長期降糖達(dá)標(biāo) 針對病理生理基礎(chǔ)是關(guān)鍵

1、長期降糖達(dá)標(biāo) 針對病理生理基礎(chǔ)是關(guān)鍵探索改善細(xì)胞功能的新策略北京大學(xué)第一醫(yī)院 高妍 經(jīng)歷了2008年的強(qiáng)化降糖之爭,美國糖尿病學(xué)會(ADA)和歐洲糖尿病研究學(xué)會(EASD)對2型糖尿病降糖目標(biāo)達(dá)成共識,即以糖化血紅蛋白(HbA1c)<7.0%為基本目標(biāo)。無論采取何種降糖策略,長期穩(wěn)定降糖達(dá)標(biāo)仍是2型糖尿病治療目標(biāo)。但是,縱觀現(xiàn)有糖尿病治療藥物,單藥治療均難以長期降糖達(dá)標(biāo),聯(lián)合治療也需不斷調(diào)整方案。如何長期穩(wěn)定降糖達(dá)標(biāo)成為了糖尿病治療領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)。圖1 細(xì)胞功能從診斷糖尿病前12 年就開始進(jìn)行性減退圖2 GLP-1 促進(jìn)細(xì)胞再生和數(shù)量、質(zhì)量的增加 1. 降糖達(dá)標(biāo)難 世界各國不同指南都推薦

2、了2型糖尿病血糖控制目標(biāo)(HbA1c為6.5%7.0%),但臨床實(shí)際情況顯示,各國臨床達(dá)標(biāo)率并不理想。在發(fā)達(dá)國家,約有2/3的2型糖尿病患者得不到有效管理。如歐洲2型糖尿病花費(fèi)研究(CODE-2研究)顯示,歐洲患者群中僅31%達(dá)到HbA1c<6.5%的控制目標(biāo),而美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查(NHANES ,1999-2000年)的數(shù)據(jù)也顯示,HbA1c<7%的患者比例僅為37%左右。我國現(xiàn)狀更不容樂觀,我國學(xué)者對11個(gè)城市共1000余例2型糖尿病患者的調(diào)查(CODIC-1研究)表明,75%的患者不能達(dá)到HbA1c<6.5%。 2. 現(xiàn)有治療無法長期控制血糖 單藥治療 英國前瞻性糖

3、尿病研究(UKPDS)已顯示,使用二甲雙胍、磺脲類等傳統(tǒng)口服降糖藥物單藥治療,不能長期控制血糖達(dá)標(biāo)。雖然增加劑量在短期內(nèi)可增強(qiáng)單藥控制血糖的效果,但并不能阻止長期治療中血糖控制效果的減退。甚至使用胰島素也難以長期穩(wěn)定控制血糖。糖尿病終點(diǎn)進(jìn)展試驗(yàn)(ADOPT)結(jié)果也顯示,格列本脲或二甲雙胍單藥治療的5年治療失敗率分別超過30%和20%。 聯(lián)合治療 正是由于單藥持續(xù)降糖效果不佳,早期聯(lián)合治療成為了目前糖尿病治療的優(yōu)選策略,正如UKPDS研究所示,需接受聯(lián)合治療的患者比例在診斷糖尿病后3年達(dá)45%,診斷后9年則高達(dá)75%。但是,隨著患者病程延長,聯(lián)合治療似乎也難以逆轉(zhuǎn)長期降糖效果不佳的趨勢,仍需根據(jù)

4、病情進(jìn)展不斷調(diào)整方案。如我國2型糖尿病治療指南推薦,對于超重或肥胖的患者,經(jīng)生活方式干預(yù)加二甲雙胍治療3個(gè)月后仍不能降糖達(dá)標(biāo)時(shí),可加用一種或多種口服降糖藥物,對于非超重患者,則可在調(diào)整生活方式基礎(chǔ)上直接使用一種或多種口服降糖藥。在以上聯(lián)合口服降糖藥治療仍不能達(dá)標(biāo)時(shí),加用胰島素。 那么,究竟是什么原因?qū)е卢F(xiàn)有治療的長期降糖效果不佳呢?2型糖尿病的病理生理基礎(chǔ)成為了人們關(guān)注和探索的熱點(diǎn)。 3. 逆轉(zhuǎn)糖尿病進(jìn)展,保護(hù)細(xì)胞是關(guān)鍵 2型糖尿病是一種進(jìn)展性疾病,細(xì)胞功能衰減和胰島素抵抗是其發(fā)病機(jī)制中的兩個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。尤其對于平均體質(zhì)指數(shù)(BMI)較低的東方人群,細(xì)胞功能衰減似乎更重要。全美女性健康研究(SW

5、AN)顯示,與非西班牙裔白人相比,華裔及日裔美國人的胰島素分泌指數(shù)顯著較低。日本的一項(xiàng)研究也顯示,無論是血糖正常者還是糖耐量受損(IGT)者,日本人的胰島素分泌量均低于白人。 多項(xiàng)研究已證實(shí),細(xì)胞功能的衰減在患者被診斷為2型糖尿病前就已經(jīng)開始,在診斷后即使經(jīng)過治療,仍會持續(xù)降低。如UKPDS研究所示,細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰減從診斷前12年就已經(jīng)開始(圖1),當(dāng)患者被診斷為2型糖尿病時(shí),其細(xì)胞功能已喪失約50%。 由此可見,細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰減成為了現(xiàn)有治療均無法長期穩(wěn)定控制血糖的關(guān)鍵因素,如何改善細(xì)胞功能則成為了人們面對血糖無法長期控制這一挑戰(zhàn)的重要應(yīng)對思路。但是,如前所述,現(xiàn)有的治療方式似乎都針

6、對2型糖尿病的癥狀,并未直擊其病理生理基礎(chǔ),通過改善細(xì)胞功能來逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展。因此,人們一直在尋找新的可直擊細(xì)胞功能衰減的療法。 4. GLP-1為改善細(xì)胞功能帶來希望 作為重要的腸促胰素,胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的研究結(jié)果為通過延緩2型糖尿病進(jìn)展,長期穩(wěn)定控制血糖帶來了希望。 腸促胰素效應(yīng) 早在1986年,諾克(Nauck)等的研究就提示了腸促胰素對2型糖尿病的重要影響,即“腸促胰素效應(yīng)”口服葡萄糖對胰島素分泌的促進(jìn)作用明顯高于靜脈注射。 對2型糖尿病患者的觀察也顯示,其“腸促胰素效應(yīng)”明顯受損,細(xì)胞對口服和靜注葡萄糖的反應(yīng)敏感性均明顯降低。這提示,在正常人群中發(fā)揮著葡萄糖濃度依賴性降糖

7、作用的腸促胰素,在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中也有著重要作用。 細(xì)胞保護(hù)作用 近年來的多項(xiàng)研究證實(shí)了GLP-1對細(xì)胞的生理性保護(hù)作用。 多項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)及體外研究已提示,GLP-1可增強(qiáng)細(xì)胞的增殖和分化,減少其凋亡,促進(jìn)細(xì)胞再生和修復(fù),增加細(xì)胞數(shù)量(圖2)。而細(xì)胞再生對改善糖代謝有一系列潛在益處,包括恢復(fù)細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量,改善胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌,減少肝糖原生成等,最終逆轉(zhuǎn)糖尿病的進(jìn)展。 餐后GLP-1分泌,一方面可以作用于細(xì)胞,增強(qiáng)其反應(yīng)性,增加葡萄糖濃度依賴性胰島素釋放,另外還可以作用于細(xì)胞,減少餐后胰高血糖素分泌,作用于中樞激發(fā)飽食感,減少進(jìn)食,從而減輕細(xì)胞工作負(fù)荷,最終達(dá)到保護(hù)細(xì)胞的作用

8、?？梢哉f,GLP-1是2型糖尿病病理生理機(jī)制的參與者,也是細(xì)胞功能的直接保護(hù)者。 5. 基于GLP-1的治療初顯優(yōu)勢 天然GLP-1易被體內(nèi)的二肽基肽酶4(DDP-4)迅速降解,難以直接用于臨床。同時(shí),研究證實(shí),只要激活GLP-1受體通路,就可通過多種途徑改善細(xì)胞功能。于是,研究者們開發(fā)出了GLP-1受體激動(dòng)劑(包括GLP-1類似物)和DDP-4抑制劑用于臨床,利拉魯肽(liraglutide)就屬于新一代GLP-1類似物。 利拉魯肽與天然GLP-1的同源性高達(dá)97%,作用時(shí)間明顯延長,只需每日注射一次,就發(fā)揮天然GLP-1的作用。其對細(xì)胞的保護(hù)作用不僅在體外試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)中得到證實(shí),也在2型糖尿病患者中得到驗(yàn)證,使將改善細(xì)胞功能,逆轉(zhuǎn)疾