方積乾衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)1實驗研究的設(shè)計與實施2

1、實驗研究的設(shè)計與實施實驗研究的設(shè)計與實施郭艷郭艷中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院2015.12.162022-1-141醫(yī)學(xué)研究醫(yī)學(xué)研究 干預(yù)性研究干預(yù)性研究 (interventional study) 實驗研究實驗研究 (experiment) 臨床試驗臨床試驗 (clinical trial) 觀察性研究觀察性研究 (observational study)2022-1-142第一節(jié)第一節(jié) 研究設(shè)計的統(tǒng)計學(xué)原則研究設(shè)計的統(tǒng)計學(xué)原則statistical principle for research design2022-1-143干預(yù)性研究的設(shè)計干預(yù)性研究的設(shè)計 實驗設(shè)計的三要素

2、：實驗設(shè)計的三要素：（1）選擇什么作為受試對象；）選擇什么作為受試對象；（2）確定擬考察的實驗因素；）確定擬考察的實驗因素；（3）確定實驗效應(yīng)）確定實驗效應(yīng) 實驗設(shè)計的四原則：實驗設(shè)計的四原則：（4）確定合適的實驗設(shè)計類型；）確定合適的實驗設(shè)計類型；（5）確定樣本含量）確定樣本含量2022-1-144(1) 受試對象受試對象 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)(2) 實驗因素實驗因素 (干預(yù)因素干預(yù)因素) 控制重要的非實驗因素控制重要的非實驗因素 (其他）其他）(3) 實驗效應(yīng)實驗效應(yīng)客觀指標(biāo)和主觀指標(biāo)客觀指標(biāo)和主觀指標(biāo); 靈敏性和特異性靈敏性和特異性; 準(zhǔn)確和精密準(zhǔn)確和精密其他其他干預(yù)因素

3、干預(yù)因素對象對象效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)實驗設(shè)計的三要素實驗設(shè)計的三要素2022-1-145實驗設(shè)計的四原則實驗設(shè)計的四原則（1）對照）對照 (control） 有比較才有鑒別有比較才有鑒別 自然緩解或者痊愈自然緩解或者痊愈 一項研究可以選擇多種類型的對照一項研究可以選擇多種類型的對照 多因素研究，也可能有多個對照組多因素研究，也可能有多個對照組 2022-1-146常用對照常用對照 1. 空白對照空白對照其他其他干預(yù)因素干預(yù)因素對象對象1 1干預(yù)效應(yīng)干預(yù)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)其他其他對象對象2 2其他效應(yīng)其他效應(yīng)2022-1-147常用對照常用對照 2. 安慰劑對照安慰劑對照(placebo)

4、其他其他干預(yù)因素干預(yù)因素對象對象1 1干預(yù)效應(yīng)干預(yù)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)其他其他對象對象2 2其他效應(yīng)其他效應(yīng)安慰劑安慰劑安慰效應(yīng)安慰效應(yīng)2022-1-148常用對照常用對照 3. 相互對照相互對照其他其他干預(yù)干預(yù) a對象對象1 1干預(yù)干預(yù)a a效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)其他其他干預(yù)干預(yù) b對象對象2 2干預(yù)干預(yù)b b效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)2022-1-149常用對照常用對照 4. 實驗對照實驗對照其他其他干預(yù)干預(yù)a+c對象對象1 1a+ca+c效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)其他其他干預(yù)干預(yù) c對象對象2 2 c c效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)2022-1-1410常用對照常用對照 5. 自身對照自身對照

5、其他其他干預(yù)干預(yù) a對象對象干預(yù)干預(yù)a a效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)其他其他干預(yù)干預(yù) b對象對象干預(yù)干預(yù)b b效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)2022-1-1411常用對照常用對照 5. 自身對照自身對照其他其他干預(yù)干預(yù)a+c對象對象a+ca+c效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)其他其他干預(yù)干預(yù)b+c對象對象b+cb+c效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)2022-1-1412常用對照常用對照 6. 標(biāo)準(zhǔn)對照標(biāo)準(zhǔn)對照其他其他干預(yù)因素干預(yù)因素對象對象效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)對照：對照：標(biāo)準(zhǔn)方法、常規(guī)方法標(biāo)準(zhǔn)方法、常規(guī)方法，不提倡只用標(biāo)準(zhǔn)值，不提倡只用標(biāo)準(zhǔn)值?2022-1-1413常用對照常用對照 7. 歷史對照歷史對照其他其他

6、干預(yù)因素干預(yù)因素對象對象效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)歷史資料歷史資料?（一般不宜采用）（一般不宜采用）2022-1-1414（2）重復(fù)）重復(fù) (repeat) 重復(fù)實驗、重復(fù)取樣、重復(fù)測量重復(fù)實驗、重復(fù)取樣、重復(fù)測量 在大量重復(fù)實驗的條件下，該處理的真實效應(yīng)才在大量重復(fù)實驗的條件下，該處理的真實效應(yīng)才會比較真實地顯露出來會比較真實地顯露出來 實驗組和對照組的實驗單位應(yīng)具有一定的數(shù)量實驗組和對照組的實驗單位應(yīng)具有一定的數(shù)量 樣本含量樣本含量 與重復(fù)實驗相比，重復(fù)取樣和重復(fù)測量屬于第二與重復(fù)實驗相比，重復(fù)取樣和重復(fù)測量屬于第二位位2022-1-1415（3）隨機(jī)）隨機(jī) (randomization)

7、使實驗組與對照組在非實驗因素的分布方面盡量使實驗組與對照組在非實驗因素的分布方面盡量保持均衡一致。保持均衡一致。 降低系統(tǒng)誤差的影響，貫穿于設(shè)計和實施全過程：降低系統(tǒng)誤差的影響，貫穿于設(shè)計和實施全過程：（1）樣本代表性）樣本代表性 總體中任何一個個體都有同等總體中任何一個個體都有同等的機(jī)會進(jìn)入樣本；的機(jī)會進(jìn)入樣本；（2）組間可比性）組間可比性 樣本中任何一個個體都有同等樣本中任何一個個體都有同等機(jī)會被分配到任何一個組機(jī)會被分配到任何一個組（3）排除實驗順序影響）排除實驗順序影響 樣本中的任何一個個體先樣本中的任何一個個體先后接受處理的機(jī)會相同后接受處理的機(jī)會相同2022-1-1416第二節(jié)第二

8、節(jié) 常用實驗設(shè)計方案常用實驗設(shè)計方案 frequently used designs 2022-1-1417 一、一、完全隨機(jī)設(shè)計完全隨機(jī)設(shè)計 （completely randomized design） 例例 將全部將全部n個受試對象隨機(jī)地分入兩個藥物組，個受試對象隨機(jī)地分入兩個藥物組，分別接受分別接受a1、a2兩種藥物治療，觀測每個受試對象兩種藥物治療，觀測每個受試對象白細(xì)胞的改變值。白細(xì)胞的改變值。例例 在某地區(qū)選取在某地區(qū)選取18-60歲的正常成年人作為受試歲的正常成年人作為受試對象，從男性、女性兩個子總體中分別隨機(jī)抽樣，觀對象，從男性、女性兩個子總體中分別隨機(jī)抽樣，觀測測“性別性別”

9、對血小板的影響。對血小板的影響。- 分別從兩個總體中各隨機(jī)抽取一個樣本，接受同分別從兩個總體中各隨機(jī)抽取一個樣本，接受同一種處理一種處理目標(biāo)總體納入標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)研究對象隨機(jī)化實驗組對照組18二、配對設(shè)計二、配對設(shè)計 (paired design)例例 欲研究某藥物在體內(nèi)抗乳腺癌的作用，選取欲研究某藥物在體內(nèi)抗乳腺癌的作用，選取10只已誘發(fā)乳腺腫瘤的大鼠皮下注射該藥物，一段時間只已誘發(fā)乳腺腫瘤的大鼠皮下注射該藥物，一段時間后觀察每只大鼠乳腺腫瘤體積。后觀察每只大鼠乳腺腫瘤體積。 2022-1-1419三、隨機(jī)區(qū)組設(shè)計三、隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(randomized block design） 例例 某研究

10、所研制了三個降血脂中藥復(fù)方制劑，擬與某研究所研制了三個降血脂中藥復(fù)方制劑，擬與標(biāo)準(zhǔn)降脂藥標(biāo)準(zhǔn)降脂藥(安妥明安妥明)的療效進(jìn)行比較。以第的療效進(jìn)行比較。以第45天處死天處死動物，其冠狀動脈根部動脈粥樣硬化斑塊大小為指標(biāo)。動物，其冠狀動脈根部動脈粥樣硬化斑塊大小為指標(biāo)。2022-1-1420四、交叉設(shè)計（四、交叉設(shè)計（cross-over design）例例 欲比較欲比較a藥與藥與b藥的生物利用度，以血藥濃度藥的生物利用度，以血藥濃度-時時間曲線下面積作為評價指標(biāo)。選取間曲線下面積作為評價指標(biāo)。選取20只實驗用大只實驗用大鼠，隨機(jī)均分成兩組。第鼠，隨機(jī)均分成兩組。第1組大鼠在第一與第二實驗組大鼠在

11、第一與第二實驗周期分別接受周期分別接受a藥與藥與b藥，以藥，以ab表示；第表示；第2組大鼠在組大鼠在第一與第二實實驗周期分別接受第一與第二實實驗周期分別接受b藥與藥與a藥，以藥，以ba表示。兩個實驗周期中間，停藥表示。兩個實驗周期中間，停藥5個半衰期。個半衰期。2022-1-1421交叉設(shè)計的優(yōu)缺點 優(yōu)點：交叉設(shè)計每個個體接受兩種處理，控制個體差優(yōu)點：交叉設(shè)計每個個體接受兩種處理，控制個體差異，節(jié)約樣本含量；也平衡實驗順序?qū)Y(jié)果的影響。異，節(jié)約樣本含量；也平衡實驗順序?qū)Y(jié)果的影響。 缺點：缺點：時間長，不適用于具有自愈傾向或病程短的研究；時間長，不適用于具有自愈傾向或病程短的研究； 兩種處理之

12、間應(yīng)有足夠長的洗脫期。兩種處理之間應(yīng)有足夠長的洗脫期。數(shù)據(jù)缺失，增加統(tǒng)計困難。數(shù)據(jù)缺失，增加統(tǒng)計困難。 應(yīng)用：應(yīng)用：藥物在短期內(nèi)有效（如一兩周內(nèi)）；藥物在短期內(nèi)有效（如一兩周內(nèi)）；不使用藥物之后藥物效果不持久（沒有剩效應(yīng)不使用藥物之后藥物效果不持久（沒有剩效應(yīng)) )。五、析因設(shè)計（五、析因設(shè)計（factorial design）例例14-4 欲研究煤焦油欲研究煤焦油(因素因素a)以及作用時間以及作用時間(因素因素b)對細(xì)胞毒性的作用。煤焦油含量分為對細(xì)胞毒性的作用。煤焦油含量分為3ug/ml (a1)和和75ug/ml (a2) ；作用時間分為；作用時間分為6小時小時(b1)和和8小時小時(b

13、2)。將將16盒已培養(yǎng)好的細(xì)胞隨機(jī)分為四組，分別接受四盒已培養(yǎng)好的細(xì)胞隨機(jī)分為四組，分別接受四種處理種處理 (a1 b1, a2 b1, a1 b2, a2 b2)，測定吸光度，測定吸光度 。2022-1-1423六、重復(fù)測量設(shè)計六、重復(fù)測量設(shè)計(repeated measure design） 將受試對象分成若干個組將受試對象分成若干個組; 每一組接受一種處理每一組接受一種處理; 同一個受試對象同一個受試對象在幾個時間點上在幾個時間點上觀測觀測 幾個時間點上幾個時間點上的觀測值的觀測值“打包打包”分析分析 2022-1-1424例例14-5 研究青光眼結(jié)膜成纖維細(xì)胞增殖表達(dá)情況，選研究青光眼

14、結(jié)膜成纖維細(xì)胞增殖表達(dá)情況，選擇擇20例青光眼患者和例青光眼患者和24例對照，要求基線水平基本一例對照，要求基線水平基本一致，取兩組研究對象眼角膜細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，分別在致，取兩組研究對象眼角膜細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，分別在3、7、14、21天四個時間點觀察平均細(xì)胞數(shù)天四個時間點觀察平均細(xì)胞數(shù) 25第三節(jié)第三節(jié) 樣本含量的估算樣本含量的估算 estimation of sample size2022-1-1426比較兩組測定值的均數(shù)比較兩組測定值的均數(shù)2022-1-1427例：格列美脲、例：格列美脲、 格列苯脲對比研究格列苯脲對比研究（hba1c )1. 欲檢出欲檢出hba1c臨床差異臨床差異0.65%2.

15、 假定標(biāo)準(zhǔn)差為假定標(biāo)準(zhǔn)差為1.3%3. 雙側(cè)檢驗水平雙側(cè)檢驗水平0.054. 功效功效80% 退出率退出率20%（文中：（文中：152例）例）8 .156%8044.12544.12565. 03 . 1)84. 096. 1 (465. 03 . 1)84. 096. 1 (4)(4 2222/zzn2022-1-1428比較兩組發(fā)生某結(jié)局的百分比比較兩組發(fā)生某結(jié)局的百分比 (1) 預(yù)計一個組發(fā)生某結(jié)局的百分比約為預(yù)計一個組發(fā)生某結(jié)局的百分比約為 (2) 預(yù)計另一組發(fā)生某結(jié)局的百分比約為預(yù)計另一組發(fā)生某結(jié)局的百分比約為 (3) 允許犯假陽性錯誤的機(jī)會允許犯假陽性錯誤的機(jī)會 (4) 允許犯假陰

16、性錯誤的機(jī)會允許犯假陰性錯誤的機(jī)會 1221c22122112/)1 (2)1 (2)1 (2zzncc22022-1-1429例：格列美脲、例：格列美脲、 格列苯脲對比研究格列苯脲對比研究（hba1c 達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo))17620. 07835. 08697. 1 25. 045. 0)45. 01 (45. 02)25. 01 (25. 0284. 0)35. 01 (35. 096. 12 25. 045. 0)45. 01 (45. 02)25. 01 (25. 0284. 0)35. 01 (35. 096. 12 )1 (2)1 (2)1 (222222122112/zzncc2022-1

17、-1430臨床試驗設(shè)計與實施中的特殊問題臨床試驗設(shè)計與實施中的特殊問題臨床試驗臨床試驗： 在在人為的條件人為的條件控制下，以控制下，以特定的人群特定的人群為受試對象為受試對象 發(fā)現(xiàn)和證實干預(yù)措施對特定疾病治療或預(yù)防、診發(fā)現(xiàn)和證實干預(yù)措施對特定疾病治療或預(yù)防、診斷的斷的有效性和安全性有效性和安全性 以及相關(guān)的以及相關(guān)的藥物吸收、分布、代謝和排泄藥物吸收、分布、代謝和排泄的研究。的研究。新藥臨床試驗新藥臨床試驗： 新藥的安全性、有效性最終必須通過臨床試驗加新藥的安全性、有效性最終必須通過臨床試驗加以證實。以證實。2022-1-1431第四節(jié)第四節(jié) 臨床試驗設(shè)計與實施中臨床試驗設(shè)計與實施中 的特殊問

18、題的特殊問題special issues in clinical trials 2022-1-1432一、臨床試驗的分期一、臨床試驗的分期i 期臨床試驗期臨床試驗： 初步的初步的臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)及及人體安全性人體安全性評價試驗，為評價試驗，為制定給藥方案提供依據(jù)制定給藥方案提供依據(jù): 人體耐受性試驗人體耐受性試驗 藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)ii 期臨床試驗期臨床試驗： 初步評價治療作用。初步評價治療作用。 藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用治療作用和和安全性安全性； 為為iii期臨床試驗研究設(shè)計期臨床試驗研究設(shè)計和和給藥劑量給藥劑量方案的確定方案的確定提供依據(jù)。提供依據(jù)

19、。 可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式。可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式。2022-1-1433iii期臨床試驗期臨床試驗： 治療作用治療作用確證階段確證階段。 進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用治療作用和和安全性安全性; 最終為最終為藥物注冊藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)申請的審查提供充分的依據(jù); 一般應(yīng)為具有一般應(yīng)為具有足夠樣本量足夠樣本量的的隨機(jī)盲法對照試驗隨機(jī)盲法對照試驗。iv期臨床試驗期臨床試驗： 新藥上市后新藥上市后由申請人進(jìn)行的應(yīng)用研究。由申請人進(jìn)行的應(yīng)用研究。 考察在廣泛使用條件下的考察在廣泛使用條件下的藥物的療效藥物的療效和和不良

20、反應(yīng)不良反應(yīng); 評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。以及改進(jìn)給藥劑量等。2022-1-1434二、臨床試驗設(shè)計的基本原則二、臨床試驗設(shè)計的基本原則 對照、隨機(jī)、重復(fù)、均衡對照、隨機(jī)、重復(fù)、均衡 + 盲法盲法(1) 對照對照要求試驗組和對照組來自相同的受試者總體；要求試驗組和對照組來自相同的受試者總體；試驗開始時兩組受試者基本情況相似；試驗開始時兩組受試者基本情況相似；在試驗進(jìn)行中除試驗藥物不相同外，其它條件在試驗進(jìn)行中除試驗藥物不相同外，其它條件均保持均衡；均保持均衡；應(yīng)盡量選擇公認(rèn)有效的對照藥應(yīng)盡量選擇公認(rèn)有效的對照藥2

21、022-1-1435(2) 隨機(jī)隨機(jī) 多中心臨床試驗，按照中心進(jìn)行分層；多中心臨床試驗，按照中心進(jìn)行分層； 受試對象的招募按先后順序適當(dāng)分段受試對象的招募按先后順序適當(dāng)分段(block)，在各段內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)化；，在各段內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)化； 應(yīng)用專業(yè)隨機(jī)程序來實現(xiàn)受試對象的隨機(jī)應(yīng)用專業(yè)隨機(jī)程序來實現(xiàn)受試對象的隨機(jī)化?；?。2022-1-1436(3) 重復(fù)重復(fù) 在研究方案實施前，根據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求對樣本含量在研究方案實施前，根據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求對樣本含量 n作出估計。作出估計。 期臨床試驗：治療組不得少于期臨床試驗：治療組不得少于100例；例； iii期臨床試驗：試驗組不得少于期臨床試驗：試驗組不得少于300例，對

22、照組不例，對照組不得少于得少于100例；例； 當(dāng)估計出的當(dāng)估計出的n大于國家對病例數(shù)的最低要求時，大于國家對病例數(shù)的最低要求時，以以n為樣本含量；為樣本含量； 反之，按最低要求確定樣本含量。反之，按最低要求確定樣本含量。2022-1-1437(4) 均衡均衡 有時因樣本含量不夠大，完全隨機(jī)分組的結(jié)果并有時因樣本含量不夠大，完全隨機(jī)分組的結(jié)果并不能確保兩組受試對象在某些重要非試驗因素方不能確保兩組受試對象在某些重要非試驗因素方面均衡一致。面均衡一致。 分層隨機(jī)可使性別、年齡、病情等對試驗組與對分層隨機(jī)可使性別、年齡、病情等對試驗組與對照組的影響達(dá)到均衡一致。照組的影響達(dá)到均衡一致。2022-1-

23、1438(5) 盲法盲法 克服研究者或受試者的主觀因素可能導(dǎo)致的偏倚?？朔芯空呋蚴茉囌叩闹饔^因素可能導(dǎo)致的偏倚。 單盲法單盲法(single-blind) 雙盲法雙盲法(double-blind) 開放試驗開放試驗(open-label)2022-1-1439三、臨床試驗統(tǒng)計分析三、臨床試驗統(tǒng)計分析臨床試驗自始至終須有醫(yī)學(xué)統(tǒng)計專業(yè)人員參與：臨床試驗自始至終須有醫(yī)學(xué)統(tǒng)計專業(yè)人員參與： 試驗方案的制定和修訂（試驗方案的制定和修訂（protocol） 病例報告表（病例報告表（crf）的設(shè)計和數(shù)據(jù)管理）的設(shè)計和數(shù)據(jù)管理 制定統(tǒng)計分析計劃制定統(tǒng)計分析計劃 完成統(tǒng)計分析完成統(tǒng)計分析 提供統(tǒng)計學(xué)分析報告和

24、解釋提供統(tǒng)計學(xué)分析報告和解釋 協(xié)助完成臨床試驗的總結(jié)報告協(xié)助完成臨床試驗的總結(jié)報告2022-1-1440(1) 統(tǒng)計分析計劃和報告統(tǒng)計分析計劃和報告確定統(tǒng)計分析的指標(biāo)；確定統(tǒng)計分析的指標(biāo)；確定統(tǒng)計分析的軟件；確定統(tǒng)計分析的軟件；確定統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集；確定統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集；確定統(tǒng)計分析方法；確定統(tǒng)計分析方法；制定欲報告圖形和表格的樣式制定欲報告圖形和表格的樣式2022-1-1441（2）統(tǒng)計數(shù)據(jù)集）統(tǒng)計數(shù)據(jù)集意向性分析數(shù)據(jù)集意向性分析數(shù)據(jù)集 （intention-to-treat analysis set, itt） 對所有經(jīng)隨機(jī)化分組的、以合理的方法剔除最少對所有經(jīng)隨機(jī)化分組的、以合理的方法剔除最

25、少 病例之后的全部病例；病例之后的全部病例；(嚴(yán)重違反納入標(biāo)準(zhǔn)的病例、嚴(yán)重違反納入標(biāo)準(zhǔn)的病例、納入后未曾用藥或無任何可評價記錄的病例）納入后未曾用藥或無任何可評價記錄的病例） 將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用 最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗最終結(jié)果（最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗最終結(jié)果（last observation carry forward, locf）2022-1-1442符合方案數(shù)據(jù)集符合方案數(shù)據(jù)集 (per-protocol set, pps) 所有符合試驗方案、依從性好、試驗期間未服禁所有符合試驗方案、依從性好、試驗期間未服禁用藥物、

26、完成用藥物、完成crf規(guī)定主要填寫內(nèi)容的病例，或服規(guī)定主要填寫內(nèi)容的病例，或服用試驗用藥數(shù)量在用試驗用藥數(shù)量在80%-120%者。者。安全性數(shù)據(jù)集安全性數(shù)據(jù)集（safety set, ss） 所有經(jīng)隨機(jī)化分組，只要服用過所有經(jīng)隨機(jī)化分組，只要服用過1次研究藥物并次研究藥物并進(jìn)行了至少進(jìn)行了至少1次安全性評估的患者，構(gòu)成本研究的次安全性評估的患者，構(gòu)成本研究的安全性數(shù)據(jù)集。安全性數(shù)據(jù)集。2022-1-1443（3）缺失值的處理方法）缺失值的處理方法 三類缺失機(jī)制：三類缺失機(jī)制： 完全隨機(jī)缺失完全隨機(jī)缺失(missing completely at random, mcar), 數(shù)據(jù)缺失完全由隨機(jī)

27、因素造成，既不取決于數(shù)據(jù)缺失完全由隨機(jī)因素造成，既不取決于已觀察到的數(shù)據(jù)，也不取決于未被觀察到的數(shù)據(jù)；已觀察到的數(shù)據(jù)，也不取決于未被觀察到的數(shù)據(jù)； 隨機(jī)缺失隨機(jī)缺失(missing at random, mar), 缺失的概缺失的概率取決于已有的觀察結(jié)果，不取決于未觀察到的結(jié)果；率取決于已有的觀察結(jié)果，不取決于未觀察到的結(jié)果； 非隨機(jī)缺失非隨機(jī)缺失(missing not at random，nar), 缺缺失概率與當(dāng)前觀察到和尚未觀察到的結(jié)果有關(guān)。失概率與當(dāng)前觀察到和尚未觀察到的結(jié)果有關(guān)。2022-1-1444忽視缺失值（忽視缺失值（ignore/disregard missing data

28、）僅采用完整病例進(jìn)行分析，違背了僅采用完整病例進(jìn)行分析，違背了itt原則，原則，確證性試驗不推薦這樣處理；確證性試驗不推薦這樣處理；僅在以下情況下考慮使用：僅在以下情況下考慮使用：在探索性研究中，在藥物研發(fā)的初期階段；在探索性研究中，在藥物研發(fā)的初期階段；在確證性試驗中，作為次要結(jié)果的處理方法，用在確證性試驗中，作為次要結(jié)果的處理方法，用以支持性分析來說明結(jié)論的穩(wěn)健性。以支持性分析來說明結(jié)論的穩(wěn)健性。2022-1-1445數(shù)據(jù)填補(bǔ)數(shù)據(jù)填補(bǔ)（data imputation）相對小的缺失率（例如相對小的缺失率（例如1015）；）；含有缺失值的變量對于所要研究的問題具有非含有缺失值的變量對于所要研究

29、的問題具有非常重要的意義；常重要的意義；有合理的假設(shè)和結(jié)轉(zhuǎn)技術(shù)，一般宜遵循保守的有合理的假設(shè)和結(jié)轉(zhuǎn)技術(shù)，一般宜遵循保守的原則；原則；不同填補(bǔ)方式產(chǎn)生的結(jié)論需進(jìn)行敏感性分析。不同填補(bǔ)方式產(chǎn)生的結(jié)論需進(jìn)行敏感性分析。2022-1-1446（4）統(tǒng)計檢驗類型）統(tǒng)計檢驗類型差異性檢驗差異性檢驗 零假設(shè)：兩組（或多組）總體參數(shù)間沒有差別零假設(shè)：兩組（或多組）總體參數(shù)間沒有差別 對立假設(shè)：兩組（或多組）總體參數(shù)間有差別。對立假設(shè)：兩組（或多組）總體參數(shù)間有差別。 差別的大?。坎顒e的大??？ - 臨床試驗要求評價療效差別！臨床試驗要求評價療效差別！ 差異性檢驗不能回答此問題差異性檢驗不能回答此問題2022-1

30、-1447c優(yōu)t優(yōu)試驗組-對照組(t-c)01 尚不能說有差異尚不能說有差異圖圖1 差異性試驗置信區(qū)間示意圖差異性試驗置信區(qū)間示意圖2 尚不能說有差異尚不能說有差異3 有差異有差異4 有差異有差異2022-1-1448非劣效性試驗非劣效性試驗事先給定事先給定零假設(shè)：試驗藥療效比對照藥的療效要差零假設(shè)：試驗藥療效比對照藥的療效要差 h0: 試驗藥療效試驗藥療效-對照療效對照療效-對立假設(shè)：試驗藥療效不比對照藥的療效差對立假設(shè)：試驗藥療效不比對照藥的療效差 h1: 試驗藥療效試驗藥療效-對照療效對照療效- 拒絕零假設(shè)拒絕零假設(shè)試驗藥非劣于對照藥試驗藥非劣于對照藥2022-1-1449c優(yōu)t優(yōu)試驗組

31、-對照組(t-c)-01 非劣非劣圖圖2 非劣效性試驗置信區(qū)間示意圖非劣效性試驗置信區(qū)間示意圖4 尚不能下結(jié)論尚不能下結(jié)論2 非劣非劣3 非劣非劣5 劣劣2022-1-1450優(yōu)效性試驗優(yōu)效性試驗事先給定事先給定零假設(shè)：試驗藥的療效劣于對照藥零假設(shè)：試驗藥的療效劣于對照藥 h0: 試驗藥療效試驗藥療效-對照療效對照療效 對立假設(shè)：試驗藥的療效優(yōu)于對照藥對立假設(shè)：試驗藥的療效優(yōu)于對照藥 h1: 試驗藥療效試驗藥療效-對照療效對照療效 拒絕零假設(shè)拒絕零假設(shè)試驗藥優(yōu)于對照藥試驗藥優(yōu)于對照藥2022-1-1451試驗組試驗組-對照組對照組 (t-c)c優(yōu)t優(yōu) 01 非優(yōu)非優(yōu)圖圖3 優(yōu)效性試驗置信區(qū)間示

32、意圖優(yōu)效性試驗置信區(qū)間示意圖2 非優(yōu)非優(yōu)3 非優(yōu)非優(yōu)4 尚不能下結(jié)論尚不能下結(jié)論5 優(yōu)優(yōu)2022-1-1452等效性試驗等效性試驗 仿制藥可否被接受？仿制藥可否被接受？ 小劑量能否代替大劑量？小劑量能否代替大劑量？ 口服藥能否代替注射藥？口服藥能否代替注射藥？ “等效等效”: 兩藥物的療效相差不超過一個指定的界值兩藥物的療效相差不超過一個指定的界值 “等效性檢驗等效性檢驗”，相當(dāng)于一個，相當(dāng)于一個“非劣性檢驗非劣性檢驗” 和一個和一個“非優(yōu)性檢驗非優(yōu)性檢驗” ： 試驗藥非劣于對照藥？試驗藥非劣于對照藥？ 試驗藥非優(yōu)于對照藥？試驗藥非優(yōu)于對照藥？ 若試驗藥非劣于對照藥若試驗藥非劣于對照藥, 并且

33、非優(yōu)于對照藥，并且非優(yōu)于對照藥， 則試驗藥等效于對照藥則試驗藥等效于對照藥2022-1-1453試驗組-對照組(t-c) c優(yōu) t 優(yōu)-01 非劣非劣圖圖4 等效性試驗置信區(qū)間示意圖等效性試驗置信區(qū)間示意圖2 非優(yōu)非優(yōu)3 非劣非劣 非優(yōu)非優(yōu) - 等效等效2022-1-1454小結(jié)小結(jié)1. 實驗設(shè)計的作用：實驗設(shè)計的作用： 合理安排實驗因素和非實驗因素，提高實驗效率；合理安排實驗因素和非實驗因素，提高實驗效率； 控制和減少實驗誤差，提高研究質(zhì)量控制和減少實驗誤差，提高研究質(zhì)量2. 為保證實驗的可靠性和可重復(fù)性，在實驗設(shè)計中所為保證實驗的可靠性和可重復(fù)性，在實驗設(shè)計中所用的隨機(jī)化方法、隨機(jī)數(shù)及產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的程序、種子用的隨機(jī)化方法、隨機(jī)數(shù)及產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的程序、種子數(shù)等均應(yīng)有記錄。數(shù)等均應(yīng)有記錄。3. 單因素設(shè)計和統(tǒng)計分析都比較簡單，但實驗效率較單因素設(shè)計和統(tǒng)計分析都比較簡單，但實驗效率較低，只能考察一個因素對觀測結(jié)果的影響情況。低，只能考察一個因素對觀測結(jié)果的影響情況。554. 配對設(shè)計能有效地降低來自個體差異對觀測結(jié)果配對設(shè)計能有效地降低來自個體差異對觀