形成的三肽，半胱氨酸上的—SH為其活性基團(tuán)，故谷胱甘肽常簡寫為GSH。谷胱甘肽GSH的結(jié)構(gòu)：谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和156GSH的生理功能：谷胱甘肽有還原型（GSH）和氧化型（G-S-S-G）兩種形式，在生理?xiàng)l件下，以還原型占絕大多數(shù)。谷胱甘肽還原酶催化兩型之間的互變。1）解毒作用：谷胱甘肽能與某些藥物如撲熱息痛，毒素如重金屬等結(jié)合，參與生物轉(zhuǎn)化作用，從而使機(jī)體內(nèi)的有害毒物轉(zhuǎn)化為無害物質(zhì)，排出體外。2）抗氧化作用：谷胱甘肽能消除體內(nèi)自由基，抗衰老，增強(qiáng)免疫力、延緩衰老。GSH的生理功能：谷胱甘肽有還原型（GSH）和氧化157還原型谷胱甘肽易被某些物質(zhì)氧化，它在體內(nèi)能夠保護(hù)蛋白質(zhì)和酶等分子中的—SH不被氧化，從而讓蛋白質(zhì)和酶發(fā)揮其生理功能。

維生素C也是體內(nèi)的一種重要抗氧化劑，它能維持—SH處于還原狀態(tài)而保持酶的活性，可使氧化型谷胱甘肽轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型谷胱甘肽，使機(jī)體代謝產(chǎn)生的過氧化氫還原。因此，運(yùn)用谷胱甘肽時(shí)，與維生素C并用，能提高其功效。還原型谷胱甘肽易被某些物質(zhì)氧化，它在體內(nèi)能夠保護(hù)158環(huán)氧化物的解毒：環(huán)氧溴化苯：強(qiáng)肝臟毒物短時(shí)間內(nèi)大量外源化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體，形成的活性中間代謝物與GSH結(jié)合，將使GSH耗竭，影響其解毒作用。環(huán)氧化物的解毒：環(huán)氧溴化苯：短時(shí)間內(nèi)大量外源化學(xué)物進(jìn)1594）乙?；Y(jié)合反應(yīng)外源物：芳香胺、芳香族氨基酸、羥氨基苯甲酸、氨磺酰類。反應(yīng)：乙?；梢阴］o酶A（CH3CO-SCoA）提供（乙酰輔酶A是糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝產(chǎn)物），在乙?；D(zhuǎn)移酶的作用下，把CH3CO-轉(zhuǎn)移到外源物。4）乙酰基結(jié)合反應(yīng)外源物：芳香胺、芳香族氨基酸、羥氨基苯甲酸1605）氨基酸結(jié)合反應(yīng)

帶－COOH的外源化合物與氨基酸肽式結(jié)合，用于此反應(yīng)的氨基酸主要以甘氨酸為主。5）氨基酸結(jié)合反應(yīng)帶－COOH的外源化合物與氨基1616）甲基結(jié)合反應(yīng)

外源物：酚類、硫醇類、胺類、含氮雜環(huán)化合物、重金屬等。反應(yīng)：內(nèi)源性甲基供體（來自SAM）在甲基轉(zhuǎn)移酶作用下，轉(zhuǎn)移給外源物。甲基嵌入位置：-O,-N,-S6）甲基結(jié)合反應(yīng)外源物：酚類、硫醇類、胺類、含氮雜環(huán)化合物1622.3.3生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)1）生物轉(zhuǎn)化的多樣性：外源化學(xué)物經(jīng)過多種形式的生物轉(zhuǎn)化，形成各種不同的代謝產(chǎn)物和結(jié)合物。如：西維因、氧化樂果的代謝能通過脫烷基、氧化、去硫和水解等反應(yīng)，生成十種或更多的代謝產(chǎn)物。2）生物轉(zhuǎn)化的連續(xù)性：絕大多數(shù)外源物在體內(nèi)的代謝不是單一的反應(yīng)，常常是多個(gè)反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行，表現(xiàn)出代謝轉(zhuǎn)化的連續(xù)性。如：乙醇—乙醛—乙酸。3）代謝轉(zhuǎn)化的兩重性：代謝轉(zhuǎn)化的解毒與致毒作用。2.3.3生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)1）生物轉(zhuǎn)化的多樣性：外源化學(xué)物經(jīng)1632.3.4生物轉(zhuǎn)化的物種差異和個(gè)體差異

1）物種差異：

不同物種體內(nèi)代謝酶的種類存在很大差異例如，大鼠、小鼠和狗的體內(nèi)具有N-羥化酶和磺基轉(zhuǎn)移酶，故它們可將AAF羥化并與硫酸結(jié)合生成具有強(qiáng)烈致癌作用的硫酸酯；而豚鼠體內(nèi)缺乏N-羥化酶，因此不能將AAF轉(zhuǎn)化為硫酸酯，也就無致癌作用或致癌作用很弱。2.3.4生物轉(zhuǎn)化的物種差異和個(gè)體差異1）物種差異：164不同物種體內(nèi)相同代謝酶的活性存在很大差異例如，苯胺在小鼠體內(nèi)的清除半減期為35min，狗為167min；安替比林在大鼠體內(nèi)的清除半減期為140min，在人體內(nèi)為600min。

不同物種體內(nèi)相同代謝酶的活性存在很大差異例1652）個(gè)體差異：

參與代謝的酶類在不同個(gè)體中的活力不同

例如，芳烴羥化酶（AHH）可使芳香烴類化合物羥化，并產(chǎn)生致癌活性。在吸煙量相同的情況下，AHH活力較高的人，患肝癌的危險(xiǎn)度比AHH活力低的人高36倍；AHH活力中等的人，患肝癌的危險(xiǎn)度比活力低者高16倍。2）個(gè)體差異：1663）性別差異：

主要是由性激素決定的大多數(shù)情況下，雄性動(dòng)物在代謝轉(zhuǎn)化能力和代謝酶活力上均高于雌性，所以一般外源化學(xué)物對雄性毒性作用較低，對雌性較高。但也有少數(shù)化學(xué)物的情況與此相反。一般來說，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后毒性降低或消失的外源化學(xué)物對雌性動(dòng)物的毒性作用較雄性高；反之，轉(zhuǎn)化后毒性增高的外源化學(xué)物對雄性的毒性作用較高。3