華法林用藥指南

1、華法林治療指南 作用機(jī)制（一）?華法林通過抑制維生素 K環(huán)氧化物還原酶，阻止維生素K還原形式KH2的形成。? KH2通過對維生素 K依賴性凝血因子n、K、X氨基末端谷氨酸殘基的丫 羧化作用，使其具有生物活性，促進(jìn)凝血因子結(jié)合于磷脂表面，加速凝血過程。?除此之外香豆素類藥物尚能抑制抗凝蛋白調(diào)制素C和S的羧化作用。作用機(jī)制（二）?香豆素類藥物抗凝作用能被低劑量的維生素K1拮抗。維生素K1在肝臟中的儲積使維生素K環(huán)氧化物還原酶通過旁路起作用。應(yīng)用大劑量的維生素K1治療（通常5mg）,通過啟動維生素K環(huán)氧化物還原酶旁路，能在一周內(nèi)引起華法林抵抗。影響藥效的因素藥物的相互影響（一）?消膽胺等藥物通過減少

2、華法林胃腸道吸收、干擾其代謝清除影響藥效學(xué)。?催眠藥、利福平、灰黃素可以提高肝內(nèi)酶類活性，加快華法林代謝。?雌激素和口服避孕藥可使血中凝血因子含量增加。?保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶 -磺胺甲異惡唑能抑制 S-華法林異構(gòu)體代謝清 除（S-華法林異構(gòu)體比 R-華法林異構(gòu)體抗凝效率高 5倍，因此臨床上抑制 S-華法林異構(gòu)體 的代謝尤為重要）。PT。?與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構(gòu)體代謝清除，適當(dāng)延長?胺碘酮對S-和R-華法林異構(gòu)體代謝清除都有抑制作用。影響藥效的因素一一藥物的相互影響（一）?有些藥物通過抑制維生素K依賴凝血因子合成、加快清除，或干擾其它凝血途徑增強(qiáng)華法林的

3、抗凝作用?？冢憾?、三代頭孢菌素、甲狀腺素、每天1.5g的水楊酸和對乙酰氨基酚、肝素等。?阿司匹林、非甾體類抗炎藥和高劑量盤尼西林，能抑制血小板功能增加華法林相關(guān)性出血。這些藥物中阿司匹林最重要，因為它廣泛應(yīng)用于臨床且作用時間長。?紅霉素和一些促蛋白合成甾類加強(qiáng)華法林抗凝作用的機(jī)制不清。?食物中維生素 K攝入不足時，磺胺和廣譜抗菌素能加強(qiáng)華法林的抗凝作用，機(jī)制可能與 腸道正常菌落清除有關(guān)。影響藥效的因素飲食?接受華法林長期治療的病人對飲食中維生素K的變化非常敏感。維生素 K主要來自植物中的葉綠醌，葉綠醌在植物中廣泛存在，它能通過華法林非敏感途徑生成KH2，抵消華法林的抗凝作用。?富含維生素k的

4、食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚肝油、海藻類、綠葉蔬菜。每100g干燥食物中維生素 k的含量為，菠菜 4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜 0.8mg、番茄 0.6mg、馬鈴薯 0.16mg、豬肝 0.8mg、蛋 0.8mg。影響藥效的因素疾病狀態(tài)?肝功能異常（包括心源性肝損害）凝血因子合成減少，華法林作用加強(qiáng)。?發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時華法林作用增強(qiáng)。?腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收?？寡ㄗ饔?華法林的抗栓作用主要來自于血漿凝血酶原降低?？顾ㄗ饔弥心冈湍蜃覺減 少比因子四、K減少更重要。?凝血酶原體內(nèi)半衰期較長為60-72小時，而維生素 K依賴凝血因子體內(nèi)半

5、衰期為6-24小時，因此華法林的抗栓作用發(fā)生在治療后6天，而抗凝作用發(fā)生在治療后兩天。抗血栓作用的監(jiān)測多數(shù)專家建議用凝血酶原濃度降低來反映華法林的抗栓療效，此外也可用凝血酶原抗原水平、PT值監(jiān)測抗栓療效。其中凝血酶原抗原水平比PT值更能準(zhǔn)確反映抗栓活性。華法林起始劑量5mg與10mg凝血酶原降低率相似，因此華法林的維持量（每天5mg）比負(fù)荷量更合理。二、口服抗凝治療策略 抗凝強(qiáng)度監(jiān)測1、PT是抗凝治療最常用的監(jiān)測指標(biāo)，它能反映三種維生素 K依賴凝血因子（n、四、X）的減少，但不夠精確。2、INR標(biāo)準(zhǔn)模型在1982年被采用，計算公式為INR= （PT/平均正常 PT） ISI（ISI為國際敏感指

6、數(shù)，代表凝血激酶反應(yīng)性） 劑量與監(jiān)測（二）?華法林治療開始階段應(yīng)每天監(jiān)測INR，直到INR連續(xù)兩天在目標(biāo)范圍內(nèi)，然后每周監(jiān)測2-3次共1-2周，穩(wěn)定后監(jiān)測次數(shù)逐漸減少至4周一次。?調(diào)整劑量時需重新監(jiān)測。由于飲食、藥物、酒精、順應(yīng)性差等因素影響，華法林劑量 應(yīng)有時會出現(xiàn)很大波動。INR高于目標(biāo)上限?華法林治療的安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。時出血危險性急劇增加，INR低于2.0時栓塞危險性增加。教育患者：抗凝治療的風(fēng)險；注意避免外傷；規(guī)律飲食；盡量不要同時應(yīng)用其他抗血栓藥物； 定期檢測INR ;掌握藥物劑量；按時服藥（忘記服藥后在當(dāng)天補上或在第二天繼續(xù)正常用藥） 高血壓病人在

7、抗凝治療期間必須嚴(yán)格控制血壓。INR和出血危險性密切相關(guān)。當(dāng)INR4時出血危險性增加，5時危險性急劇增加。?以下三種方法可降低 INR :停用華法林治療使用維生素K1輸注新鮮血漿和凝血酶原濃縮物 目前尚無比較這些措施和臨床終點的隨機(jī)實驗，主要根據(jù)臨床選擇治療方法。 高INR治療策略（二）K1 , INR將在24小時?停用華法林INR可在幾天后降到正常。靜脈、皮下或口服維生素 內(nèi)降到正常。?高劑量的維生素 K1 （如: 10mg）可過度降低INR，并在一周內(nèi)引起華法林抵抗。 ?靜脈輸注維生素 K1起效快，但可引起過敏反應(yīng)，沒有證據(jù)顯示減少劑量可避免這一少見 而嚴(yán)重的并發(fā)癥。?維生素K1皮下注射效

8、果不可預(yù)測，有時起效延遲。?與之相比口服給藥具有方便、安全、療效確切的優(yōu)點?？诜蛣┝康木S生素K1能有效降低華法林引起的高INR , INR在4-10之間時，口服1.0-2.5mg維生素K1已足夠，當(dāng)INR10 時需口服5 mg維生素K1。2001年美國心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會（ACCP ） 對降低高INR的建議（一）?INR 9但臨床上無明顯出血，可口服維生素 K1（3-5mg），INR將在24-48小時內(nèi)降低，必要時可重復(fù)使用；?有嚴(yán)重出血或華法林過量（INR20 ）時，可根據(jù)情況應(yīng)用維生素K1 （ 10 mg），新鮮血漿和凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注。每12小時可重復(fù)給予維生素 K1 ；?出現(xiàn)威脅

9、生命的出血或嚴(yán)重的華法林過量，可用凝血酶原濃縮物替代治療，同時緩慢靜注維生素K1 （ 10 mg）,必要時重復(fù)使用。出血問題一一最主要的并發(fā)癥?危險程度和抗凝強(qiáng)度有關(guān)。?其它影響因素包括：潛在的臨床疾?。煌瑫r口服阿司匹林、非甾體抗炎藥、損害血小板功 能藥物、侵蝕胃黏膜的藥物或其它影響維生素K依賴凝血因子合成的藥物。?嚴(yán)重出血和高齡（65歲）、中風(fēng)史、胃腸道出血史、腎功能不全、貧血等危險因素有關(guān)。 75歲以上者劑量需減少 1mg/d。? INR3.0時發(fā)生的出血經(jīng)常和創(chuàng)傷及胃腸道損傷有關(guān)。?需要應(yīng)用華法林而發(fā)生出血的病人，長期抗凝是一個非常棘手的問題。換瓣的病人如果INR在目標(biāo)范圍內(nèi)發(fā)生出血，可

10、將INR維持在2.0-2.5。房顫者可將抗凝強(qiáng)度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替華法林治療。手術(shù)病人的抗凝治療?多數(shù)病人術(shù)前4-5天停用華法林，使手術(shù)時INR降到正常（80%。3%。?大出血和顱內(nèi)出血華法林組和對照組差別不大，小出血華法林組發(fā)生率偏高為 ?阿司匹林75mg/d不能明顯減少血栓形成，阿司匹林325mg/d能使年輕病人腦卒中年危險度下降44% 。6、房顫（二）?華法林和阿司匹林對預(yù)防非瓣膜性房顫體循環(huán)栓塞有效。?華法林比阿司匹林有效但出血危險性高。?隨機(jī)研究表明華法林使高危房顫病人（每年中風(fēng)率6%）中風(fēng)絕對危險度降低更明顯，而對低危險病人絕對危險度降低有限。）。糖尿?。还跔顒用}? INR維持在2-3時高危病人獲益最大（十五攻關(guān)項目房顫腦卒中預(yù)防試驗?高危房顫病人有以下特征：中風(fēng)或血栓前狀態(tài)；年齡 65歲；高血壓； 疾病；超聲示中重度左室功能不全。ACCP推薦的口服抗凝藥物 適應(yīng)癥及相應(yīng)的INR范圍7、其它口服抗凝治療指征1、瓣膜病引起的房顫2、竇性心率的二尖瓣狹窄3、一次或多次發(fā)生體循環(huán)栓塞（西米拉坦）；沒有嚴(yán)重半個世紀(jì)以來華法林的第一個替代品 ximelagatran? 口服直接凝血酶抑制劑；劑量固定，無須監(jiān)測；用藥起效快