實施GMP常見問題及分析(1)

1、實施GMP的常見問題及分析藥業(yè)生產管理中心2014年6月25日星期三8時38分20秒主要內容 GMP實施跟蹤評估總述 企業(yè)實施GMP難點、重點及分析 企業(yè)實施GMP常見問題及分析GMP實施跟蹤評估總述時間：2014年4月10日至2014年5月30日企業(yè)：通過新版GMP認證： 河南同源制藥有限公司 輔仁藥業(yè)有限公司（玄武基地） 輔仁懷慶堂制藥有限公司 開封制藥有限公司 輔仁藥業(yè)有限公司（鹿邑基地）本次GMP實施跟蹤評估結果GMP實施跟蹤評估總述 我們熟知GMP是制藥企業(yè)生產的入門和許可條件，所有藥企必須通過國家GMP認證，關鍵在于之后是否嚴格執(zhí)行。這些問題的出現提醒我們更要不斷的學習、持續(xù)改進，

2、把GMP中的每一條規(guī)范切實執(zhí)行到實處。GMP，重在持續(xù)改進，重在持續(xù)改進企業(yè)實施GMP難點、重點及分析 環(huán)境監(jiān)控 產品除菌過濾（滅菌）前微生物污染水平的控制 實驗室樣品、試劑、試液管理 物料與產品的放行 文件管理新版GMP對藥品生產環(huán)境的要求第一百九十七條 生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應當有壓差控制；應當降低未經處理或未經充分處理的空氣再次進入生產區(qū)導致污染的風險； 無菌附錄第三十條 應當按照氣鎖方式設計更衣室，。 無菌附錄第三十一條 氣鎖間兩側的門不得同時打開。可采用連鎖系統(tǒng)或光學或（和）聲學的報警系統(tǒng)防止兩側的門同時

3、打開。 無菌附錄第三十四條 。應當在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數據應當定期記錄或者歸入有關文檔中。 目的:GMP中規(guī)定原料藥、制劑以及部分醫(yī)療器具必須在特定環(huán)境下生產，特別是無菌藥品均采用無菌生產工藝，為維護藥品生產用潔凈區(qū)環(huán)境的穩(wěn)定性、確保藥品質量安全，對潔凈區(qū)環(huán)境質量采取合理的控制措施和評價非常重要。 環(huán)境監(jiān)測是用來評估生產環(huán)境控制是否有效的一個工具。為了使?jié)崈魠^(qū)的環(huán)境質量能得到有效控制并被客觀評價，應對他進行全面監(jiān)控。 潔凈環(huán)境檢測確認與日常監(jiān)控內容 高效空氣過濾器泄漏與完整性 室內空氣潔凈度； 空氣的流動速度與室內換氣次數； 潔凈室內空氣自凈時間； 空氣差壓； 室內溫

4、/濕度； 潔凈室內表面與空氣中微生物 藥品生產潔凈區(qū)的空氣潔凈度劃分為四個級別：室內空氣潔凈度空氣懸浮粒子監(jiān)測要求：新版GMP附錄1第十條懸浮粒子測試方法 測試方法1 GB /T 162922010 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))懸浮粒子的測試方法 取樣點數 對于取樣點數為2-9個的取樣點，應遵循95%的置信限度要求，超過9個取樣點的，可以不計算置信限度；取樣點計算可以采用ISO的方法，也可按照下表確定： GB/T 162922010要求：采樣點的數目不得少于2個，總采樣次數不得少于5次。每個采樣點的采樣次數可以多于1次， 且不同采樣點的采樣次數可以不同。 布點位置的風險：靜態(tài)應力求均勻，不得少于最少采

5、樣點數， 動態(tài)測試根據生產及工藝關鍵操作區(qū)設置。 取樣量： 潔凈度測試采樣點布置參考圖ISO14644對各級別下每個采樣點的采樣量的規(guī)定： 以28.3L/min為例！ 潔凈/無菌環(huán)境的日常監(jiān)測 集中式與分布式塵埃粒子(可包括浮游菌)方案比較 參考建議：使用分布式監(jiān)測系統(tǒng) 關鍵區(qū)內空氣懸浮粒子取樣點位置選擇 來自FDA指南 在已滅菌產品、容器和密封件暴露、污染風險最大點進行測試 距操作點1英尺范圍內 對操作帶來產品粉塵的處理凍干洗瓶傳輸軌道取樣位置環(huán)境監(jiān)控形式在線監(jiān)測：生產過程中A/B級動態(tài)監(jiān)測離線監(jiān)測：B、C、D級區(qū)在線監(jiān)測差壓測試潔凈室壓差的設置原則 以能夠有效控制產品的質量風險為目標； 工

6、藝操作需要保持一定的差壓 產生粉塵、濕空氣和有毒有害氣體的區(qū)域與正常區(qū)域(功能間)之間保持相對負壓，但差壓數值不一定要求相差10Pa以上； 多品種同時生產用生產區(qū)域如口服固體生產，用差壓來控制活性粉塵溢出； 不同潔凈區(qū)域間保持10Pa的差壓（法規(guī)要求）； 差壓計安裝于有人員或物料流動經過的通道，通常是氣鎖室或傳遞窗及傳送帶口等位置； 差壓計安裝在氣鎖室低潔凈度一側門外墻上，指示氣鎖室隔離的兩個區(qū)域間差壓入后圖；A限于軋蓋B-無菌操作區(qū)C-配制區(qū)D-清洗區(qū)CNC-外包區(qū)(無要求)101010A級A 送風A 送風30451510 差壓測試 機組過濾器壓差 初效、中效、高效； 房間壓差 壓差調試不符

7、合設計要求，可能影響房間的潔凈度， 特別是潔凈級別較高的A/B級潔凈室，需要通過壓差測試來檢查； 房間壓差測試 測試狀態(tài) 動態(tài)、靜態(tài)； 測試時間 空調系統(tǒng)送、排風機運轉正常，室內氣壓穩(wěn)定； 測試儀器 精度1Pa的傾斜式微壓計或其它微壓計； 氣鎖室差壓的設置 梯度式氣鎖室 用于普通物流，空氣由高潔凈往低潔凈流動； 負壓氣鎖室 用于既需要兩潔凈區(qū)域互不影響又要求避免有害物溢出； 正壓氣鎖室 用于需要兩潔凈區(qū)域嚴格要求互不影響；外清室(E級)潔凈工藝走廊或功能間(D/C動態(tài))梯度氣鎖室(D/C)隔離隔離屏障屏障物流物流PP10Pa功能間(區(qū))(D動態(tài))功能間(區(qū))(C動態(tài))負壓氣鎖室(D)隔離隔離屏

8、障屏障物流物流PPxPaPPxPa外清室(E級)潔凈工藝走廊或功能間室(D/C動態(tài))正壓氣鎖室(D/C)隔離隔離屏障屏障物流物流PxPaPPPxPa 法規(guī)對更衣室氣鎖和空氣差壓設置的規(guī)定： 進入更衣室潔凈區(qū)域的要求 附錄1第五條 無菌藥品生產的人員、設備和物料應通過氣鎖間進入潔凈區(qū),。(氣鎖應在第一間潔凈室之前) 更衣室潔凈區(qū)域形成的位置 附錄1第三十條 應當按照氣鎖方式設計更衣室，使更衣的不同階段分開，. 。更衣室后段的靜態(tài)級別應當與其相應潔凈區(qū)的級別相同。(穿衣) 差壓要求 新版GMP第四十八條 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡。. 潔凈更衣室差壓檢測 例

9、更衣前室(可不設可不設)脫外衣更鞋氣鎖室穿潔凈衣室(D/C靜態(tài)靜態(tài))脫外衣更鞋氣鎖室穿潔凈衣室(D/C靜態(tài)靜態(tài))更衣氣鎖室(可不設可不設)P10PaPPxPaPPP10PaPPxPa普通CNC區(qū)域潔凈功能區(qū)域鞋凳潔凈/無菌區(qū)域差壓監(jiān)測站； 考慮傳統(tǒng)習慣和新版GMP的要求,最好將標準機械式差壓表內置差壓記錄儀的機械和電子合二為一，實現集中監(jiān)控 、自動報警和記錄； 差壓監(jiān)測方案比較 參考建議：因自控系統(tǒng)中加報警，違反控制和監(jiān)測不能二合一原則，且存在與現場機械差壓表讀數不一致風險。用帶報警功能數字化差壓表可以較好的滿足GMP 對差壓監(jiān)測的要求。差壓測試(續(xù))帶有報警功能的帶有報警功能的壓差監(jiān)控壓差監(jiān)

10、控集中安裝在非潔凈區(qū)集中安裝在非潔凈區(qū)，減少對潔凈區(qū)環(huán)境，減少對潔凈區(qū)環(huán)境的影響。的影響。壓差計壓差計我們應該如何監(jiān)測壓差？ 每天查看崗位人員打印的壓差曲線，查看是否有不良趨勢。 每天早晚各查看一次潔凈區(qū)房間的壓差儀表，并記錄。 如果出現壓差超警戒限、糾偏限的情況，應及時調查原因，如需要，啟動偏差調查程序。溫濕度測試 室內溫濕度主要影響產品工藝條件和細菌的繁殖條件、以及由操作舒適度帶來的對產品質量的影響 第四十二條 廠房應當有適當的照明、溫度、濕度和通風，確保生產和貯存的產品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響。 第四十八條 應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調凈化系

11、統(tǒng)，使生產區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環(huán)境符合要求。 溫濕度測試 儀器 通風干濕球溫度計，自記式溫濕度計、手持式多點溫濕度測試 測試狀態(tài) 動態(tài)、靜態(tài) 標準 符合URS中對工藝提出的具體需求 存在的風險 應關注動態(tài)，注意房間內工藝設備的產熱、產濕情況 測試點數不夠，結果缺乏代表性，特別是關鍵的溫室、冷度等溫度控制要求較高的區(qū)域 測試位置： 距離墻面超過0.5m，離地面高度0.8m的統(tǒng)一層面 ; 不同高度的幾個層面; 代表性的地點 室內送風口處 ; 室中心; 室內回風口處 ; 室內傳感器處(與顯示儀表比較) ; 操作點; 測試點數 潔凈室溫濕度現場監(jiān)測站； 潔凈室溫

12、濕度的監(jiān)測最好集成 溫濕度指示； 記錄； 報警(聲、光、電多種方式)； 報告的全部功能；我們應該如何監(jiān)測溫濕度？ 每天查看崗位人員打印的溫濕度曲線，查看是否由不良趨勢。 每天早晚各查看一次潔凈區(qū)房間的溫濕度儀表，并記錄。 如果出現溫濕度超警戒限、糾偏限的情況，應及時調查原因，如需要，啟動偏差調查程序。 潔凈室(區(qū))的溫度控制在1826,相對濕度控制在45%65為宜或應與其生產及工藝要求相適應。以破壞有利于細菌生長的條件潔凈/無菌環(huán)境的微生物測試 沉降菌 浮游菌 表面微生物（人員除外） 人員表面微生物新版GMP要求： 附錄1無菌藥品第十一條 應當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產的微生物狀況。監(jiān)

13、測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應當避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監(jiān)測的結果。對表面和操作人員的監(jiān)測，應當在關鍵操作完成后進行。在正常的生產操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。 附錄1無菌藥品第十二條 應當制定適當的懸浮粒子和微生物監(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應當詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。 微生物監(jiān)測合格標準沉降菌 被動式取樣、只能作為定性測試，數據準確性較差，對空氣環(huán)境破壞小。因此沉降碟放置時間,不少于4H,并對其單個沉降菌碟暴露時間進行確認，保證暴露后的培養(yǎng)基不會因失

14、水等原因影響微生物的生長。沉降菌 A、B級區(qū)：整個生產過程監(jiān)測 C、D級區(qū)：按照當時車間的狀態(tài)進行監(jiān)測、監(jiān)測時間不小于4小時浮游菌工作原理（主動采樣）： 抽真空，空氣進入； 微生物與培基撞擊后粘在培養(yǎng)基上面； 取出培養(yǎng)皿 在線監(jiān)測 離線監(jiān)測 浮游菌 采樣量在線監(jiān)測 培養(yǎng)皿的傳遞：部件安裝之前，按照物料傳遞SOP將沉降菌、浮游菌用碟子傳入A級區(qū)域內。 監(jiān)測時間按照生產時間長短制定，一般為生產過程的前中后 按照規(guī)定的采樣時間，將培養(yǎng)皿放入浮游菌采樣器中，蓋上浮游菌采樣蓋，完成采樣后，取出培養(yǎng)皿，蓋上培養(yǎng)皿蓋子 生產結束后將培養(yǎng)皿取出，標注取樣點編號、取樣時間和日期、取樣人 通過呼吸帶或者不銹鋼桶包

15、裝帶出潔凈室培養(yǎng)皿最佳的傳遞方式 培養(yǎng)皿外包裝按要求經過消毒以后，按以下方式雙人操作傳入A級區(qū)（在滅菌前包裝兩層包裝）： 消毒外包裝，人員手消毒后，撕開或用滅菌過的刀片劃開物料外層包裝。將袋口朝向A區(qū)的物料傳遞口。注意：打開外層包裝的人員不得接觸物料的內層包裝。 另一人先消毒雙手，然后通過傳遞口對面的隔離手套，取出物料的內包裝，將物料放置到A區(qū)的存放平臺。注意：取出物料內包裝的人員不得接觸物料的外層包裝。 通過隔離手套，打開物料的內層包裝，將物料加入或放置到各使用點。表面微生物采樣方法 擦拭法：定量檢測，適用于不規(guī)則表面：如無菌室內建筑構造表面、設備、器具、人皮膚表面一般擦拭面積： 5050m

16、m/每個點 接觸碟法:定量檢測，適用于平整的規(guī)則性表面：一般預灌裝接觸平板（Rodac Plate） 尺寸：15 X 55 mm ，單位面積：25cm2 ； 接觸碟法：適用于平整規(guī)則表面取樣（55cm /打開碟蓋，使無菌培養(yǎng)基與取樣面直接接觸，均勻按壓接觸碟底板，確保培養(yǎng)基表面與取樣點表面均勻充分接觸，接觸10s，蓋上碟蓋，標注取樣點編號、取樣日期和時間、取樣人。取樣完成后需用蘸有70%乙醇的紗布擦拭取樣表面，除去殘留培養(yǎng)基） 擦拭法：不規(guī)則表面取樣 首先用無菌生理鹽水濕潤無菌藥簽（擠壓棉簽不得有水）， 然后用無菌藥簽頭按在取樣表面上，擦拭面積55cm，取樣時用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取

17、樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應覆蓋整個表面。翻轉藥簽，讓藥簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭移動方向垂直。擦拭完成后，折斷藥簽，將藥簽頭放入盛有10ml無菌生理鹽水的試管中，并用螺旋蓋旋緊密封。貼上標簽，標注相關信息。棉簽擦拭方法 第一步第一步 第二步第二步取樣時間：生產結束后取樣位置：墻面、地面、設備取樣完成之后，標注：取樣點編號、取樣日期和時間、取樣人人員表面微生物 附錄1無菌藥品第二十五條 個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進入A/B級潔凈區(qū)，應當更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應當用監(jiān)測結果證明這種方法的可行性。操作期間應當經常消

18、毒手套，并在必要時更換口罩和手套。 取樣方法：接觸碟法 取樣位置：雙手手指、頭部、口罩、肩部、前臂、手腕、眼罩（55cm/90cm） 取樣時間：每次離開B級區(qū)域 取樣結束后在培養(yǎng)皿蓋子上注明：名字、取樣位置、取樣日期和時間，裝入呼吸袋封口。取樣和評價方法取樣和評價方法沉降碟容器 取樣目的 提供有意義的數據，以發(fā)現由特定工序、設備、材料和工藝所帶來的實際或潛在的污染。 取樣點位置的選擇 取樣點的設置原則取決于潔凈室的設計和生產流程；易導致產品受污染的位置；可以靠近但不要接觸產品，干擾操作。 日常監(jiān)測點應考慮的因素： 最可能導致產品微生物污染的地點 工藝中最容易長菌的地點 從統(tǒng)計學角度看，可輪流取

19、樣位置？ 清潔、消毒/滅菌時，效果最差的部位？ 導致污染擴散的活動？ 在某位點的取樣操作，是否會污染產品，或使測試數據失真？是否只應在生產結尾換班時取樣？無菌生產取樣計劃(USP34的建議)*相當于歐盟的B級-54-q 非無菌生產取樣計劃(PDA第13號技術報告對非無菌生產區(qū)環(huán)境監(jiān)測建議頻率)q 環(huán)境監(jiān)測頻率示例(續(xù))q 環(huán)境監(jiān)測頻率示例(續(xù))微生物警戒限度與糾偏限度警戒限度：用以指示環(huán)境中的微生物水平是否有偏離正常水平的可能性。如超過，至少應予以調查。糾偏限度：一旦超出，表示環(huán)境中微生物污染水平已嚴重偏離正常水平，對產品質量污染風險增大。必須立即采取糾偏措施。 制定依據： 警戒限以正常監(jiān)測數

20、據為基礎，并賦予一定的安全系數。通常，糾偏限度可設為警戒限的2倍，但不得高于參照性標準/法定文件提到的指導值。 定期復查： 在規(guī)定周期內對限度的可行性進行復查 使用趨勢分析調查環(huán)境變化趨勢，并采取相應措施 內控限度可以提高，也可以降低警戒限警戒限/糾偏限的統(tǒng)計學設定法糾偏限的統(tǒng)計學設定法 臨界值法（Cut-off Value Approach） 以柱狀圖模式給出一個時期內的所有數據，取5%-1%原則 取最近100個采樣數據，以第95區(qū)間和第99區(qū)間作為警戒限度和糾偏限度示例：C級區(qū)的浮游菌（簡化方法） - 規(guī)范要求：小于100個菌/立方米 - 將100個連續(xù)實測數據，由小到大排列，取95% 的

21、點值作為警戒限；99%的點值作為糾偏限。 警戒限/糾偏限的統(tǒng)計學設定法 正態(tài)分布法 警戒限度平均值 + 2 糾偏限度平均值 + 3 適用于計數值較高的情形例如：文獻報導，微粒的測試，數值比較大，可采用此方法計算，還應考慮季節(jié)因素。也可根據本企業(yè)工藝、產品特點及監(jiān)測結果自己確定。 數據趨勢分析-年度回顧審核 發(fā)現不良趨勢，查找原因，采取措施 或調整限度標準 數據收集并經評價后，由專業(yè)技術人員定期進行趨勢分析。 可用統(tǒng)計分析圖直觀地描述趨勢，并在圖中標出警戒限度及糾偏限度。 根據趨勢分析結果，對清凈區(qū)的微生物及微粒做出總體的評估，必要時，可對限度進行調整。 通過趨勢分析，可以直觀地看出潔凈區(qū)環(huán)境的

22、受控情況，發(fā)現潛在的風險，查找原因并采取糾正措施，保證生產環(huán)境處于良好的受控狀態(tài)環(huán)境監(jiān)控關注點 測試點位置的確定 問題1 日常監(jiān)測點布置數量是否有要求，是否按照A/B級區(qū)面積進行設置，有無計算原則？有無具體的位置設定標準？ 參考意見目前很多人都會認為按照ISO 14644要求，根據面積來計算取樣點。但他們可能忽略了ISO標準是用于級別確認的，即根據面積確定了取樣點數以后，需要將潔凈室按此等分，然后再進行檢測。測試的目的是確定系統(tǒng)大體的潔凈能力和可能的薄弱環(huán)節(jié)，為日常運行的動態(tài)監(jiān)控提供依據。平均分配的辦法根本不適合于日常動態(tài)監(jiān)測。例如，一個存放消毒劑的位置需要象產品暴露處那樣去測試嗎？（可根據質

23、量風險程度考慮） 問題2 關于具體的位置設置； 參考意見布點數量可以不等同于ISO 14644要求，應該結合生產操作及動態(tài)煙霧試驗找出可能存在污染風險的位置，然后再加以確定，列入環(huán)境監(jiān)測計劃，這才叫風險管理。 具體位置應該采用與布點數量相同的原則。至少應在空瓶區(qū)、灌裝區(qū)、裝載區(qū)等產品或內包容器暴露處布點。 問題3 塵埃粒子檢測器探頭類型有何要求？其采樣量有何要求（2.83L/分、還是28.3L/分）？ 參考意見探頭通道應該包括0.5m 和5m，采樣流量目前沒有要求，2.83L/分、還是28.3L/分均可。監(jiān)測是一個看總體是否受控的概念，出現異常情況時，要強化監(jiān)測，可能需要酌情增加額外取樣。 測

24、試按什么時間標準設定 問題4 日常監(jiān)測頻次是否有具體要求（是按秒還是按照分鐘來監(jiān)測），是否有參考依據？ 參考意見 日常監(jiān)測是為了及時發(fā)現異常結果，需要充分考慮到可接受的風險以及儀器的性能。通常，頻次以分鐘計算為好，在穩(wěn)定生產時，環(huán)境也是比較穩(wěn)定的，這樣測試所獲得的數據具有一定代表性，并方便于將測量值同設定的限度值進行比較。從理論上講，以秒（或數秒）為計數單位也可以，但這樣做很容易將偶發(fā)因素的誤差夸大（儀表本身也有誤差，相當于HPLC測試基線的小波動），影響生產進度。 數據打印要求 問題5 在線監(jiān)測數據是否需要打印，是實時打印還是定期打印，是否可用電子版進行記錄和保存，如保存電子版數據該保存的計

25、算機系統(tǒng)是否需驗證？ 參考意見通常不采用列表打印方式，因為數據量太大。一般可以打印每批產品生產測試的圖表，從圖表中能夠看出變化趨勢及超標與否。計算機系統(tǒng)是需要驗證的，但不局限于數據保存，還應該包括整個系統(tǒng)的數據采集、處理、報警、存儲等各項功能。 環(huán)境測試要求 問題6 按照新版GMP，潔凈區(qū)的微生物日常監(jiān)測中，浮游菌、沉降菌和房間表面檢測是否可任選一種，還是三種監(jiān)測方式均需要同時進行？ 參考意見應該是針對同一設施內的同一道生產工序，均需要使用以上三種方式進行監(jiān)測，但并不一定是同時。象沉降碟那樣的取樣法，干擾很小，生產操作前放好，結束時收集即可。表面樣一般也是在生產結束時測試，正常生產過程中，不允

26、許取樣，除非有特殊情況（停機、檢修等），應防止取樣操作對生產的干擾。 對平均值的理解 問題7 如何理解我國附錄中對微生物的要求“注”-a.表中各數值均為平均值？ 參考意見這只是一種趨勢分析的概念，應看總體環(huán)境結果是否受控。如果一個結果出現異常，甚至很高，而其它結果均在合格范圍，應對這類異常的情況進行調查，不得以平均數掩蓋可能的風險。檢查發(fā)現缺陷項地塞米松注射液（14040101）批生產記錄中無環(huán)境監(jiān)測的報告或記錄，且無法反映并追溯A級微生物動態(tài)監(jiān)測情況。（無菌藥品第11條）原輔料一庫為陰涼庫，日常溫濕度監(jiān)控記錄上反映從3月25日開始，倉庫溫度均為19，均接近法定標準上限（20）。另該倉庫空調設

27、置溫度為18，在該倉庫的溫濕度分布驗證文件中規(guī)定，溫度允許有3的波動（而倉庫其他相關文件均沒有作出相關規(guī)定），原料一庫溫度可能存在超出范圍的情況。無菌灌裝產品在灌裝期間無環(huán)境控制未監(jiān)控微生物：現場凍干粉針二車間2014年4月17日生產注射用炎琥寧B級區(qū)現場未見到環(huán)境監(jiān)測；2014年4月16日生產注射用炎琥寧，環(huán)境監(jiān)測的沉降菌培養(yǎng)碟在編號為：01-021-06的生化培養(yǎng)箱中未見到，且編號為01-021-06的生化培養(yǎng)箱無使用記錄。（附錄一第10、11條）質量控制中心旋光度儀存放的房間溫度達到27，且無相應的溫度控制措施，測旋光度時要求溫度為200.5.（第65條）固體制劑車間1部分房間回風口過濾

28、布與墻壁有很大的縫隙，不能有效的對回風進行過濾且過濾布較臟。如總混室回風口。(50條)小容量注射劑二車間灌封崗位A級區(qū)環(huán)境監(jiān)測不符合要求：灌裝機114.115.215部分時刻A級區(qū)風速、懸浮粒子超標，經查看歷史記錄顯示有報警實際現場無報警指示，灌裝機114.115浮游菌4個采樣點只有位于安瓿出瓶這一個可以使用，其它無法打開。B級區(qū)懸浮粒子沒有監(jiān)測，沉降菌按照布點要求為2個，現場只布一個點。（附錄無菌藥品第10.11條） 在無菌藥品的生產中，防止微生物污染一直是生產企業(yè)關注重點。無菌是注射劑的主要質量要求和安全性指標之一。按照藥典進行無菌檢查是存在局限性的：污染率越低，同樣的取樣量誤將產品判為合

29、格的概率越高；在同一個污染率下，取樣量越大，以無菌實驗結果判斷批產品無菌的可信度就越高。產品除菌過濾（滅菌）前微生物污染水平的控制 但是，對于污染率極低（如1%）的批產品，即使加大取樣數，提高的可信度也是微不足道的。同時，過多的取樣量也增加了實驗過程的污染概率，對無菌實驗結果的判斷同樣造成影響。從無菌藥品生產的各個環(huán)節(jié)分析存在微生物污染的因素，有利于進行微生物污染控制，從而保證藥品的無菌水平。如何控制如何控制 產品中除菌過濾（滅菌）前微生物產品中除菌過濾（滅菌）前微生物污染的風險？污染的風險？藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）無菌藥品附錄第五十二條 應當盡可能減少物料的微生物污染程度。必要

30、時，物料的質量標準中應當包括微生物限度、細菌內毒素或熱原檢查項目。第五十七條 應當盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應當根據產品的特性及貯存條件建立相應的間隔時間控制標準。第五十八條 應當根據所用滅菌方法的效果確定滅菌前產品微生物污染水平的監(jiān)控標準，并定期監(jiān)控。必要時，還應當監(jiān)控熱原或細菌內毒素。滅菌工藝的決策樹能否能否121121，1515分鐘分鐘 濕熱滅菌濕熱滅菌121121，1515分鐘分鐘濕熱滅菌濕熱滅菌是否能否采用能否采用F08F08的濕熱滅菌，的濕熱滅菌，以達到以達到SAL10SAL10-6-6采用采用F08F08的濕熱滅菌，的濕熱滅菌，以達到以達到SAL10

31、SAL10-6-6是否能否對藥液除菌過濾能否對藥液除菌過濾藥液除菌過濾及無菌灌封藥液除菌過濾及無菌灌封無菌原料，無菌配制無菌原料，無菌配制無菌灌封無菌灌封是否大小容量注射劑大小容量注射劑凍干劑小容量注射劑滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關系滅菌或過濾前微生物污染途徑滅菌前（過濾前）微生物污染滅菌前（過濾前）微生物污染物料物料設備和設備和生產過程生產過程生產環(huán)境污染生產環(huán)境污染產品特性與產品特性與時間時間大、小容量注射劑和凍干粉針大、小容量注射劑和凍干粉針操作人員操作人員除菌過濾前微生物污染水平的監(jiān)控方法（1）監(jiān)控所有原料的微生物狀況 要確定通過過濾除菌法生產的產品的無菌保證度，除了掌握過濾除菌器的

32、對數下降值外，對過濾前產品的微生物污染水平也應予監(jiān)控，而對生產所用原料的菌檢將有利于預測除菌過濾前產品的微生物污染水平。 在最初設計階段，應制定一個適當的取樣計劃，以便對一定批數的原料逐一進行調查，掌握各種原料藥的微生物污染情況，批間差異、季節(jié)影響等有關情況。此后，根據這一階段的調查結果，設定微生物污染水平的允許范圍，然后定期進行確認。在正常生產時，則僅能使用那些微生物污染在允許限度內的原料。除菌過濾前微生物污染水平的監(jiān)控方法（2）監(jiān)控工藝用水的微生物和細菌內毒素狀況 應與原料一樣，事先監(jiān)控除菌過濾前的微生物和細菌內毒素。用于清洗與產品相接觸的容器或器具的注射用水，還應考慮污染菌的耐熱性質，因

33、為一般清洗后的容器或器具，都應經高壓蒸汽滅菌。水中微生物易于繁殖，因此應采用有效措施防止污染，并定期對生產用水的微生物水平等進行調查，這一點非常重要。（3）監(jiān)控容器的微生物狀況 采用除菌過濾的無菌產品，都是將藥液過濾后無菌灌裝至產品容器中，因此所用容器應無菌。有必要在設計階段對所用容器在剛購入或剛生產出時進行微生物污染狀況調查，以便根據調查結果選擇適當的洗滌方法及滅菌方法。物料的風險評估 潛在風險 微生物質量缺陷 后果：可導致產品滅菌前微生物含量失控 產生風險的原因 供應商質量保證不完善 注射用水系統(tǒng)設計或管理不完善 管理措施（無菌制劑） 采購標準應控制原輔料微生物限度 供應商均應經過篩選 應

34、每批檢查微生物含量，嚴格管理倉儲條件 玻璃輸液瓶應注意防止淋濕和昆蟲污染 注射用水宜80以上高速循環(huán) 按照SOP對總回水口每日取樣，對其它使用點每周循環(huán)檢驗微生物和內毒素 風險水平通過年度質量回顧評估 常見問題：原料微生物含量接近限度 風險：固體原料微生物分布不均勻，取樣可能缺乏代表性 解決方法：增加取樣點案例：原料微生物限度超標調查案例：原料微生物限度超標調查 偏差概述：某批號原料，微生物限度檢查102cfu/克，超出標準（100cfu/g) 偏差調查 試驗器材，溶劑，培養(yǎng)基，檢驗過程，培養(yǎng)過程，讀數過程等都無偏差 樣品取樣按SOP進行，系個包裝的混合樣 復試結果，87cfu/克，雖合格，但

35、接近上限，不能檢查取平均值或取代初試結果 措施：四個包裝分別取樣，分別檢驗微生物和細菌內毒素 結果：300，143，145，20cfu/g；細菌內毒素合格 鑒別：菌種較雜。 結論：確信來源于原料，4號包裝可以使用，其余退供應商。 CAPA：供應商審計與質量提高藥液微生物污染水平測試及工藝時間限度管理 在一定的條件下，微生物將根據時間成幾何級數的增長，因此“微生物污染水平監(jiān)測”實質也是一種時間間隔管理的實施方法。我們通過檢測藥液稀配后至除菌過濾（滅菌）前生產過程不同時段藥液的微生物數量，建立微生物隨時間的變化趨勢關系，找到達到污染控制限度的時間點，預留一定的安全時間作為內部控制時限要求。 無菌藥

36、品除菌過濾（滅菌）與除菌過濾（滅菌）前產品的微生物污染程度有關，對除菌過濾（滅菌）前微生物污染狀況進行監(jiān)控是對產品作無菌評價的先決條件。滅菌（過濾）前各工序風險評估 潛在風險：滅菌前微生物失控 后果：超出已驗證的滅菌工藝的范圍，導致滅菌不徹底 原因： 設備清潔、消毒不當 包裝容器清洗不當（大、小容量注射劑） 生產環(huán)境和操作人員引入 關鍵設備偏差 殘留微生物在適宜的條件下繁殖 管理措施（監(jiān)控） 制定滅菌（過濾）前微生物含量警戒、糾偏、合格標準 SOP保證滅菌前微生物含量樣品的代表性 樣品應反映最差情況 年度質量回顧可反映整體狀況 管理措施（防止微生物過度繁殖） 控制各步驟的時限 選用可靠的藥液過

37、濾器，使用前后完整性測試，使用周期經過驗證 發(fā)生偏差后增補滅菌前微生物含量樣品 合理的生產安排 管理措施（設備清潔） 設備的狀態(tài)管理 經驗證的CIP和SIP方法/程序 如何控制關鍵參數：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等 SOP詳細規(guī)定CIP、SIP的周期與有效期 管理措施（消除生產環(huán)境和人員造成的污染） 潔凈區(qū)應有動態(tài)控制標準，并按計劃監(jiān)控 HVAC系統(tǒng)宜采用恒風量送風設計 高效過濾器每年次PAO或DOP測試 封閉式生產設備 減少人員接觸物料的機會 風險評估 通過對每年滅菌前微生物檢查結果的回顧性評價，可以證明風險是否得到了有效的控制 通過生產環(huán)境動態(tài)監(jiān)控數據回顧性評

38、價，證明潔凈環(huán)境狀況良好 通過關鍵生產設備偏差統(tǒng)計反映設備狀況舉例：小容量注射劑 某基地XX小容量注射劑為非最終滅菌制劑，2ml生產線關鍵生產工藝流程為：稱量、濃配、超濾、稀配定容、過濾（微生物負載濾器）、除菌過濾、灌裝、滅菌檢漏。確定風險點 無菌檢查并不能保證最終滅菌產品的無菌狀態(tài)。應當把成品的無菌檢查看做確保無菌的一系列控制措施中的最后一項措施。因此，滅菌前產品的微生物控制應當作為生產中最重要的質量保證措施和正常生產的先決條件。 經過分析，對成品無菌可能產生影響的關鍵點為稀配液 微生物污染水平。制定取樣計劃 本次試驗計劃模擬灌裝的時間為8小時，根據灌裝機的灌裝能力，確定生產批量為12萬支，

39、按照xx注射液工藝規(guī)程組織生產。對生產當天的注射用水進行微生物限度檢查，生產環(huán)境進行監(jiān)測：溫度、濕度、塵埃粒子（生產前、生產過程、生產結束）、風速（生產前、生產結束）沉降菌（生產全過程），人員5指手套，接觸碟表面微生物（生產結束）。取樣點及取樣頻次 樣品1：稀配罐內的稀配液，自稀配定容結束后至生產結束，每隔1小時取樣檢測一次微生物量。 樣品2：除菌過濾之前的藥液，即自微生物負載濾器過濾后的藥液，自灌裝開始至灌裝結束，每隔1小時取樣檢測一次微生物量。 結果：微生物污染水平檢測結果見下表微生物量隨時間變化的趨勢圖 我們通過檢測稀配罐藥液在生產過程不同時段藥液的微生物數量，8小時可以作為稀配液污染控

40、制限度的時間點。 討論：第0、1、2、3、4、5、6、7、8小時在稀配罐分別取樣進行微生物限度檢查，在第5小時后開始檢出微生物，數量為8cfu/100ml，隨時間增長微生物數量呈上升趨勢。在生產即將結束時檢測藥液的微生物數為369cfu/100ml。 討論：第0、1、2、3、4、5、6、7、8小時對0.22m微生物負載過濾器過濾后的藥液分別取樣進行微生物限度檢查，在第6小時后開始檢出微生物，并隨時間增長呈上升趨勢。在生產即將結束時檢測藥液的微生物量為7cfu/100ml，符合除菌過濾前藥液小于10cfu/100ml微生物負荷要求。 我們通過檢測除菌過濾前的藥液在生產過程不同時段的微生物數量，8

41、小時可以作為除菌過濾前藥液污染控制限度的時間點，可以將7小時作為預留的安全時間作為內部控制時限要求。案例：凍干劑無菌過濾前微生物超標 原因調查 樣品代表性（取樣容器及準備、取樣過程） 檢驗過程（培養(yǎng)基準備、檢驗、培養(yǎng)、讀數、鑒別、復檢對照、檢驗環(huán)境） 生產環(huán)境（原料準備區(qū)、配制區(qū)）有無異常（維修、溫濕度、壓差、消毒、監(jiān)控數據） 設備（稱量用容器的清潔和滅菌、配制設備的消毒，消毒液配制過程和效期） 人員和防護（手套） 生產過程（原料準備、配制的細節(jié)） 原料（配制用水和原料含菌量） 配制過程驗證、取樣瓶密封完整性驗證 污染原因分析 來源于人員操作的概率較高 產品質量風險評估 過濾膜完整性 過濾膜微

42、生物截留量估算 產品無菌檢查和細菌內毒素檢查 糾偏措施檢查中發(fā)現的缺陷：1.制劑6車間產品未對生產過程中滅菌前的產品微生物污染水平進行監(jiān)控。（無菌藥品58條，無菌藥品指南108頁）。2.地塞米松注射液工藝規(guī)程與記錄中均為規(guī)定產品從開始配制到滅菌或除菌過濾的間隔時間。（無菌藥品57條）3.無菌制劑關鍵原料質量標準中未包括微生物限度、細菌內毒素或熱原檢查項目。（無菌藥品第52條、參考無菌藥品指南P50、P106頁） 實驗室樣品的管理 試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理 標準品、對照品的管理實驗室樣品的管理樣品是檢驗工作的主要對象，樣品的代表性、有效性和完整性將直接影響檢測結果的準確性和可靠性，因此必

43、須對樣品的取樣、接收、分發(fā)、貯存、識別以及樣品的處置等各個環(huán)節(jié)實施有效的控制，確保檢驗結果準確、可靠。樣品應有唯一性的標識，標明樣品的名稱，批號、來源等信息。樣品在整個流轉過程中應保留其標示。標識系統(tǒng)的使用確保樣品的可追溯性、準確性，以及不會出現混淆。接收樣品的控制。樣品的接收對實驗室的整個流程至關重要，收樣人員應檢查樣品的狀態(tài)、標識，確保樣品與送樣人的說明相符并適于測試，可以從樣品的請驗單、取樣記錄、樣品標簽等幾方面控制，保證樣品狀態(tài)，使樣品在流通的每個環(huán)節(jié)均清晰明確。 4.樣品的接收、領用、分發(fā)。實驗室應建立樣品的接收、領用、分發(fā)臺賬，以保證樣品在流轉過程中的可追溯性。 5.樣品的儲存。實

44、驗室應有適當的設施或設備存儲樣品。以保證樣品能在需要的環(huán)境條件下進行養(yǎng)護和存儲，不會在存儲、處置和準備過程中發(fā)生變質、丟失或是損壞。當檢驗樣品（貴重藥品、毒麻藥品、精神藥品、放射性藥品等）需要安全防護時，實驗室應對安全存放配備相應的設施并嚴格執(zhí)行相關規(guī)定。6.樣品的處理。 留樣 EHS處理 臺賬 處理不當，會對環(huán)境、人員、產品信譽造成危害 1 ：樣品未按規(guī)定條件存儲，且樣品容器上無完整的狀態(tài)標識。如實驗室待檢樣品干燥器中，存有兩包白色藥粉，只有簡單的批號，而無其他相應的標示。另有一樣品要求2-10保存，而現場該樣品在室溫下保存。2 ：質量控制中心分樣室，分樣臺賬帳物不相符，很多成品賬上顯示結余

45、0支，現場仍有實物存放。如注射用泮托拉唑鈉批號1404191，取樣100支，60支領用做無菌，40支領用做理化檢驗，結余0支，現場剩余支數18支。注射用泮托拉唑鈉批號1404223結余0支，現場剩余22支，1404231結余0支，現場剩余20支。（第222條）3：天麻素注射液（2ml：0.2g）140301和140303批的留樣樣品觀察臺賬中記140支，現場抽查為560支。（第225條）檢查發(fā)現缺陷項4.甘露醇 批號：361401018 取樣日期2014.02.21 倉庫顯示合格 取樣量70.6g，檢驗量32g，留樣量7.5g。取樣管理規(guī)程（09-smp-01-016-00-00）規(guī)定取樣量原

46、則上為檢驗用量和留樣量之和，檢驗用量原則上不少于檢驗項目全檢量的兩倍，留樣量依據實際情況而定，通常不少于檢驗項目全檢量的兩倍。實際顯示數據與文件不符，且剩余31.1g物料無銷毀記錄(第222條)5.常溫留樣室 空心膠囊批號14211901 留樣日期2014.03.08 儲存要求溫度10-25，濕度35-65%。常溫留樣室房間規(guī)定度0-30，濕度45-75%.房間濕度現場查看時為69%。常溫留樣室不能滿足膠囊的儲存條件。總之，樣品管理看似微不足道，但管理得當可以保障實驗室檢測工作清晰順暢，能大大提高實驗室 的工作效率。試劑、試液、培養(yǎng)基、檢定菌的管理關注點1.實驗室應有試劑、培養(yǎng)基、菌種的管理規(guī)

47、程，包括試劑的領用、登記、儲存。管理中做到帳物卡相符。示例1：質量控制中心試劑庫TSA培養(yǎng)基賬上顯示67瓶，實數為44瓶，丙酮賬上顯示10瓶，實數為9瓶.帳物不符 。關注點2：試劑、培養(yǎng)基、菌種是否按規(guī)定的條件存儲？是否按要求分類管理？存儲環(huán)境是否能滿足要求？風險分析：存儲不當一方面會造成試劑等的變質，進而會影響檢驗結果的準確性。另一方面會存在一定的安全隱患，如：易燃易爆試劑的存放沒有良好的通風，沒有滅火設施。要求：試劑、試液等應按規(guī)定的條件貯存，并實行分類管理。易燃易爆試劑應有相應的安全防護措施。檢查發(fā)現缺陷項1、20110318批營養(yǎng)瓊脂固體培養(yǎng)基未按要求在陰涼干燥處存放；2、質量控制中心

48、標準溶液室碘滴定液 ，濃度為0.1mol/L，要求冷處（20以下）存放，房間溫度要求為10-30，不能滿足碘滴定液的儲存條件，且白色標簽上已明顯有碘的揮發(fā)物。 3、質量控制中心試劑庫TSA培養(yǎng)基賬上顯示67瓶，實數為44瓶，丙酮賬上顯示10瓶，實數為9瓶.帳物不符。水質檢查用堿性碘化汞鉀試液，配置日期2014.02.17，有效期2014.04.18，實際剩余大于500ml，根據工藝用水檢驗周期要求，2014.02.17-2014.04.18期間至少需消耗堿性碘化汞鉀試液768ml，實際使用量無法滿足正常檢驗量的需求(第226條)關注點3：試劑、試液等應有合理的有效期 。過期試劑、試液應及時處理

49、。風險分析：試劑有效期關系到化學物質的穩(wěn)定性，過期的試劑、試液會應影響檢驗結果的準確性。示例1：某實驗室試劑為按文件規(guī)定采用效期管理。部分試劑生產日期1982年、1990年仍在試劑室存放且使用。接收日期：接收日期： 年年 月月 日日接收人：接收人： 開啟日期：開啟日期： 年年 月月 日日開啟人：開啟人： 有效期至：有效期至： 年年 月月 日日示例2：營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基于4月07日配制，04月28日已過期；冰醋酸溶液、磷酸溶液2014.05.15-2014.05.25；鄰二甲酸鹽、磷酸鹽2014.05.04-2014.05.24均已過有效期。(226條)關注點4：試液、培養(yǎng)基的配制及記錄風險分析：保

50、證可追溯性示例1：南區(qū)制水操作間用于水質監(jiān)測的磷酸鹽標準緩沖液（PH6.86）呈現絮狀物且來源不準確，與QC緩沖液配制記錄不符，且無法達到所要求儲存條件?，F場發(fā)現配制日期：2014.02.04、有效期：2014.05.23、配制批號：201402041，儲存條件：冷藏。（第100條）示例2：做環(huán)境監(jiān)測的TSA培養(yǎng)基，配制批號140213，配制日期為2014年02月13日，配制量為4000ml。根據環(huán)境 監(jiān)測記錄顯示，截止到2014年04月30日，共 用該配制批號的培養(yǎng)基約6000ml。記錄顯示 的配制數量無法滿足實際需要量。關注點5：劇毒或易制毒試劑的管理應符合國家相關法規(guī)的要求。如毒、麻、精

51、試劑應實行專柜，雙人雙鎖、物料數量平衡、定期清點核查。風險分析：劇毒試劑關系到的生命安全，因此一定要嚴格執(zhí)行劇毒試劑的管理關注點6：滴定液的管理。如：標定與復標，領用發(fā)放。存儲等風險分析：滴定液一般用于含量測定，因此滴定液濃度的準確性關系到物料和產品含量測定的準確性要求：.滴定液應指定專人配制，專人標定、專人發(fā)放。并在規(guī)定的期限內使用或復標示例1：某滴定液配制日期為2014.02.12，于2014.02.16標定，有效期至2014.05.15.發(fā)放記錄顯示第一次領用日期為2014.02.26.但是理化檢驗室顯示領用該批號的滴定液日期為2014.02.12.領用發(fā)放記錄無該筆滴定液的發(fā)放試液名稱

52、： 濃 度： 配 制 人： 配制日期： 有效期至： 示例2：0.1mol/L的鹽酸滴定液于2014.05.08日到期，但仍在現場存放示例3：某藥品含量測定采用高氯酸滴定測含量，但檢驗記錄中沒有記錄標定及測定樣品時的溫度，沒有滴定液的濃度校正公式備注：當滴定液的標定和使用溫度超過10時，應加溫度補償值。高氯酸滴定液無論溫差為多少都需加溫度補償值示例4.質量控制中心標準溶液室碘滴定液 批號是201303191 濃度為0.9680mol/L，要求冷處（20以下）存放，房間溫度要求為10-30，不能滿足碘滴定液的儲存條件，且白色標簽上已明顯有碘的揮發(fā)物。（第225條第四項，第226條）關注點7：菌種的

53、購進，保存、傳代、使用、銷毀及相應的記錄風險分析：菌種的質量控制關系到檢驗結果的準確性及可靠性要求：1.檢驗所需的各種檢定菌，應建立檢定菌的保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應記錄2.菌種應按冷凍或冷藏，保存菌種的冰箱不得保存食物及易揮發(fā)藥品。放置菌種的冰箱應上鎖管理3.檢定菌種應有明顯的標示，每一支菌種管上貼上標簽，標簽內容包括：名稱、編號、代數、傳代日期、操作人、有效期4.應有專人按有關規(guī)定定期對菌種進行傳代，并定期對保存的菌種進行檢查（一般每年1-2次）。發(fā)現菌種異常情況應及時檢查。一旦發(fā)現菌種污染和變異，應立即報告、研究處理。檢查發(fā)現缺陷項1：菌懸液（4管）沒有標簽，只簡單的寫著“大

54、”“金”“枯”“白”，沒有具體名稱，有效期，配制日期等(226條)2：大腸埃希菌傳代記錄中菌種來源為3代菌種的編號，錯記為2代菌種的編號3.菌種傳代記錄中缺少菌種編號；滴定液標定記錄中實驗條件記錄不全（如：溫、濕度，使用儀器型號、編號）；標準品、對照品的管理 藥品檢驗用標準品和對照品，系指用于鑒別、檢查、含量測定的標準物質。就像衡器用的砝碼一樣，用標準砝碼去稱量物品的質量。因此，在使用過程中如同標準砝碼，否則被稱 量物品的質量就不能被準確地測量。 標準品應有國家食品藥品監(jiān)督管理部門指定的單位（中檢院）制備、標定和供應。標準物質應有標簽和說明書，標明質量要求，存儲條件，使用期限和裝量等。企業(yè)自制

55、標準品或對照品的標定 由于標準物質不易購買，且價格昂貴，部分企業(yè)采取自 行標定工作對照品的方式。這種方式本身并無不妥，使用 規(guī)范操作標定的工作對照品， 一方面，可降低檢驗成本；另 一方面，由于一次可以標定較多數量的工作對照品，則每次 測定稱量時可取工作對照品量多，可減少實驗誤差。對檢 驗工作有利，但關鍵在于如何規(guī)范操作，以保證標準可靠傳遞，并保證可溯源性及準確性。 現在企業(yè)主要采用高效液相法標定化學對照品，可以 參考對滴定液進行標定的方式標定工作對照品，如兩個人 分別采用購入的標準物質標定工作對照品，平行測定3次 以上，并應較日常測定更為嚴格地控制標定的相對偏差和 兩人之間的相對偏差。相對偏差

56、符合規(guī)定的，取兩人的平 均值作為工作對照品的純度。 如果要求更為嚴格，還可以采用多臺液相色譜儀進行 測 定，相對標準偏差的控制主要根據產品標準和設備性能等進行合理的控制，如藥典規(guī)定液相色譜的相對標準偏差 控制在2 以內，標定時可以控制在1以內或更低。 對已標定的工作對照品進行穩(wěn)定性考察也是必不可少 的，通過考察可確定工作對照品的保存方式、儲存溫度、使 用期限等。穩(wěn)定性考察實際上就是在較短的時間內對工作 對照品定期進行再標定，以確定純度變化情況，純度變化在 可接受的范圍內則認為是穩(wěn)定的。關注點1:標準品、對照品管理員負責對照品的發(fā)放。發(fā)放應當有記錄，且要保證賬物相符。風險分析：對照品的領用發(fā)放可

57、追溯檢驗的真實性示例:：環(huán)氧乙烷對照品批號為35000-201003，最后一次領用日期為2013.04.25，剩余量為4.7ml，實際2014.03.21-2014.03.24批號為1048-20140301的聚山梨酯80檢驗并發(fā)合格報告，但是沒有該對照品的領用發(fā)放記錄，且該對照品實際剩余量為0.（第220條）關注點2：標準品、對照品應根據其特性決定其存儲條件。應有符合要求的存儲條件，有特殊存放要求（如冷凍、冷藏）的標準品、對照品應當記錄環(huán)境條件。風險分析：對照品的存儲環(huán)境會影響對照品的穩(wěn)定性，若存儲不當，則可能會導致對照品含量降低，不能保證測量值的正確傳遞，從而會影響檢測結果的可信度，尤其是

58、領用后剩余的對照品未封好口或未及時退回管理員處或已開封的對照品未干燥處存放，導致對照品吸潮。檢查發(fā)現缺陷項1：化驗室對照品管理混亂，沒按要求進行管理和儲存。如：部分已開封對照品直接存放于冰箱內，沒按要求干燥儲存。對照品除各班組實驗室有領用存放外，其中原子吸收室仍存有多支已開封對照品。2：存儲冷凍對照品的冰箱無溫度顯示裝置及監(jiān)控記錄，無法判別存儲環(huán)境是否符合要求。3：質量控制中心標準品室，存放冷藏對照品的冷藏柜溫度為23.9，與對照品實際要求存放溫度不符；存放冷凍對照品的冰箱沒有設備運行記錄，沒有定期監(jiān)控對照品的存放溫度是否正常。且冰箱中存有兩瓶白色藥粉，用封口膜封存，沒有名稱批號等信息，無法對

59、該物品進行識別。關注點3：制備成標準(或對照)溶液長期儲存 a.將 標準品或對照品配制成儲備 液，長期儲存在冰箱中，使用前 再稀釋 b.直 接配制為對照溶液儲存在冰箱 中，長期使用。 這兩種操作不能簡單地判斷為對或錯，關鍵在于操作的規(guī)范性，從而保證標準的準確傳遞。部分企業(yè)只是片面地考慮成本，沒有 對對照溶液的穩(wěn)定性進行考察和對操作的規(guī)范性進行要求，極有可能造成較大的誤差。如果溶液不穩(wěn)定，則直接影 響檢驗的準確性。另外，由于較多的對照溶液采用對溫度 和體積較敏感的有機溶劑進行配制，對照溶液與供試品溶 液不是同時配制，配制溫度不一致也會加大檢驗誤差。部 分有機溶劑容易揮發(fā)，對照溶液多次使用則可能因

60、為溶劑 揮發(fā)造成的濃度不準確，導致較大的檢驗誤差。因此，對照品溶液提倡臨用新制。若需長期重復使用，需做穩(wěn)定性研究考察其穩(wěn)定性和效期 示例：對照品溶液沒有完整的信息，無法識別配制日期，有效期，濃度等，很多只有簡單的名稱及稱樣量，如：連翹苷對照品溶液標簽：連翹苷對照品，6.29mg25ml 綜上所述，基于標準品、對照 品在藥品質量控制過程 中的關鍵 作用，生產企業(yè)應在 購入、儲存、 使用、工作對照品 制作等環(huán)節(jié)嚴格管 理、規(guī)范操作，減少在檢驗過程中出現 的 偏差和誤差，提高檢驗工作的質量 和效率，最終保證藥品檢 驗工作的 準確性，從而保證藥品質量。這也是質 量管理部 門實施GMP過程中的重要工作