血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與高脂血癥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生有協(xié)同作用

1、血脂異常與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成有協(xié)同作用綜述：謝宇光 石雪穎 審校：于曉玲（錦州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院心血管病診治中心 遼寧錦州 121001）【摘要】 血脂異常與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過程中的兩個(gè)重要致病因素。血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化形成的物質(zhì)基礎(chǔ)，而血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展提供了有利的條件。在針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的防治過程中要兼顧這兩方面的作用，對(duì)這兩種因素要綜合處理?！娟P(guān)鍵詞】 動(dòng)脈粥樣硬化 高脂血癥 血管內(nèi)皮細(xì)胞中圖分類號(hào)：R541.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A1 高脂血癥是AS形成的物質(zhì)基礎(chǔ)11 TC、TG在AS發(fā)生中的作用Austin等在高脂血癥與心血管疾病的

2、關(guān)系方面所做的流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)了TG是冠心?。ˋHD）和動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是在致病機(jī)制中提到血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的改變是不可缺少的因素，并指出富含TC、TG的脂蛋白CM和VLDL均可經(jīng)過脂蛋白脂肪酶（LPL）催化分解，發(fā)生脂解和載脂蛋白的交換，最終變成殘粒，由VLDL分解形成的殘粒稱為中間密度脂蛋白（IDL），其中有一部分在血液中代謝、轉(zhuǎn)化為富含apoB和CE的（LDL），此LDL有兩種存在形式，一種是大而疏的LDL，其二是sLDL。sLDL具有較強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用，其機(jī)制主要為，顆粒較小易于進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞與動(dòng)脈壁蛋白多糖結(jié)合，進(jìn)而在動(dòng)脈壁滯留。其次因sLDL顆粒內(nèi)的ap

3、oB與LDL受體結(jié)合區(qū)域的親和力較低，造成其不易被受體識(shí)別和清除，導(dǎo)致在血液內(nèi)停留時(shí)間較長，進(jìn)入動(dòng)脈壁的機(jī)會(huì)增加。吳開云等利用正常內(nèi)皮細(xì)胞條件培養(yǎng)液和用氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的條件培養(yǎng)液分別作用于正常內(nèi)皮細(xì)胞和受損內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行觀察時(shí)，同時(shí)觀察到sLDL易被氧化修飾，更易被單核巨噬細(xì)胞清道夫受體攝取進(jìn)而促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，從而有利于AS的形成。12 LDL在AS發(fā)生中的作用LDL通過細(xì)胞表面兩種受體LDL受體和清道夫受體進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。LDL受體途徑：LDL受體分布于肝細(xì)胞和肝外細(xì)胞膜的表面，LDL與LDL受體結(jié)合從被覆陷窩處內(nèi)吞入細(xì)胞內(nèi)，與溶酶體結(jié)合成次級(jí)溶酶體， LDL被溶

4、酶體酶水解，LDL中的apoB-100水解為氨基酸，膽固醇酯被水解為游離膽固醇和脂肪酸。游離膽固醇可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)羥甲基戊二酰輔酶21A（HMG-CoA）還原酶，抑制細(xì)胞本身膽固醇的合成。在轉(zhuǎn)錄水平阻抑細(xì)胞LDL受體蛋白質(zhì)的合成，使細(xì)胞膜表面的LDL受體數(shù)目減少，以防止更多的LDL進(jìn)入細(xì)胞，即LDL受體的下調(diào)。因此LDL受體可根據(jù)細(xì)胞對(duì)膽固醇需要進(jìn)行自我調(diào)節(jié)，防止細(xì)胞過度聚集脂質(zhì)。當(dāng)LDL受體由于某種原因受損或發(fā)生缺陷時(shí)，脂質(zhì)可通過受損的LDL受體途徑導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)聚集，促使AS病變發(fā)生。清道夫受體途徑 ：吳立玲在她所著的心血管病理生理學(xué)中提到，動(dòng)脈壁中LDL氧化與相應(yīng)清道夫受體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和

5、血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)吞作用在粥樣斑塊的形成過程中起著關(guān)鍵作用。并指出 LDL核心脂肪酸含有大量的多價(jià)不飽和脂肪酸在自由基和其他氧化劑的作用下，經(jīng)過一系列反應(yīng)成為ox-LDL，ox-LDL與巨噬細(xì)胞上清道夫受體有高度的親和力，可導(dǎo)致細(xì)胞大量攝取ox-LDL，引起細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，形成泡沫細(xì)胞。ox-LDL可能通過以下幾種途徑促進(jìn)AS的形成：內(nèi)膜中的ox-LDL激活內(nèi)皮細(xì)胞，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌趨化因子、黏附分子等，使單核細(xì)胞粘附于內(nèi)皮，并移至內(nèi)膜下，增生和分化為巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞通過清道夫受體聚集ox-LDL，轉(zhuǎn)變?yōu)閱魏思?xì)胞源性泡沫細(xì)胞。ox-LDL通過誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌血小板衍生生長因子（PD

6、GF）和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）引起平滑肌細(xì)胞增生和移行。其中，bFGF可誘導(dǎo)清道夫受體表達(dá)，從而使平滑肌細(xì)胞聚集ox-LDL，成為平滑肌細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞。13 HDL在AS發(fā)生中的作用 逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇，促進(jìn)動(dòng)脈壁膽固醇的移除：實(shí)驗(yàn)表明，HDL是膽固醇從細(xì)胞移除不可缺少的接受體。Werb等觀察到膽固醇以非酯化形式離開細(xì)胞，而只有當(dāng)細(xì)胞間液存在接受體即HDL時(shí)，膽固醇才能外移。 HDL抑制動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及增殖： LDL能刺激平滑肌細(xì)胞增殖并促進(jìn)平滑肌細(xì)胞合成葡萄糖胺聚糖(GAGS)，GAGS與LDL有高的親和力，形成不溶性復(fù)合物而沉積于內(nèi)膜下并損傷內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞又刺激平滑肌細(xì)

7、胞對(duì)LDL進(jìn)一步攝取，從而加速AS的形成。HDL能減少平滑肌細(xì)胞攝取LDL，抑制GAGS的合成，從而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖。 HDL對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用，并且能抑制血小板的聚集： HDL能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞從而增加PGI2的合成，抑制血小板的聚集，因而具有抗AS作用。2 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是AS形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞直接與循環(huán)血液接觸，易于受到血液中活性物質(zhì)的影響，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。從而引起內(nèi)皮通透性增高，內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)血管舒縮功能失調(diào)從而NO生成減少，產(chǎn)生大量的黏附分子及非對(duì)稱性二甲基精氨酸（ADMA）。這些因素均可介導(dǎo)AS的形成，并且進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，產(chǎn)生更多的致病因子，形成

8、惡性循環(huán)。 321 內(nèi)皮通透性增高與ASRoss R 和Agius L用電鏡觀察動(dòng)脈粥樣硬化病灶中存在的LDL等從血漿中來的各種大分子物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞學(xué)改變之前，最早可見的變化是內(nèi)皮下出現(xiàn)LDL樣的顆粒。另外，有實(shí)驗(yàn)證明主動(dòng)脈竇、主動(dòng)脈弓、血管分支口等動(dòng)脈粥樣硬化易感區(qū)的內(nèi)皮通透性尤為明顯，Vasile等在給實(shí)驗(yàn)性高膽固醇家兔注射54125I-VLDL，發(fā)現(xiàn)這些部位的內(nèi)皮下層細(xì)胞外基質(zhì)中有-VLDL不斷沉積。內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增高主要取決于內(nèi)皮細(xì)胞的收縮，內(nèi)皮細(xì)胞在某些病理?xiàng)l件下可異常收縮導(dǎo)致內(nèi)皮間隙擴(kuò)大，Shimamoto等給動(dòng)物喂飼大劑量膽固醇，或注入5-羥色胺、緩激肽，電鏡觀察可見到動(dòng)脈內(nèi)

9、皮細(xì)胞收縮，核膜皺褶呈鋸齒狀，細(xì)胞間連接開放、擴(kuò)張，達(dá)30-90nm，注入的鐵蛋白、碳?；騆DL可成叢地在內(nèi)皮間隙和內(nèi)皮下出現(xiàn)，這是在正常情況下見不到的，可見內(nèi)皮通透性的增高在AS形成中起到了重要作用。22 內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)血管舒縮功能失調(diào)與AS在高脂血癥時(shí)，血管內(nèi)皮源性擴(kuò)張因子釋出減少和收縮因子釋放增多，內(nèi)皮源性血管擴(kuò)張因子是由Furchgott在1980年首先發(fā)現(xiàn)的，后來被證明這種物質(zhì)就是NO，NO除了能導(dǎo)致血管擴(kuò)張外，還具有防止血小板在血管內(nèi)皮黏附聚集、阻止白細(xì)胞黏附，使血管內(nèi)皮免受損害和抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的抗AS作用。當(dāng)NO由于某些病理因素的作用而釋放減少時(shí)可產(chǎn)生以下幾方面的影響：NO

10、是氧自由基清除劑，NO的減少意味著超氧化物的增多，促進(jìn)LDL成為OX-LDL；美國學(xué)者Nagese發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取和代謝ox-LDL是通過LOX-1的受體途徑，這個(gè)受體在結(jié)構(gòu)上屬于C型血凝素家族，被稱為凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1，LOX-1與ox-LDL特異結(jié)合，介導(dǎo)ox-LDL進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞，在內(nèi)皮下堆積，最終導(dǎo)致AS的形成。對(duì)血小板的黏附、聚集的抑制作用減弱。Chandlar在他的研究中發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)斑塊中有一部分脂質(zhì)來自吞噬脂質(zhì)的血小板。Mendelson也證明，血小板可供應(yīng)單核細(xì)胞脂質(zhì)以形成泡沫細(xì)胞。另外，有實(shí)驗(yàn)證明膠原誘聚的血小板可產(chǎn)生許多富含脂質(zhì)的顆粒，并被單核巨噬細(xì)胞吞

11、噬形成泡沫細(xì)胞。23 內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞因子與AS血管內(nèi)皮細(xì)胞在某些病理?xiàng)l件下被激活，繼而表達(dá)一些黏附分子和細(xì)胞因子，黏附分子在內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管病變過程中起著重要作用，其中細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）在白細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮的緊密黏附中起關(guān)鍵作用。病理?xiàng)l件下激活的白細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附主要是由整合素（MAC-1）和（LFA-1）介導(dǎo)，ICAM-1和LFA-1是首先證明的白細(xì)胞間或白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附的分子對(duì)，對(duì)白細(xì)胞黏附及移位有著重要作用。ICAM-1是MAC-1的重要配體，二者的結(jié)合導(dǎo)致單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，促進(jìn)淋巴細(xì)胞聚集，9876成為內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙的基礎(chǔ)

12、，進(jìn)而促使內(nèi)皮下泡沫細(xì)胞的形成10。血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）是由血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞生成的，VCAM-1可介導(dǎo)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生黏附，也同樣促使內(nèi)皮下泡沫細(xì)胞的形成。此外， ICAM-1、VCAM-1、在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的表達(dá)增加，促使單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞相結(jié)合，通過釋放蛋白酶、氧自由基直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷后的內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高允許LDL等大分子物質(zhì)進(jìn)入內(nèi)皮下成為粥樣斑塊的主要成分。24 ADMA與ASADMA是內(nèi)源性一氧化氮合酶（NOS）抑制劑，它能競爭性抑制NOS活性，減少NO的生成。Boger11等報(bào)道在培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞中

13、，ADMA呈濃度依賴性增加超氧陰離子的生成，可能與其誘導(dǎo)NOS失偶聯(lián)有關(guān)，增加的ADMA通過NOS失偶聯(lián)而產(chǎn)生更多的氧自由基促使體內(nèi)LDL形成OX-LDL，加速內(nèi)皮功能損傷和動(dòng)脈粥洋硬化的形成。ADMA還通過參與血管炎癥反應(yīng)而引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，其涉及到系列炎癥因子瀑布的觸發(fā)，Ito 和Tsao等在內(nèi)皮細(xì)胞體外培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，外源性ADMA能通過激活核因子kB，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞單核細(xì)胞趨化因子1（MCP-1）的表達(dá)和增加單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，在內(nèi)皮下形成單核細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞。 3 高脂血癥與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷對(duì)AS的協(xié)同作用動(dòng)脈粥樣硬化在每一個(gè)個(gè)體的形成過程中是不完全一致的，有的是一個(gè)因素

14、在起作用，有的是多個(gè)因素在起作用，如果多個(gè)因素同時(shí)作用于一個(gè)個(gè)體，那么就會(huì)加快動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與高脂血癥往往是同時(shí)并存的，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷的因素有很多，高脂血癥是最常見的因素，若內(nèi)皮細(xì)胞生存在高水平的LDL中，細(xì)胞質(zhì)膜發(fā)生快速的膽固醇交換，改變了膽固醇、磷脂和蛋白質(zhì)比例，改變了質(zhì)膜的粘稠度，促進(jìn)單核細(xì)胞的黏附，并進(jìn)入內(nèi)皮下層，同時(shí)使內(nèi)皮細(xì)胞活化產(chǎn)生大量的活性氧和細(xì)胞黏附分子，活性氧可使LDL發(fā)生氧化修飾形成ox-LDL。黏附分子使血液中的單核細(xì)胞易于和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，單核細(xì)胞在內(nèi)皮下遷移過程中轉(zhuǎn)變成巨噬細(xì)胞，后者攝入大量脂質(zhì)和ox-LDL成為泡沫細(xì)胞，大量產(chǎn)生的ox-LD

15、L可趨化更多的單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下層，形成惡性循環(huán)。進(jìn)入內(nèi)皮下間隙的單核細(xì)胞又可分泌許多生物活性物質(zhì)如白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子-（TNF-），這些細(xì)胞因子可直接或間接造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞又允許更多的LDL或ox-LDL進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)。內(nèi)皮下的巨噬細(xì)胞通過表面大量表達(dá)的清道夫受體攝?。╫x-LDL）最終演變成脂紋?？傊軆?nèi)皮細(xì)胞的屏障作用和血液中血脂水平的失平衡對(duì)AS的形成有協(xié)同作用。目前對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的研究已經(jīng)非常廣泛，可以說動(dòng)脈粥樣硬化形成的過程是多因素共同作用的過程，如何剖析各個(gè)因素及各因素間聯(lián)合作用對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成的影響還不是十分清

16、楚，以及尋找針對(duì)抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中各個(gè)環(huán)節(jié)的藥物仍然有待于進(jìn)一步探索。參考文獻(xiàn)1Austin MA.Epidemiology of hypertriglgceridemia and cardiovascular diseaseJ.Am J cardiol 1999.83(9B);13F.2吳開云，揚(yáng)亞安，刑衛(wèi)星。OXLDL誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞條件培養(yǎng)液對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1和ICAM-1的影響。解剖學(xué)研究，2004年第26卷第4期。3吳立玲，心血管病理生理學(xué)，北京醫(yī)科大學(xué)出版社，2000，3（1）4Ross R and Agius L.The process of atherogenesis

17、cellular and molecular interaction:Fromexperimental animal models to humans.Diabetologia,2001;35;124.5Vasile E,et al.Transport pathways of -VLDL by aortic endothelium of normaland hypercholesterolemic rabbits.Atherosclerosis,2001;25;195.6Shimamoto T.Contraction of endothelial cells as a key mechanis

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