血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑心血管疾病應(yīng)用共識

1、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑心血管疾病應(yīng)用共識中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會 中華心血管病雜志編輯委員會     引言     過去10年中獲得的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分證明了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)治療心血管疾病的價值。ACEI已被推薦用于高血壓、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治療及高危人群的二級預(yù)防,并已寫入國內(nèi)外指南中。但是,在臨床實踐與指南之間仍存在不小的差距。在指南明確列為類適應(yīng)證的情況下,ACEI在日常臨床實踐中的應(yīng)用仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,而且劑量不足。編寫該專家共識旨在將ACEI用于心血管疾病的理念及在不同情況下應(yīng)用的

2、證據(jù)和使用方法歸納為一個共識性文件,供臨床醫(yī)師決策時參考,以進(jìn)一步改善我國廣大臨床工作者應(yīng)用ACEI的現(xiàn)狀,使患者得到更好的治療。     本專家共識文件是由中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會和中華心血管病雜志編輯委員會組織的專家組,在認(rèn)真分析ACEI臨床應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上,結(jié)合我國的具體情況,參考?xì)W洲心臟病學(xué)會(ESC)關(guān)于ACEI在心血管病應(yīng)用的專家共識,經(jīng)充分討論達(dá)成共識后編寫而成。     為了使讀者清晰地了解某一診療措施的價值或意義,本共識文件采用國際通用的方式,對有關(guān)適應(yīng)證作了推薦分類和證據(jù)水平分級。

3、60;    推薦內(nèi)容分類 類:已證實和(或)一致認(rèn)為某診療措施有益、有用和有效。類:關(guān)于某診療措施有用性和有效性的證據(jù)尚不一致或存在不同觀點。其中a類指有關(guān)證據(jù)和(或)觀點傾向于有用和(或)有效,b類指有關(guān)證據(jù)和(或)觀點尚不能充分說明有用和有效。類:已證實或一致認(rèn)為某診療措施無用和無效,在有些病例中可能有害,不推薦使用。     證據(jù)水平分級 A級為證據(jù)來自多項隨機(jī)臨床試驗或多項匯總分析;B級為證據(jù)來自單項隨機(jī)臨床試驗或非隨機(jī)研究;C級為專家共識和(或)證據(jù)來自小型研究。    &

4、#160;藥理學(xué)     一、定義     ACEI是通過競爭性抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)而發(fā)揮作用的一類藥物。ACE是一種非特異性酶,除可使血管緊張素(Ang )轉(zhuǎn)換成血管緊張素(Ang )外,還可催化緩激肽等肽類擴(kuò)血管物質(zhì)的降解。因此,在ACE的作用下,循環(huán)和組織中的Ang 濃度增加但緩激肽水平下降。     Ang 的作用非常廣泛,包括收縮血管,刺激去甲腎上腺素、腎上腺素、醛固酮、加壓素、內(nèi)皮素-1和促腎上腺皮質(zhì)激素等物質(zhì)的釋放,增加交感神經(jīng)活性,刺激血小板的黏附和

5、聚集,增加黏附分子(如P-選擇素)、趨化蛋白、細(xì)胞因子(如白介素-6)和纖溶酶原激活劑抑制物-1(PAI-1)的表達(dá),抑制內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮合酶,促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大,刺激血管平滑肌細(xì)胞移行和增生,增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白及金屬蛋白酶的合成,增加多種生長因子的形成,加速形成動脈粥樣硬化等。     二、分類     ACEI可根據(jù)其與ACE分子表面鋅原子相結(jié)合的活性基團(tuán)而分成巰基、羧基和膦酸基三類(表1)。     三、藥代動力學(xué)特點     各

6、種ACEI的吸收率變化很大(25%75%),食物不影響其吸收或可減慢吸收速率,但不影響吸收量,口服后血藥濃度達(dá)峰時間為110小時。大多數(shù)ACEI及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄,故腎功能異常時(肌酐清除率30 ml/min)需減小劑量。福辛普利、佐芬普利和螺普利可分別經(jīng)肝、腎排泄,腎功能異常時一般無需調(diào)整劑量。表1中的半衰期數(shù)據(jù)僅供參考,因為文獻(xiàn)中有不同記載,且ACEI吸收后與組織ACE結(jié)合,隨后又可逐漸脫離出來,形成較長的終末相半衰期。     四、作用機(jī)制     ACEI能競爭性阻斷Ang 轉(zhuǎn)化為Ang ,從而降低

7、循環(huán)和局部Ang 的水平。ACEI可增加緩激肽水平,同時可增加一氧化氮(NO)和有血管活性的前列腺素(前列環(huán)素和前列腺素E2)的釋放。ACEI還能阻斷Ang17的降解,使其水平增加,通過加強(qiáng)刺激Ang17受體來進(jìn)一步起到擴(kuò)張血管及抗增生的作用。     各種ACEI的作用機(jī)制相同,故在總體上可能具有“類效應(yīng)”。但是,不同ACEI與組織中ACE結(jié)合的親合力不同、藥代動力學(xué)特性也存在差異,因此有學(xué)者認(rèn)為,上述差異會導(dǎo)致組織濃度和臨床療效的差異。但這些差異的臨床相關(guān)性還沒有得到證實,對ACEI和劑量的選擇應(yīng)以臨床試驗結(jié)果為基礎(chǔ)。  

8、0;  五、ACEI的作用     1.血液動力學(xué)作用:ACEI可降低總體外周血管阻力,促進(jìn)尿鈉排泄,但對心率幾乎無影響。在血壓正常人群和無慢性心力衰竭的高血壓患者中,ACEI對心排血量或肺毛細(xì)血管楔壓幾乎沒有影響。ACEI可逆轉(zhuǎn)高血壓患者的心肌肥厚,改善血壓正常的冠心病、高血壓、2型糖尿病和心力衰竭患者的血管內(nèi)皮功能異常。     在慢性心力衰竭患者中,ACEI可誘導(dǎo)靜脈和動脈的血管舒張。靜脈舒張可增加外周靜脈血容量,降低右心房壓力、肺動脈壓力、毛細(xì)血管楔壓及減小左心室充盈容量和壓力,從而迅速減輕肺充血

9、。動脈舒張則減少外周血管阻力,并增加心排血量。     表1 常用ACEI的藥理學(xué)特性    藥物 半衰期 經(jīng)腎排泄 劑量及標(biāo)準(zhǔn) 腎功能衰竭時的     (h) (%) 給藥方法 劑量及給藥方法a    巰基類卡托普利 2 95 12.5100 mg, tid 6.2512.5 mg, tid    佐芬普利 4.5 60 7.530 mg,bid 7.530 mg, bid  

10、;  羧基類     貝那普利 11 88 540 mg, qdb 2.520 mg, qdb    西拉普利 10 80 1.255 mg, qd 0.52.5 mg, qd   依那普利 11 88 540 mg, qdb 2.520 mg, qdb    咪達(dá)普利 8 2.510 mg, qd 1.255 mg, qd    賴諾普利 12 70 540 mg, qd 2.520

11、mg, qd    培哚普利 310 75 48 mg, qd 12 mg, qd    喹那普利 24 75 1040 mg, qdb 2.55 mg, qdb    雷米普利 1317 60 2.510 mg, qdb 1.255 mg, qdb    螺普利 1.6 50 36 mg, qd 36 mg, qd    群多普利 1624 33 14 mg, qdb 0.51 mg, qdb&

12、#160;   膦酸基類     福辛普利 12 50 1040 mg, qd 1040 mg, qd    注: a:肌酐清除率(CrCl)=1030 ml/min時; b:也可將每日劑量等分成2次服用 2.神經(jīng)激素作用:短期應(yīng)用ACEI治療會伴隨Ang 和醛固酮水平的下降,同時可降低血漿腎上腺素、去甲腎上腺素和垂體后葉加壓素的水平。長期應(yīng)用ACEI時,由于非血管緊張素介導(dǎo)的替代途徑(例如糜酶)被激活,因此Ang 和醛固酮水平有恢復(fù)至治療前的趨勢(醛固酮“逃逸”現(xiàn)象)。另一方面,AC

13、EI可增加緩激肽、血管緊張素17、前列環(huán)素和NO水平,這可部分解釋其擴(kuò)張血管、抗血栓及抗增生作用的持續(xù)存在。     3. 抗增生作用:ACEI有抗增生(減輕血管和心肌肥厚及細(xì)胞外基質(zhì)增生)和減輕心肌梗死后心室重構(gòu)的作用。ACEI逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)主要通過以下機(jī)制:降低心室前、后負(fù)荷,抑制Ang 增加和交感神經(jīng)活性,抑制醛固酮誘導(dǎo)的心肌肥厚和間質(zhì)及血管周圍的纖維化。對于心肌肥厚,ACEI可以減輕肥厚程度,并改善舒張功能。ACEI還可預(yù)防壓力負(fù)荷過重心臟的心肌細(xì)胞凋亡。     4. 對腎臟的作用:ACEI可降低腎血管阻力

14、,增加腎臟血流,促進(jìn)水、鈉排泄。ACEI擴(kuò)張腎小球出球小動脈的作用超過擴(kuò)張入球小動脈的作用,因此腎小球濾過率保持不變或輕度下降。ACEI能夠預(yù)防糖尿病患者微量白蛋白尿進(jìn)展成為大量蛋白尿,并延緩腎功能受損速度,對各種非糖尿病腎病患者也有類似作用。     5.對纖維蛋白溶解平衡的影響:ACEI可降低纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)濃度以及PAI-1與組織纖溶酶原激活劑的摩爾比值,增加NO和前列環(huán)素的生成,拮抗Ang 誘導(dǎo)的血小板凝集。     6. 其他作用:在動物模型中,ACEI能延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展、減輕

15、血管平滑肌細(xì)胞的遷移與增生、降低炎癥細(xì)胞的積聚與活性、減輕氧化應(yīng)激并改善內(nèi)皮功能。     隨機(jī)臨床試驗表明,ACEI可糾正左心室功能異?；蚪档吐孕牧λソ呋颊叩牟∷缆屎蛷?fù)發(fā)性心肌梗死危險。心臟結(jié)果預(yù)防評估研究(HOPE)結(jié)果顯示,雷米普利可降低心血管病高?；颊叩乃劳雎屎筒埪?。HOPE和抗高血壓及降脂治療預(yù)防心肌梗死試驗(ALLHAT)等的結(jié)果顯示,ACEI可減少新發(fā)糖尿病。近年來有專家在試驗結(jié)束后對一些隨機(jī)臨床試驗中的患者進(jìn)行進(jìn)一步隨訪發(fā)現(xiàn),ACEI減少臨床終點事件的效益可以維持多年,而且絕對效益還有增大的趨勢。   &

16、#160; 六、不良反應(yīng)     大多數(shù)患者對ACEI耐受良好,但也可能發(fā)生以下幾種不良反應(yīng)。     1. 咳嗽:最常見,國外臨床試驗中約5%10%的患者發(fā)生干咳,國內(nèi)患者咳嗽的發(fā)生率可能更高一些,但常與肺部充血或伴隨疾病(如呼吸道疾病)難以區(qū)別?？人圆⒎莿┝恳蕾囆?通常發(fā)生在用藥1周至數(shù)月之內(nèi),程度不一,夜間更為多見?？人暂^重的患者有時需要停藥,干咳一般在停藥后1周內(nèi)基本消失。     2. 低血壓:低血壓常見,多數(shù)無癥狀。少數(shù)患者發(fā)生有癥狀的低血壓,特別是在首劑給藥或加

17、量之后。低血壓最常見于使用大劑量利尿劑后、低鈉狀態(tài)、慢性心力衰竭等高血漿腎素活性的患者。     3.高鉀血癥:ACEI抑制醛固酮分泌,可使血鉀濃度升高,較常見于慢性心力衰竭、老年、腎功能受損、糖尿病、補(bǔ)充鉀鹽或聯(lián)用保鉀利尿劑、肝素或非類固醇類抗炎藥的患者。     4. 急性腎功能衰竭:ACEI用藥最初2個月可增加血尿素氮或肌酐水平,升幅<30%為預(yù)期反應(yīng),可繼續(xù)治療;血肌酐升幅過大(升幅>30%50%)為異常反應(yīng),提示腎缺血,應(yīng)停藥,尋找缺血病因并設(shè)法排除,待肌酐水平恢復(fù)正常后再用。腎功能異常患者以

18、選擇經(jīng)肝、腎雙通道排泄的ACEI為好。肌酐>265 mol/L(3 mg/dl)的患者宜慎用ACEI。     急性腎功能衰竭多發(fā)生于心力衰竭患者過度利尿、血容量低下、低鈉血癥、雙側(cè)腎動脈狹窄、孤立腎而腎動脈狹窄及腎移植等情況。老年心力衰竭患者及原有腎臟損害的患者特別需要加強(qiáng)監(jiān)測。     5. 蛋白尿:ACEI對腎臟病伴有蛋白尿(如糖尿病性腎病)的患者具有明顯的腎臟保護(hù)作用。ACEI可改善腎小球內(nèi)高壓、高灌注和高濾過的三高狀態(tài),因此可減少蛋白尿;然而ACEI也可引起蛋白尿。   

19、;  6. 血管性水腫:罕見,但有致死危險,且癥狀不一,從輕度胃腸功能紊亂(惡心、嘔吐、腹瀉、腸絞痛)到發(fā)生喉頭水腫,進(jìn)而導(dǎo)致患者呼吸困難及死亡。血管性水腫多發(fā)生在治療第1個月內(nèi),但停用ACEI后幾小時內(nèi)即可消失。     7. 胎兒畸形:妊娠中、晚期婦女服用ACEI可致胎兒畸形,包括胎兒肺發(fā)育不良、生長遲緩、腎臟發(fā)育障礙(生后可導(dǎo)致新生兒無尿或死亡)等。新近的研究報告提示,妊娠初3個月中服用ACEI也有可能引起胎兒畸形。     七、禁忌證     血管性水腫、A

20、CEI過敏、妊娠和雙側(cè)腎動脈狹窄為ACEI的絕對禁忌證。育齡婦女可以使用ACEI,然而一旦懷疑妊娠或診斷妊娠即應(yīng)停用。當(dāng)ACEI治療期間發(fā)生低血壓(收縮壓<90 mm Hg,1 mm Hg=0.133 kPa)時,若患者無癥狀仍可使用。血鉀升高到>6.0 mmol/L或血肌酐增加>50%或高于265 mol/L(3 mg/dl)時應(yīng)停用ACEI。輕度腎功能不全(肌酐<265 mol/L)、輕度高鉀血癥(6.0 mmol/L)或相對低血壓(收縮壓低至90 mm Hg)不是ACEI治療的禁忌證,但應(yīng)注意監(jiān)測腎功能。左室流出道梗阻的患者(如主動脈瓣狹窄及梗阻型肥厚性心肌病)不

21、宜使用ACEI。     八、藥物相互作用     1. 不利的藥物相互作用:抗酸藥物可降低ACEI生物利用度,非類固醇類抗炎藥物可減少ACEI的血管擴(kuò)張效應(yīng)。保鉀利尿劑、鉀鹽或含高鉀的低鹽替代品可加重ACEI引起的高鉀血癥,故應(yīng)避免此類組合用藥。但ACEI與螺內(nèi)酯聯(lián)用對嚴(yán)重心力衰竭治療有益,臨床需密切監(jiān)測。ACEI可增加血漿地高辛濃度或血鋰水平,與促紅細(xì)胞生成素聯(lián)用時,可能影響促紅細(xì)胞生成療效。     既往的研究表明,心力衰竭患者同時服用水楊酸鹽會降低ACEI的有效性。但

22、也有匯總分析表明,阿司匹林并不降低ACEI的效益。大多數(shù)專家認(rèn)為,在急性心肌梗死(AMI)、慢性冠心病和缺血性心肌病所致心力衰竭患者中,聯(lián)合使用ACEI與阿司匹林的總獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過單獨(dú)使用其中任何一種藥物。     2. 有利的藥物相互作用:ACEI常與其他降壓藥物聯(lián)用治療高血壓,尤其是與噻嗪類利尿劑聯(lián)用,除增強(qiáng)降壓效果外,還可減少利尿劑引起的高腎素血癥以及對血尿酸及血糖的不良影響,而排鉀利尿劑則可拮抗ACEI的高鉀傾向。ACEI與二氫吡啶類鈣拮抗劑聯(lián)用治療高血壓,可加強(qiáng)降壓作用并增加抗動脈粥樣硬化和靶器官保護(hù)作用。治療慢性心力衰竭時,ACEI和受體阻滯劑

23、具有協(xié)同作用。     臨床療效與實際應(yīng)用     ACEI在多種心血管疾病中的效益和臨床適應(yīng)證已經(jīng)明確,包括慢性心力衰竭、無癥狀的左室功能異常、AMI、高血壓和心血管病事件的高?；颊??；忌鲜黾膊〉幕颊呷绾喜⑻悄虿?應(yīng)用ACEI則獲益更大。關(guān)于使用ACEI的一般建議為注意監(jiān)測血壓、腎功能和血清肌酐水平,從小劑量開始,逐漸上調(diào)劑量,血壓較低或心力衰竭的患者尤其需要注意。一、慢性收縮性心力衰竭     心力衰竭是由于任何原因的初始心肌損傷(如心肌梗死、炎癥或血液動力學(xué)負(fù)

24、荷過重)引起的心肌結(jié)構(gòu)和功能變化及心肌重構(gòu),最后導(dǎo)致心室射血和(或)充盈功能低下,在臨床上表現(xiàn)為收縮性和(或)舒張性心力衰竭。有研究表明,慢性收縮性心力衰竭(以下簡稱心力衰竭)時,腎素血管緊張素系統(tǒng)的各個組分在心肌的表達(dá)均有增加,在心肌重構(gòu)中起重要作用。     ACEI是第一類被證實能降低心力衰竭患者死亡率的藥物,是治療心力衰竭的基石。美國心臟病學(xué)會和美國心臟學(xué)會(ACC/AHA)的新版指南,根據(jù)疾病的發(fā)生和發(fā)展過程(從有心力衰竭高危因素、有器質(zhì)性心臟病、出現(xiàn)心力衰竭癥狀到難治性心力衰竭)將心力衰竭分成A、B、C、D四個階段,ACEI是唯一的一種在每個

25、階段都被推薦應(yīng)用的藥物。     (一)臨床應(yīng)用     1. ACEI用于心力衰竭患者的建議     類適應(yīng)證:     (1)所有左室收縮功能異常的有癥狀心力衰竭患者(證據(jù)水平A)。     (2)心肌梗死后左室收縮功能異常的患者(證據(jù)水平A)。     (3)其他左室收縮功能異常的患者(證據(jù)水平A)。     a

26、類適應(yīng)證:     (1)有心力衰竭高發(fā)危險的患者(證據(jù)水平A)。     (2)舒張性心力衰竭(證據(jù)水平C)。     說明:所有慢性收縮性心力衰竭患者,包括無癥狀的左室收縮功能異?；颊?都必須使用ACEI,而且需要無限期地終生使用,除非有禁忌證或不能耐受。對目前尚無心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常、但有心力衰竭高發(fā)危險的患者,如動脈粥樣硬化性血管疾病、糖尿病或伴有其他心血管病危險因素的高血壓患者,可考慮用ACEI來預(yù)防心力衰竭。應(yīng)告知患者,使用ACEI的主要目的是減少死亡和住院;

27、ACEI不能明顯改善癥狀或在治療數(shù)周或數(shù)月后才出現(xiàn)癥狀改善。     2. 禁忌證     (1)使用ACEI后曾發(fā)生血管性水腫或無尿性腎衰竭的患者、雙側(cè)腎動脈狹窄患者以及妊娠婦女,絕對禁用ACEI。     (2)以下情況須慎用:血肌酐顯著升高(>3 mg/dl);高鉀血癥(>5.5 mmol/L);有癥狀性低血壓(收縮壓<90 mmHg)。這些患者應(yīng)首先接受其他抗心力衰竭藥物的治療,待上述指標(biāo)改善后再決定是否應(yīng)用ACEI。  

28、0;  3. 制劑和劑量     (1)制劑:ACEI可能有類效應(yīng)。然而,仍應(yīng)盡量選用臨床試驗中證實有效的制劑。     (2)劑量:根據(jù)臨床試驗結(jié)果,大劑量雖可進(jìn)一步降低心力衰竭住院率,但對癥狀與死亡率的益處則與小或中等劑量相似。因此在臨床實踐中,可根據(jù)患者的具體情況,采用臨床試驗中所規(guī)定的目標(biāo)劑量(例如卡托普利為50 mg,tid)或能夠耐受的最大劑量。     4. 給藥方法     (1)ACEI應(yīng)盡早開始使用。一旦診

29、斷明確、確定無禁忌證后,即應(yīng)給藥。     (2)從小劑量開始,逐步上調(diào)劑量,每12周劑量加倍。對于無癥狀左室功能異常、輕度心力衰竭、高血壓患者及住院患者,可較快上調(diào)劑量。     (3)目前或以往有液體潴留的患者,ACEI必須與利尿劑聯(lián)用,且ACEI起始治療前需注意利尿劑已維持在最合適劑量。如患者無液體潴留,亦可單獨(dú)應(yīng)用ACEI。     (4)ACEI通常與受體阻滯劑聯(lián)用,二者具有協(xié)同作用。     (5)起始治療后12周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測腎

30、功能和血鉀,以后定期復(fù)查,并告知患者應(yīng)及時報告可能出現(xiàn)的不良事件,如咳嗽和體位性低血壓癥狀(如視力模糊、眩暈)等。     5. 常見不良反應(yīng)的處理     (1)有癥狀的低血壓:調(diào)整其他有降壓作用的藥物,如硝酸鹽、鈣拮抗劑和其他擴(kuò)血管藥物。如無液體潴留,考慮減小利尿劑用量或暫時停用利尿劑。嚴(yán)重的低鈉血癥患者(血鈉<130 mmol/L)可酌情增加食鹽攝入量。減小ACEI劑量。     (2)咳嗽:必須排除其他可引起咳嗽的原因,特別是肺淤血。如咳嗽不嚴(yán)重,一般可繼續(xù)應(yīng)用

31、ACEI。如咳嗽持續(xù)且困擾患者,則停用ACEI,可代之以血管緊張素受體阻滯劑(ARB)。     (3)腎功能惡化: ACEI治療初期肌酐或血鉀可有一定程度的增高,如果肌酐<265 mol/L(3 mg/dl)和血鉀<6.0 mmol/L,且患者沒有癥狀,則不需要特殊處理,但應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測?？紤]停用某些腎毒性藥物如非類固醇類抗炎藥、鉀鹽和保鉀利尿劑,無充血征象的患者可減少利尿劑用量。如果肌酐或血鉀水平持續(xù)增高,則ACEI劑量減半,必要時停用或請專家會診。     (4)血管性水腫:雖然發(fā)生率較低,但可能致死

32、,因此一旦疑為血管性水腫后,應(yīng)立即停藥,并告知患者避免終生應(yīng)用所有的ACEI。     (二)ACEI與ARB的比較及聯(lián)用問題     有關(guān)心力衰竭的研究表明,ACEI改善心肌重構(gòu)的效益優(yōu)于ARB,可能與緩激肽水平增加有關(guān)。一些臨床研究比較了ACEI與ARB的效益。在以總死亡率為主要終點的氯沙坦心力衰竭生存研究(ELETE-2)和氯沙坦心肌梗死最佳治療試驗(OPTIMAL)結(jié)果,均不能證明氯沙坦不次于卡托普利。在坎地沙坦治療心力衰竭對降低死亡率和病殘率試驗的替代部分(CHARM-alternative)中,對不能耐

33、受ACEI的心力衰竭患者采用坎地沙坦治療,使心血管死亡或心力衰竭惡化住院率降低23%。在AMI后心力衰竭患者中進(jìn)行的纈沙坦試驗(VALIANT)結(jié)果顯示,纈沙坦與卡托普利具有相同的降低死亡率的效益。     總之,現(xiàn)有的臨床試驗表明,ARB不優(yōu)于ACEI。因此,ACEI仍是治療心力衰竭的首選藥物。當(dāng)患者不能耐受ACEI時,可用ARB代替(類推薦,A級證據(jù))。ARB作為輕、中度心力衰竭患者的一線藥物也是合理的(a類推薦,A級證據(jù))。     關(guān)于ACEI加用ARB的問題,現(xiàn)有的臨床試驗結(jié)論并不一致。在纈沙坦心力衰竭試

34、驗(Val-HeFT)中,纈沙坦與ACEI聯(lián)用不能降低死亡率,但使死亡及致殘聯(lián)合終點事件的發(fā)生率降低了13%。在坎地沙坦心力衰竭試驗的相加部分(CHARM-added)結(jié)果顯示,坎地沙坦與ACEI聯(lián)用使心血管死亡或心力衰竭惡化住院率下降15%。VALIANT試驗結(jié)果顯示,纈沙坦與卡托普利聯(lián)用的效益并不優(yōu)于單用其中任何一種藥物,而不良反應(yīng)卻有所增加。因此,ARB是否可與ACEI聯(lián)用治療心力衰竭,目前仍有爭議(b類推薦,B級證據(jù))。AMI后并發(fā)心力衰竭的患者,不宜聯(lián)合使用ACEI及ARB。     關(guān)于ACEI、ARB與受體阻滯劑三類藥物的聯(lián)用問題,ELIT

35、E-2和Val-HeFT試驗均曾表明,在已經(jīng)使用ACEI和受體阻滯劑的患者中,加用ARB反而增加死亡率。但是,VALIANT和CHARM試驗均未重現(xiàn)上述結(jié)果。因此,這三類藥物的聯(lián)用問題有待進(jìn)一步研究。     ACEI、ARB與醛固酮拮抗劑三藥聯(lián)用會進(jìn)一步增加腎功能異常和高鉀血癥的危險,故不推薦聯(lián)合應(yīng)用。  (三)關(guān)于ACEI和受體阻滯劑的使用順序     目前心力衰竭的治療一般是在ACEI的基礎(chǔ)上加用受體阻滯劑,這是由于:ACEI是最早被證明可降低心力衰竭病死率的藥物,此后的心力衰竭臨床試驗均以ACEI

36、作為基礎(chǔ)治療;ACEI既是神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑,又是血管擴(kuò)張藥,易于穩(wěn)定血液動力學(xué),因此可加用受體阻滯劑。     但有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)首先使用受體阻滯劑,理由是:心力衰竭時交感神經(jīng)的激活早于腎素血管緊張素系統(tǒng);輕、中度心力衰竭患者的主要死亡原因是猝死,而受體阻滯劑預(yù)防猝死的作用最強(qiáng)。第三次心功能不全比索洛爾研究(CIBIS )探討了這兩類藥物中何者先用效益更好的問題。該研究將1010例老年慢性心力衰竭患者隨機(jī)分組,先接受比索洛爾或依那普利單藥治療6個月,然后聯(lián)用這兩種藥物治療,平均隨訪1.22年。結(jié)果顯示,兩組的療效或安全性相似。  

37、0;  事實上,臨床使用ACEI與受體阻滯劑孰先孰后并不重要,重要的是兩類藥物聯(lián)合使用才能獲得最大效益。因此,在大多數(shù)心力衰竭患者中,沒有必要改變目前先用ACEI、后用受體阻滯劑的順序,但是受體阻滯劑不一定要等到ACEI劑量“達(dá)標(biāo)”之后才開始使用。應(yīng)用小或中等劑量的ACEI,及早加用受體阻滯劑,既易于穩(wěn)定患者病情,又可早期發(fā)揮受體阻滯劑預(yù)防猝死和兩藥協(xié)同的作用。在選擇性患者中,可以首先使用受體阻滯劑。     二、無癥狀左室收縮功能異常     如前所述,SOLVD-P和SAVE試驗表明,無癥狀的左室收縮

38、功能異?；颊吣軌蛟贏CEI長期治療中獲得病殘率和死亡率降低的效益,因此只要沒有禁忌證,就應(yīng)使用ACEI。     三、舒張性心力衰竭     采用ACEI治療舒張性心力衰竭的隨機(jī)臨床研究迄今只有一項,即老年心力衰竭患者培哚普利研究(PEP-CHF)。該研究入選850例70歲的舒張性心力衰竭患者,隨機(jī)接受培哚普利或安慰劑治療(平均2.1年)。結(jié)果顯示,培哚普利未能顯著減少主要終點事件(死亡或心力衰竭住院),但仍顯示出某些益處,包括顯著改善心功能、增加6 分鐘步行距離、減少最初1年治療期間的主要終點事件。ACEI可減輕

39、心室肥厚、改善心室順應(yīng)性,同時有利于調(diào)節(jié)并逆轉(zhuǎn)心力衰竭過程中神經(jīng)內(nèi)分泌活性的過度激活,因此可推薦用于心室收縮功能無明顯異常而有心力衰竭癥狀的患者。     四、瓣膜性心臟病心力衰竭     瓣膜性心臟病患者的主要問題是瓣膜本身有機(jī)械性損害,任何內(nèi)科治療手段均不能消除或緩解這種損傷。因此,治療瓣膜性心臟病的關(guān)鍵是修復(fù)瓣膜損害。     國際上較一致的意見是,有癥狀的瓣膜性心臟病心力衰竭(心功能級及以上)以及重度主動脈瓣病變伴有暈厥或心絞痛的患者,必須接受手術(shù)或介入治療,因為有充

40、分證據(jù)表明手術(shù)或介入治療是有效和有益的,可提高患者的長期生存率。     迄今為止,應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑如ACEI、受體阻滯劑或醛固酮受體拮抗劑治療心力衰竭的長期臨床試驗,均未將瓣膜性心臟病心力衰竭患者納入其中。因此,沒有證據(jù)表明,上述治療可以改變瓣膜性心臟病心力衰竭患者的自然病史或提高生存率,更不能用來替代已有肯定療效的手術(shù)或介入治療。ACEI有血管擴(kuò)張作用,應(yīng)慎用于瓣膜狹窄的患者,以免引起低血壓、暈厥等。     血管擴(kuò)張劑(包括ACEI)主要適用于慢性主動脈瓣關(guān)閉不全患者,目的是減輕后負(fù)荷、增加前向心排血量而

41、減少瓣膜反流,可用于:因其他因素而不能手術(shù)的有癥狀的重度主動脈瓣關(guān)閉不全患者;重度心力衰竭患者,在換瓣手術(shù)前短期治療以改善血液動力學(xué)異常;無癥狀重度主動脈瓣關(guān)閉不全患者,已有左室擴(kuò)大,而收縮功能正常,可長期應(yīng)用以延長代償期;已經(jīng)手術(shù)置換瓣膜,但仍有持續(xù)左室收縮功能異常。     LVEF正常的無癥狀慢性二尖瓣關(guān)閉不全患者,通常并無后負(fù)荷增加,目前尚不清楚應(yīng)用降低后負(fù)荷藥物使患者長期處于低后負(fù)荷狀態(tài)是否有利,因此擴(kuò)血管藥物僅適用于伴有高血壓的二尖瓣關(guān)閉不全患者。此外,在左室收縮功能異常的功能性或缺血性二尖瓣關(guān)閉不全患者中,ACEI有助于減輕瓣膜反流程度。&

42、#160;    五、AMI     現(xiàn)有ACEI用于AMI的臨床試驗,主要納入了ST段抬高的AMI(STEMI)患者。因此,本節(jié)內(nèi)容主要適用于STEMI患者。     1. ACEI用于AMI患者的建議    類適應(yīng)證:     (1)AMI最初24小時內(nèi)的高?；颊?心力衰竭、左室功能異常、無再灌注、大面積心肌梗死)(證據(jù)水平A)。     (2)AMI超過24小時的心力衰竭

43、或無癥狀左室功能異常患者(證據(jù)水平A)。     (3)AMI超過24小時的糖尿病或其他高危患者(證據(jù)水平A)。     (4)所有心肌梗死后患者帶藥出院并長期使用(證據(jù)水平A)。     a類適應(yīng)證:AMI最初24 小時內(nèi)的所有患者(證據(jù)水平A)。     2. 臨床應(yīng)用中的幾個問題     (1)盡早口服用藥 臨床研究表明,AMI患者早期口服ACEI可降低死亡率,這種效益在AMI發(fā)生后最初7天

44、內(nèi)特別明顯。因此,ACEI應(yīng)在發(fā)病24小時內(nèi)開始應(yīng)用。在無禁忌證的情況下,溶栓治療后病情穩(wěn)定即可開始使用ACEI。合并心力衰竭、左室功能異常、心動過速或前壁心肌梗死等高危患者獲益最大。CONSENSUS-2試驗在患者發(fā)病第1天即采用靜脈注射依那普利的治療方案,但未能顯效。據(jù)此,AMI發(fā)作后早期24小時內(nèi)不應(yīng)靜脈注射ACEI。     (2)是否長期用藥 AMI后ACEI長期治療的臨床試驗納入了合并心力衰竭或左室收縮功能異常的患者。關(guān)于ACEI長期治療對非選擇性心肌梗死后患者的確切效益,目前尚缺乏研究。曾有專家認(rèn)為,只有合并心力衰竭等的高?；颊卟判栝L期用藥

45、。但是在HOPE試驗結(jié)果發(fā)表后,大多數(shù)專家認(rèn)為,所有AMI后的患者都需要長期使用ACEI。AMI早期因各種原因而未使用ACEI的患者,應(yīng)該帶藥出院并長期使用。     (3)給藥方法 ACEI治療應(yīng)從小劑量開始,隨后逐漸增加劑量。早期干預(yù)方案通常在AMI發(fā)作2448小時內(nèi)用到足量。例如在ISIS-4研究中,卡托普利的用法為首劑6.25 mg,能耐受者2 小時后加量至12.5 mg,1012 小時后加到25 mg,然后50 mg,bid,共治療28天。在GISSI-3研究中,賴諾普利首劑5 mg,24 小時后再給5 mg,如能耐受,以后維持在10 mg,q

46、d,共治療6周。血壓偏低者最初幾天的劑量為2.5 mg/d,維持量可用5 mg/d。     后期干預(yù)方案同樣采用劑量逐漸遞增法。例如在SAVE研究中,卡托普利的起始劑量為6.2512.5 mg,住院期間上調(diào)到25 mg ,tid,出院后再逐漸增加到目標(biāo)劑量50 mg,tid。在AIRE研究中,雷米普利起始劑量為2.5 mg,bid,可耐受者2天后改為5 mg,bid,不能耐受者維持用2.5 mg ,bid。不能耐受初始劑量2.5 mg者,先予1.25 mg ,bid,2天后改為2.5 mg ,bid,最后酌情增加到5 mg,bid。六、非ST段抬高急性

47、心肌梗死(NSTEMI     在NSTEMI患者中尚缺乏評價ACEI的隨機(jī)臨床試驗。但是,大多數(shù)AMI試驗都納入了部分NSTEMI患者。冠心病高?；颊叩亩夘A(yù)防研究也證實了ACEI的效益。因此,ACEI適用于AMI發(fā)作最初24小時內(nèi)的患者。ACEI可在急診室內(nèi)開始使用,也可稍后再用。     ISIS-4亞組分析資料表明,NSTEMI患者未能獲益于短期ACEI治療。但是,Borghi等對SMILE試驗中的526例前壁NSTEMI患者進(jìn)行了事后分析。結(jié)果顯示,佐芬普利治療6周使主要終點事件發(fā)生率降低65%,1年死亡

48、率降低43%,提示NSTEMI患者早期使用ACEI有益。     ACEI用于NSTEMI患者的建議:     類適應(yīng)證:     (1)伴有左室收縮功能異?；蚵孕牧λソ摺⑹褂孟跛岣视秃褪荏w阻滯劑后仍有高血壓的NSTEMI患者(證據(jù)水平B)。     (2)伴有糖尿病的NSTEMI患者(證據(jù)水平B)。     (3)伴心力衰竭、左室收縮功能異常、高血壓或糖尿病的NSTEMI患者,出院時帶藥及出院

49、后長期使用(證據(jù)水平A)。     a類適應(yīng)證:     (1)所有NSTEMI患者(證據(jù)水平B)。     (2)所有NSTEMI患者出院時帶藥及出院后長期使用(證據(jù)水平B)。     七、二級預(yù)防及心血管疾病高?；颊?#160;    ACEI可顯著降低左室收縮功能異常、慢性心力衰竭和心肌梗死后患者的病殘率和死亡率,也是高血壓和糖尿病患者的一線治療用藥。合并有這些疾病或危險因素的高危慢性冠心病患者應(yīng)長期

50、采用ACEI進(jìn)行二級預(yù)防。     幾項大規(guī)模臨床試驗在不合并心力衰竭的冠心病患者或其他血管疾病患者中評價了ACEI的效益。HOPE試驗納入了9297例伴有至少1項其他危險因素的慢性冠心病、腦卒中、周圍血管疾病或糖尿病患者。結(jié)果顯示,雷米普利治療4.5年使主要終點事件減少22%,總死亡率降低16%。培哚普利降低穩(wěn)定性冠心病患者心臟事件歐洲試驗(EUROPA)納入了12218例慢性冠心病患者,結(jié)果顯示培哚普利治療4.2年使主要終點事件減少20%。     根據(jù)上述試驗結(jié)果,一些指南推薦所有有癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者均應(yīng)使用ACEI。然而更新的研究結(jié)果提示,低危慢性心血管疾病患者并非都能獲得同樣顯著的效益。ACEI預(yù)防事件試驗(PEACE)納入了8290例患者,受試者隨機(jī)接受安慰劑或群多普利治療(平均4.8年)。結(jié)果顯示,群多普利未能顯著減少主要終點事件或降低總死亡率。這一結(jié)果與該試驗入選低?；颊呷巳河嘘P(guān),也可能由于入選患者已經(jīng)接受了相對完善的二級預(yù)防治療。     但是,對于低?；颊逜CEI治療仍有一定的效益。在PEACE試驗中,群多普利可顯著降低新發(fā)糖尿病和發(fā)