大容量注射劑質量風險分析與質量風險控制方法(共16頁)

1、精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液質量風險分析與質量風險控制方法編號SC·SOP·02·007-00頁 數共 4 頁制定人制定日期 年 月 日修訂日期 年 月 日 審核人審核日期 年 月 日頒發(fā)部門質量管理部批準人批準日期 年 月 日生效日期年 月 日分發(fā)部門生產部大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液質量風險分析與質量風險控制方法：一、大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液的劑型特點大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液集制膜袋、塑料輸液容器接口及塑料輸液容器易哲式密封蓋組合均在A/C級潔凈層流罩內完成；制膜袋和塑料輸液容器接口完成后同時灌裝藥液，并隨時進行與塑料

2、輸液容器易哲式密封蓋組合的熱合，在A/C級潔凈層流罩內完成所有熱合工序，保證產品的潔凈度，具有先進的控制系統(tǒng)和可靠的安全性能保障體系；生產原料選用國內生產的多層共擠膜、接口、組合蓋，運用新型多層共擠技木，關鍵生產工序實現全密閉，有效避免了二次污染；確保了生產工藝質量控點的穩(wěn)定性。大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液，徹底改變了傳統(tǒng)的輸液方式，使輸液過程變得更為安全；同時，由于它與多種藥物都有很好的相容性. 具有重量輕、密閉強度髙、不易破碎、不怕冷凍及便于運輸，節(jié)省空間等憂點。大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液為最終滅菌產品，最主要的特殊性在于體積大、工藝過程復雜從而易導致(1)發(fā)生微生物污染、內毒素污染

3、和微粒污染后對使用者的后果更嚴重；(2)降低微生物、內毒素和微粒污染的技術復雜性較高；(3)廠房面積大且高，維持廠房潔凈度的難度大、成本高；(4)生產設備體積大且固定，需要在線清潔和消毒滅菌；(5)工藝管路和在線清潔消毒管路并存，連接復雜，發(fā)生污染和交叉污染的風險大；(6)內包材（非PVC膜軟袋）生產過程，復合膜的采購、貯存、使用，制袋發(fā)生污染和交叉污染的風險大；(7)大規(guī)模地處理物料和包裝材料，生產周期較長，發(fā)生微生物污染并在生產過程中繁殖的概率增加。GMP的很多基本要求，以及對無菌制劑的特殊要求，對本劑型而言需要特別關注并從嚴掌握。二、生產工藝流程控制大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液工藝流程

4、、生產級別及中間控制示意圖：中間控制生產區(qū)級別生產步驟原料稱重濃配活性炭過濾稀配調容溶解定容投料復核含量、pH等過濾除菌滅菌印字復合膜熱合制袋熱合口管灌裝封口口管組合蓋密封性檢測注射用水過濾燈檢包裝入庫紙箱過濾完整性、可見異物、裝量、環(huán)境監(jiān)測微生物檢測、檢漏可見異物物料平衡原輔料、內包材復核C級潔凈區(qū)C級背景局部A級潔凈區(qū)一般生產控制區(qū)(一) 純化水制備將飲用水經石英砂過濾和活性碳過濾去除水中有機質及微粒，再經過陽離子交換柱（軟化器）制得軟化水，精密過濾器過濾后經二級反滲透制得純化水。飲用水機械過濾活性炭過濾精密過濾陽離子交換柱一級反滲透二級反滲透貯罐至各用水點。(二) 注射用水的制備純化水多

5、效蒸餾水機蒸餾注射用水貯存至各用水點過濾后使用。純化水經多效蒸餾水機蒸餾制得注射用水，經80以上保溫或70以上保溫循環(huán)，用泵輸送至各使用點，各使用點使用前須安裝0.45um和0.22um濾芯（膜）過濾后使用。(三) 原輔料稱重1.在D或C級潔凈區(qū)進行。應設計有足夠大的待稱重原料和己稱重原料的存放場地。2.適當的備料管理方法。要特別注意一批產品使用多個容器的原輔料時避免遺漏、多稱或混淆，尤其包裝容器體積懸殊時。同一批產品使用的多種原料應集中 存放。3.合理的氣流方向，防止粉塵大量擴散，減少交叉污染風險；防止對稱量人員的潛在健康風險；降低稱量人員對物料的微生物污染風險。4.稱量器具的量程應適用。5

6、.應有足夠的供雙重復核的場地。通常應由QA控制人員對稱好的物料品種及重量復核。6.同一批產品使用的多種原料應集中存放。7.更換稱量品種時應進行清場和必要的清潔；應定期對場地、稱重設備和捕塵設備等進行徹底的清潔。與上述注意事項相關的SOP或相關規(guī)定至少包括以下內容：原輔料外包裝的清潔；備料間的清潔與消毒；人員更衣；原輔料的配料過程；配料用具的處理；已稱量原輔料的復核；配料標簽管理等；已稱量原輔料的暫存等SOP。(四)配制配制程序： 加熱煮沸 物料（已稱量物料） 濃配 脫碳稀配 粗濾精濾調PH、加活性炭檢查可見異物調PH、測含量摩爾濃度滲透壓 符合規(guī)定 灌封1濃配和稀配我國大部分企業(yè)采用濃配、稀配

7、兩步。通過加入活性炭粉末于熱的濃溶液中，以吸附分子量較大的雜質，如細菌內毒素。但該工藝有明顯的缺點：活性炭中的可溶性雜質將進入藥液而無法除去；容易污染潔凈區(qū)和空調凈化系統(tǒng)。從風險一利益角度，更合理的配制工藝是一步配制。2一步配制法目前工業(yè)發(fā)達國家已普遍取消了加活性炭濃配-過濾-稀配的傳統(tǒng)工藝，而采用不加活性炭的一步配制工藝。一步配制法避免了傳統(tǒng)工藝的風險。采用一步配制法的前提是原料生產企業(yè)采用可靠的去除細菌內毒素污染的工藝，如粗品溶解后加活性炭處理后結晶，使活性炭帶入的可溶性雜質留在母液中。原料生產企業(yè)還應采取防止微生物污染的措施，能穩(wěn)定可靠地供應微生物和細菌內毒素污染受控的原料。配制投料過程

8、中應通過收集核對物料標簽等措施進行投料復核，保證原輔料按要求加入。(五)過濾大容量注射劑通常采用孔徑為O22微米的筒式終端過濾器，并配合使用適當的預過濾器，截留溶液中的微粒和微生物。應在使用前后對終端過濾器進行完整性試驗，如發(fā)泡點試驗，以確保過濾效果。也有采用兩個串聯的022微米終端過濾器以進一步降低使用過程中過濾器破損的風險。(六)制袋、灌封制袋灌封工序為C級潔凈生產區(qū)，制袋灌封在A/C級層流罩內操作制袋灌封程序：送口管 送膜印字壓袋熱合成型袋口預熱熱合成型袋口焊合撕邊袋送出（剔除 送蓋 不合格袋）送袋壓袋灌裝 焊合出袋進下工序。1.檢查確認操作間清場情況，有上批清場合格證副本，無上批生產遺

9、留物。2.每個批次生產前應對產品或容器密封包材接觸的設備部件進行清洗和滅菌；3.三層共擠輸液膜應在潔凈A級層流罩下脫去內包裝； 4.檢查確認印字模版核對品名、規(guī)格、批號、生產日期、有效期、使用說明等，共擠膜上印字應符合本企業(yè)軟袋輸液標簽內容及要求；5.確認設備完好，模具規(guī)格與批生產指令相符，藥液計量泵管路及灌裝計量符合要求；6.確認生產環(huán)境符合生產工藝要求，灌封間與相鄰房間應保持適當的壓差梯度，相對壓差5Pa，溫度1826，濕度45%65%；灌封機A/C層流罩與相鄰生產環(huán)境保持適當的壓差梯度；7.制袋成型溫度控制在150-170；壓力控制在0.4-0.6Mpa；袋口預熱溫度控制在90-120；

10、頸熱合溫度控制在150-170；8.灌封的藥液溫度控制在50以下，冷卻水溫度控制在15-20，壓力控制在0.2-0.4Mpa；9.從灌裝口分別連接藥液接口，灌裝前應檢查藥液無可見異物，灌裝前，調節(jié)裝量，裝量應控制標示量的百分百，方可灌裝；10.生產結束后按灌裝間清洗消毒操作規(guī)程、C級潔凈區(qū)容器具清洗消毒操作規(guī)程進行清場。在線清潔聯動線設備、清潔A/C級層流風簾，拆除灌裝針頭、上下活塞、藥液分配器、終端折疊式過濾器、聯接軟管等置容器具清洗間和濾器清洗間清洗消毒；按C級潔凈區(qū)清場操作規(guī)程進行清場，更換相關文件、生產標示牌、檫凈地面、墻壁、門窗及其他附屬裝置；11.按記錄填寫操作規(guī)程（文件編號：SC

11、·SOP·04·002-00）認真填寫生產記錄、清潔消毒記錄、清場記錄，并復核；12.灌裝和壓塞在C級背景下的A級層流下進行；13.應采用自動灌裝和壓塞機完成灌裝和壓塞過程；14.應對灌封環(huán)境進行動態(tài)監(jiān)控。(七)滅菌滅菌區(qū)應限制無關人員進入。產品應在規(guī)定時間內進行滅菌。產品滅菌主要有蒸汽滅菌和過熱水噴淋或過熱水浴三種。蒸汽滅菌采用清潔蒸汽(工業(yè)蒸汽經過濾除去鐵銹等異物)為加熱介質。冷卻介質為經消毒處理的水。過熱水噴淋采用純化水為直接接觸產品的介質。在滅菌腔室中加入一定量的純化水，通過循環(huán)泵經噴嘴均勻噴灑在產品上。純化水通過由工業(yè)蒸汽加熱的熱交換器達到滅菌需要的溫度

12、。在冷卻階段該純化水又通過低溫水冷卻的熱交換器降溫，并使產品降溫。過熱水浴與過熱水噴淋相同的加熱一冷卻原理。區(qū)別在于產品完全浸沒在水中。國際上普遍要求具有防止滅菌后產品二次污染微生物的措施，主要方法有：蒸汽滅菌采用的冷卻介質為經消毒處理的水，消毒方法主要是化學消毒法，如加入次氯酸，使游離氯濃度達到lOppm以上并至少保持1小時，可以殺滅生長態(tài)的微生物。但該方法無法保證殺滅細菌芽孢，可靠性較差，已趨于淘汰。過熱水滅菌采用的冷卻介質即經過腔室-加入熱交換器-冷卻熱交換器-腔室循環(huán)的純化水。在產品滅菌階段該純化水自身也被滅菌，在封閉狀態(tài)下冷卻后依然保持無菌，是最可靠的防止產品二次污染的設計。如果能對

13、所有產品進行檢漏，確保有密封缺陷的產品能被剔除，則可不控制產品冷卻水的微生物污染。(八)燈檢通過燈檢剔除個別有異物的產品。應通過生產工藝及其控制保證產品中有異物的概率很低。燈檢僅為防止有異物產品上市的最后措施。(九)包裝產品經貼標簽、裝箱后成為成品。包裝線最重要的是防止混淆。應確保標簽正確，批號、生產日期和有效期等信息準確。產品數、標簽消耗數等應合理平衡。為防止混淆，包裝區(qū)應防止無關人員進入。三、工藝布局大容量注射劑因加工處理的物料量大，在布局時應注意生產現場有足夠的空間滿足人流和物流的合理流動。大容量注射劑【一層】工藝設備平面布置圖大容量注射劑【一層】人流物流圖大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液

14、，徹底改變了傳統(tǒng)的輸液方式，使輸液過程變得更為安全；同時，由于它與多種藥物都有很好的相容性. 具有重量輕、密閉強度髙、不易破碎、不怕冷凍及便于運輸，節(jié)省空間等憂點。大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液集制膜袋、塑料輸液容器接口及塑料輸液容器易哲式密封蓋組合均在A/C級潔凈層流罩內完成；制膜袋和塑料輸液容器接口完成后同時灌裝藥液，并隨時進行與塑料輸液容器易哲式密封蓋組合的熱合，在A/C級潔凈層流罩內完成所有熱合工序，保證產品的潔凈度，具有先進的控制系統(tǒng)和可靠的安全性能保障體系；生產原料選用國內生產的多層共擠膜、接口、組合蓋，運用新型多層共擠技木，關鍵生產工序實現全密閉，有效避免了二次污染；確保了生產工

15、藝質量控點的穩(wěn)定性。四、質量風險分析與質量風險控制方法大容量注射劑質量保證的重點在于無菌保證、細菌內毒素和微粒污染的控制。此外，防止混淆和交叉污染也需要特別關注。生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關鍵因素。生產必須嚴格按照以風險分析和控制為基礎精心設計并經驗證的方法和規(guī)程進行。產品無菌或其他質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗。風險管理的理念應貫穿于生產與質量管理的全過程。無菌保證的風險主要來自以下四個重要方面，即：產品滅菌前微生物污染水平滅菌工藝的可靠性容器密封完整性無菌保證管理體系每個方面都包含有多個常見的風險因素。具體的風險因素，不同的企業(yè)和生產線各不

16、相同，需要具體問題具體分析。以下分別論述常見的風險因素及其控制方法。(一)無菌保證風險分析與質量風險控制點1產品滅菌前微生物污染水平產品滅菌前通常都存在一定程度的微生物污染，污染的程度用一瓶產品或單位體積藥液中的微生物個數表示。微生物污染數大致受五類因素影響，分別為：(1)原輔料和包裝材料中的微生物存在于原材料和包裝材料中的微生物可能進入產品。而固體原料中的微生物分布可能是不均勻的，導致樣品檢驗結果不一定能代表該批原料的整體情況。質量風險控制方法：制定原輔料采購標準，規(guī)定微生物和細菌內毒素限度。通常應不超過lOOcfug，并不得檢出致病菌。進行供應商的確認時應重點關注供應商的生產過程對微生物污

17、染、細菌內毒素污染、產品混淆和交叉污染風險的控制措施。對供應商及其供應的原料進行年度質量回顧分析，以評估其質量狀況。對有質量不良趨勢的供應商應采取針對性的措施，如增加現場檢查的頻率，更嚴格的抽樣方案。嚴格管理倉儲條件，確保原輔料、內包裝材料儲存過程中質量受控。如干燥、防蟲、防鼠等。內包裝材料如非PVC多層供擠膜、接口、組合蓋應定點采購，其包裝應能防止污染和交叉污染，儲存過程防止受潮長霉。(2)生產環(huán)境大容量注射劑的生產從原料稱量開始直至完成密封，都分別在相應的衛(wèi)生潔凈區(qū)中進行。上述生產步驟中都存在藥物直接暴露于環(huán)境的環(huán)節(jié)，存在來自于生產環(huán)境中的微生物污染的風險。為控制上述風險，國際上較普遍地采

18、用A、B、C、D四個等級的潔凈區(qū)標準，分別對應注射劑的各生產工序。其中與大容量注射劑相關的主要為A、C、D三級。如果能證明在動態(tài)下生產區(qū)的潔凈度能符合上述標準，則來自環(huán)境的微生物污染風險是較低的。然而，目前國內多數企業(yè)尚未有計劃、有標準地開展對潔凈區(qū)的動態(tài)監(jiān)控，或者監(jiān)控計劃不夠完善。質量風險控制方法：潔凈區(qū)應配置設計良好并經過驗證、定期再驗證且良好維護的空調凈化系統(tǒng)。潔凈區(qū)新風和人員數量的關系，應至少達到GB 504572008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范規(guī)定的室內每人新鮮空氣量應不小于40m3h的標準?？照{凈化系統(tǒng)應保證持續(xù)穩(wěn)定地運行?？照{凈化系統(tǒng)停機超出規(guī)定時間后，應重新進行潔凈區(qū)的驗證。應精

19、心設計、實施動態(tài)環(huán)境監(jiān)控方案，保證監(jiān)控數據能反映潔凈區(qū)的實際情況。每年對環(huán)境監(jiān)控結果進行環(huán)境質量統(tǒng)計分析。根據環(huán)境質量統(tǒng)計結果制定、修訂環(huán)境監(jiān)控警戒標準和糾偏標準，確保能及時發(fā)現、糾正環(huán)境惡化的趨勢。養(yǎng)成良好的個人衛(wèi)生習慣和意識，即環(huán)境監(jiān)控取樣時段與非取樣時段的行為一致制定SOP明確規(guī)定發(fā)生諸如停電、空調凈化系統(tǒng)故障、環(huán)境超標等偏差后相應的措施(3)生產設備大容量注射劑非PVC膜軟袋輸液通常采用固定的設備，安裝了生產及在線清潔、消毒等多種工藝管道。因此設備存在殘留微生物的可能，對產品有潛在風險。質量風險控制方法設備在線清潔和在線滅菌的方法應足夠詳細，應包含所有影響清潔效果的參數，如水溫、清潔劑

20、濃度、流速、時間、閥門的開閉次序和時間、蒸汽溫度、壓力等的書面規(guī)定，以確保清潔效果的重現性。設備清潔與滅菌方法，包括清潔、滅菌后最長存放時間應經過驗證。認真執(zhí)行、記錄清潔和滅菌過程，發(fā)生偏差應及時調查、糾正。應制定、執(zhí)行可靠的設備狀態(tài)管理措施，保證設備的狀態(tài)受控。最好采用經驗證的計算機化系統(tǒng)，自動執(zhí)行、記錄清潔和滅菌程序，設備狀態(tài)管理由計算機完成。應選用質量可靠的藥液預過濾器和終端過濾器，以截留藥液中的微生物。終端過濾 器使用后必須經完整性測試，使用周期經過驗證。(4)人員與生產操作人員及其活動被視為最大的污染源。一方面通過人員對環(huán)境的污染間接影響產品帶菌量，另一方面，某些生產操作，人員與物料

21、或藥液有可能相互接觸，從而直接污染產品。生產設備的狀況、尤其是對降低藥液帶菌量有顯著作用的過濾器、清洗輸液瓶和膠塞的設備、滅菌設備等的狀態(tài)和性能，都對產品滅菌前微生物污染水平產生影響。 質量風險控制方法生產操作人員應掌握微生物的基本知識，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習慣。設備設計、工藝及生產操作設計應能盡量降低人員和生產操作導致污染的風險。應配備質地良好的個人防護服裝。選用質量可靠的藥液終端過濾器，配合使用適當的預過濾器，以截留藥液中的微生物。終端過濾器使用后必須經完整性測試，使用周期經過驗證。滅菌前各工序的最長時限應經過驗證。生產設備或生產過程發(fā)生偏差后應分批，并增補產品滅菌前微生物污染水平樣品，為質量評

22、價提供依據。包裝材料的清洗設備，如洗瓶機應經清洗效果和微生物殘留驗證。應設置設備關鍵參數監(jiān)控和報警裝置。(5)微生物在產品中的增殖活微生物在適宜的條件下能迅速繁殖而使產品帶菌量急劇增加。充足的水分是必要條件。不同的微生物適宜的繁殖溫度跨度很大。藥液的性質，如有無抑菌性、pH等也能顯著影響微生物的繁殖速度。通?？蓪⒃虾退旌献鳛樯a的起始時間。一般分為配制時間，從配制結束到灌裝結束的時間，從灌裝開始到最后一瓶產品開始滅菌的時間等。在配制罐或灌裝前的儲罐中的藥液的微生物和內毒素污染可視為均勻的，但經過灌裝后，就有可能存在污染不均勻的情況。質量風險控制方法根據經驗和驗證制定各步驟的時限。對每一種產

23、品都應進行微生物繁殖驗證。通過在產品中接入有代表性的菌株并在生產工藝溫度下培養(yǎng)，可直觀地獲得微生物數量和時間的關系曲線。在生產過程中嚴格執(zhí)行各步驟時限。發(fā)生偏差后應分批、取樣。對以上各風險因素和風險控制方法效果的評價，可通過對一定周期內產品滅菌前微生物污染水平檢查結果進行統(tǒng)計分析而進行。如果超過95的樣品為低污染水平，即不超過l0 CFUIOOml藥液，則說明生產過程整體上微生物污染風險控制措施是有效的。(6)微生物耐熱性檢查從滅菌原理可知，產品無菌保證水平不僅與滅菌前產品中的污染菌數量有關，也與污染菌的耐熱參數相關。耐熱參數(D值)的測定是非常繁瑣且費時的工作，僅在滅菌工藝驗證的微生物挑戰(zhàn)試

24、驗中進行，不可能用于日常質量控制。由于在日常生產中產品污染的微生物絕大多是不耐熱的，因此可以通過簡便可行的耐熱性檢查作為日常監(jiān)控手段。耐熱性檢查的步驟如下(應遵循無菌操作的要求)：將l00ml滅菌前的產品經045微米濾膜過濾。濾膜浸沒于預先裝有產品的試管中，將試管置于沸水浴中，保持15分鐘，迅速冷卻。在試管中加入一定量的液體培養(yǎng)基，于30 0C35。C培養(yǎng)7天。如無生長，則通過。如有生長，則說明可能存在耐熱菌，需作進一步確認，如測定D值或與驗證用生物指示劑作耐熱性比較，以確定產品是否達到無菌保證水平。2滅菌工藝的可靠性滅菌工藝的目的是使具有一定微生物污染水平的產品，經滅菌后達到殘存微生物概率不

25、超過百萬分之一的水平。滅菌工藝的可靠性通過以下四個環(huán)節(jié)保證，分別為：(1)滅菌設備的適用性滅菌設備的適用性是指滅菌設備執(zhí)行滅菌工藝的能力，即滅菌設備對滅菌工藝各參數的控制準確度和精確度能否使任意位置的產品的實際F0值符合滅菌工藝規(guī)定的F0值范圍。例如：某500ml規(guī)格的氯化鈉注射液的滅菌工藝為121±1，F0值為1220分鐘，通過執(zhí)行特定的滅菌程序，滅菌設備如能保證一定的裝載方式下腔室內任意位置的產品實際達到的F0值在1220分鐘內，就說明該設備的適用性良好。顯然，滅菌工藝允許的F0值范圍越窄，對滅菌設備的控制精確度、熱分布均勻度的要求越高。現代化的滅菌設備為計算機控制。計算機通過接

26、收多個溫度、壓力傳感器的信號，按預定的程序調節(jié)加熱、冷卻介質的流量，以實現預定的滅菌工藝，計算機同時自動記錄整個滅菌過程數據。影響滅菌設備適用性的因素主要為滅菌設備的設計制造、安裝、傳感器的準確性和精確度、計算機程序、設備的維護保養(yǎng)等。質量風險控制方法通過滅菌設備的設計確認，使滅菌設備以預定的滅菌工藝為設計目標。通過安裝確認、運行確認、性能確認、滅菌工藝驗證，證明設備性能達到設計要求， 至少每半年校驗一次關鍵參數傳感器，如溫度傳感器，至少每年進行一次滅菌設備再確認。(2)滅菌工藝的驗證見無菌保證原理與最終滅菌工藝的相關部分。(3)滅菌工藝的執(zhí)行應確保滅菌設備執(zhí)行了滅菌程序，完成了滅菌工藝。主要

27、風險在于：滅菌設備中的溫度傳感器準確度發(fā)生漂移，使記錄的滅菌數據與真實值不符合導致的偏差。意外事件如停電等導致的滅菌中斷和數據丟失。質量風險控制方法至少每6個月進行一次溫度傳感器的校驗，每年對滅菌設備進行一次再驗證，再驗證試驗應至少重復運行兩次滅菌程序，以證明其重現性。啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認滅菌設備、滅菌工藝、測溫探頭等均在驗證或校驗的有效期內。滅菌全過程應通過兩套相互獨立的監(jiān)控系統(tǒng)控制和記錄，并應在操作人員的監(jiān)督之下。(4)防止二次微生物污染產品經滅菌后再次污染微生物稱為二次微生物污染。二次污染的主要原因是高溫滅菌完成后用于冷卻產品的介質中存在的微生物穿過密封屏障進入產品。高溫狀

28、態(tài)時產品的密封可能和平時存在差異。(5)質量風險控制方法滅菌設備設計應充分考慮二次微生物污染的風險。盡量采用過熱水噴淋或過熱水浴的滅菌方式。定期監(jiān)控冷卻水的微生物質量。定期維護滅菌設備，確保不發(fā)生冷卻水發(fā)生微生物污染。3藥品容器密封完整性大容量注射劑容器應能在整個藥品有效期內有完好的密封性，防止微生物的侵入。最理想、直接的方法是逐袋測試容器的密封完整性。限于成本，目前對大容量注射劑的逐袋完整性測試設備應用得尚不普遍，國際上普遍接受基于容器密封系統(tǒng)設計一密封組件生產一密封完成一密封完整性驗證的質量保證過程，以證明成品的密封特性。造成密封完整性失控的潛在風險因素主要有以下四個方面：(1)密封系統(tǒng)設

29、計缺陷，(2)容器或密封組件存在質量偏差，(3)密封工藝過程偏差，(4)密封完整性驗證方法不嚴謹。(5)質量風險控制方法密封系統(tǒng)應設計嚴謹。應盡量采用符合國際通行標準的密封構件，防止為節(jié)約成本而減小管口、組合蓋的尺寸，從而增加泄漏風險的行為。密封組件，如非PVC多層共擠膜、管口、組合蓋供應商經過定期審計，保證其質量穩(wěn)定可靠。制袋、熱合管口、熱合組合蓋應按工藝要求嚴格控制溫度、壓力、時間確保焊合質量。應制定非PVC多層共擠膜、管口、組合蓋力矩標準，并制訂抽樣監(jiān)測計劃。密封系統(tǒng)的密封完好性應經過驗證?；痉椒ń榻B如下：A、試驗樣品的制備：按每36g培養(yǎng)基粉末溶于1000ml水的比例稱取適量的膽鹽乳

30、糖培養(yǎng)基粉末溶于注射用水中。將配置好膽鹽乳糖培養(yǎng)基，在正常軟袋生產線上灌裝122袋上述培養(yǎng)基，灌封速度調制生產三層共擠輸液軟袋工藝規(guī)定中最大參數50袋分鐘。再將灌封后軟袋經歷121、15分鐘滅菌程序滅菌。將滅菌后的三層共擠輸液軟袋分為兩批，每批各61袋，按批并分別每袋貼好標簽。取其第一批灌裝培養(yǎng)基滅菌后的軟袋，于-25±2條件下，放置24小時，再在50±2條件下繼續(xù)放置24小時。菌液準備：按上述(A)同樣方法配置一定量的膽鹽乳糖培養(yǎng)基，將此培養(yǎng)基倒入一只足以放置60袋供試品的容器中。再將此培養(yǎng)基于35下接種大腸桿菌并在35-37下培養(yǎng)48小時。試驗方法（供試品試驗）：將第二

31、批供試品取60袋按圖2所示浸入上述菌液中，再在該溫度（35-37）下培養(yǎng)七天，然后將供試品升高，脫離菌液，分別用水及消毒劑淋洗后即可進行目檢。檢查供試品中培養(yǎng)基是否出現渾濁。廢菌液的處理：使用過的廢菌液應用5%甲酚皂溶液消毒后才能排放。B、判斷標準：所有供試品均不應長菌。否則按密封性試驗不合格論。陽性對照：分別將兩批供試品各1袋，接入50個左右的大腸桿菌，在并在30-35下培養(yǎng)48小時，應觀察到明顯長菌（對照品袋明顯長菌），否則試驗無效。C、在密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時，必須評估其對密封系統(tǒng)完好性的影響，必要時重新進行密封完好性驗證。4無菌保證管理體系無菌保證管理體系涉及GMP關注的各個方面的管

32、理，對大容量注射劑而言需要特別強調的有以下兩個方面。(1)生產管理應采取必要的措施防止發(fā)生未滅菌產品和已滅菌產品的混淆。主要的措施可包括但不限于以下各項，應根據風險評估的結果組合采用某些措施：滅菌工序所在區(qū)域應與其他工序隔離并上鎖，防止無關人員隨意進入。采用能防止未滅菌產品不受控離開滅菌車的裝置。待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間最好有物理隔離。在每輛滅菌車上放置滅菌指示膠帶。滅菌結束后的產品在已滅菌區(qū)卸載，并計數。不立即包裝的產品應上鎖并有封簽，封簽的解封由雙人負責并記錄。應有嚴格的物料平衡，待滅菌產品和己滅菌產品、滅菌破損產品的數量應能完全吻合。(2)質量管理對生產過程及其產品應實施嚴格的微生物學監(jiān)控。而可能導致監(jiān)控失敗的主要風險因素是樣品缺乏代表性和檢驗方法有缺陷。以采用殘存概率滅菌工藝的產品為例，需要特別強調的措施主要有：在每批產品灌封的開始、中間、結束階段取樣進行滅菌前微生物污染水平的檢查和污染菌的耐熱試驗。所有原輔料的含菌量檢驗方法、產品滅菌前微生物污染水平的檢測方法及污染菌的耐熱試驗方法均經過科學的驗證