長期降糖達標 針對病理生理基礎是關鍵

1、長期降糖達標 針對病理生理基礎是關鍵探索改善細胞功能的新策略北京大學第一醫(yī)院 高妍 經歷了2008年的強化降糖之爭,美國糖尿病學會(ADA)和歐洲糖尿病研究學會(EASD)對2型糖尿病降糖目標達成共識,即以糖化血紅蛋白(HbA1c)<7.0%為基本目標。無論采取何種降糖策略,長期穩(wěn)定降糖達標仍是2型糖尿病治療目標。但是,縱觀現(xiàn)有糖尿病治療藥物,單藥治療均難以長期降糖達標,聯(lián)合治療也需不斷調整方案。如何長期穩(wěn)定降糖達標成為了糖尿病治療領域的重要挑戰(zhàn)。圖1 細胞功能從診斷糖尿病前12 年就開始進行性減退圖2 GLP-1 促進細胞再生和數(shù)量、質量的增加 1. 降糖達標難 世界各國不同指南都推薦

2、了2型糖尿病血糖控制目標(HbA1c為6.5%7.0%),但臨床實際情況顯示,各國臨床達標率并不理想。在發(fā)達國家,約有2/3的2型糖尿病患者得不到有效管理。如歐洲2型糖尿病花費研究(CODE-2研究)顯示,歐洲患者群中僅31%達到HbA1c<6.5%的控制目標,而美國國家健康和營養(yǎng)調查(NHANES ,1999-2000年)的數(shù)據(jù)也顯示,HbA1c<7%的患者比例僅為37%左右。我國現(xiàn)狀更不容樂觀,我國學者對11個城市共1000余例2型糖尿病患者的調查(CODIC-1研究)表明,75%的患者不能達到HbA1c<6.5%。 2. 現(xiàn)有治療無法長期控制血糖 單藥治療 英國前瞻性糖

3、尿病研究(UKPDS)已顯示,使用二甲雙胍、磺脲類等傳統(tǒng)口服降糖藥物單藥治療,不能長期控制血糖達標。雖然增加劑量在短期內可增強單藥控制血糖的效果,但并不能阻止長期治療中血糖控制效果的減退。甚至使用胰島素也難以長期穩(wěn)定控制血糖。糖尿病終點進展試驗(ADOPT)結果也顯示,格列本脲或二甲雙胍單藥治療的5年治療失敗率分別超過30%和20%。 聯(lián)合治療 正是由于單藥持續(xù)降糖效果不佳,早期聯(lián)合治療成為了目前糖尿病治療的優(yōu)選策略,正如UKPDS研究所示,需接受聯(lián)合治療的患者比例在診斷糖尿病后3年達45%,診斷后9年則高達75%。但是,隨著患者病程延長,聯(lián)合治療似乎也難以逆轉長期降糖效果不佳的趨勢,仍需根據(jù)

4、病情進展不斷調整方案。如我國2型糖尿病治療指南推薦,對于超重或肥胖的患者,經生活方式干預加二甲雙胍治療3個月后仍不能降糖達標時,可加用一種或多種口服降糖藥物,對于非超重患者,則可在調整生活方式基礎上直接使用一種或多種口服降糖藥。在以上聯(lián)合口服降糖藥治療仍不能達標時,加用胰島素。 那么,究竟是什么原因導致現(xiàn)有治療的長期降糖效果不佳呢?2型糖尿病的病理生理基礎成為了人們關注和探索的熱點。 3. 逆轉糖尿病進展,保護細胞是關鍵 2型糖尿病是一種進展性疾病,細胞功能衰減和胰島素抵抗是其發(fā)病機制中的兩個關鍵環(huán)節(jié)。尤其對于平均體質指數(shù)(BMI)較低的東方人群,細胞功能衰減似乎更重要。全美女性健康研究(SW

5、AN)顯示,與非西班牙裔白人相比,華裔及日裔美國人的胰島素分泌指數(shù)顯著較低。日本的一項研究也顯示,無論是血糖正常者還是糖耐量受損(IGT)者,日本人的胰島素分泌量均低于白人。 多項研究已證實,細胞功能的衰減在患者被診斷為2型糖尿病前就已經開始,在診斷后即使經過治療,仍會持續(xù)降低。如UKPDS研究所示,細胞功能的進行性衰減從診斷前12年就已經開始(圖1),當患者被診斷為2型糖尿病時,其細胞功能已喪失約50%。 由此可見,細胞功能的進行性衰減成為了現(xiàn)有治療均無法長期穩(wěn)定控制血糖的關鍵因素,如何改善細胞功能則成為了人們面對血糖無法長期控制這一挑戰(zhàn)的重要應對思路。但是,如前所述,現(xiàn)有的治療方式似乎都針

6、對2型糖尿病的癥狀,并未直擊其病理生理基礎,通過改善細胞功能來逆轉疾病進展。因此,人們一直在尋找新的可直擊細胞功能衰減的療法。 4. GLP-1為改善細胞功能帶來希望 作為重要的腸促胰素,胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的研究結果為通過延緩2型糖尿病進展,長期穩(wěn)定控制血糖帶來了希望。 腸促胰素效應 早在1986年,諾克(Nauck)等的研究就提示了腸促胰素對2型糖尿病的重要影響,即“腸促胰素效應”口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯高于靜脈注射。 對2型糖尿病患者的觀察也顯示,其“腸促胰素效應”明顯受損,細胞對口服和靜注葡萄糖的反應敏感性均明顯降低。這提示,在正常人群中發(fā)揮著葡萄糖濃度依賴性降糖

7、作用的腸促胰素,在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中也有著重要作用。 細胞保護作用 近年來的多項研究證實了GLP-1對細胞的生理性保護作用。 多項動物試驗及體外研究已提示,GLP-1可增強細胞的增殖和分化,減少其凋亡,促進細胞再生和修復,增加細胞數(shù)量(圖2)。而細胞再生對改善糖代謝有一系列潛在益處,包括恢復細胞數(shù)量和質量,改善胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌,減少肝糖原生成等,最終逆轉糖尿病的進展。 餐后GLP-1分泌,一方面可以作用于細胞,增強其反應性,增加葡萄糖濃度依賴性胰島素釋放,另外還可以作用于細胞,減少餐后胰高血糖素分泌,作用于中樞激發(fā)飽食感,減少進食,從而減輕細胞工作負荷,最終達到保護細胞的作用

8、。可以說,GLP-1是2型糖尿病病理生理機制的參與者,也是細胞功能的直接保護者。 5. 基于GLP-1的治療初顯優(yōu)勢 天然GLP-1易被體內的二肽基肽酶4(DDP-4)迅速降解,難以直接用于臨床。同時,研究證實,只要激活GLP-1受體通路,就可通過多種途徑改善細胞功能。于是,研究者們開發(fā)出了GLP-1受體激動劑(包括GLP-1類似物)和DDP-4抑制劑用于臨床,利拉魯肽(liraglutide)就屬于新一代GLP-1類似物。 利拉魯肽與天然GLP-1的同源性高達97%,作用時間明顯延長,只需每日注射一次,就發(fā)揮天然GLP-1的作用。其對細胞的保護作用不僅在體外試驗和動物試驗中得到證實,也在2型糖尿病患者中得到驗證,使將改善細胞功能,逆轉疾