輸液品種和水針品種的滅菌工藝要求問題

1、輸液品種和水針品種的滅菌工 藝要求問題輸液品種和水針品種的滅菌工藝要求問題 編者按： 為進(jìn)一步促進(jìn)藥品技術(shù)審評(píng)工作的開放性， 進(jìn)一步有效整合社會(huì)資源， 搭建與業(yè)內(nèi)同道交流、 討論問題的互動(dòng)平臺(tái)，我中心于 2006 年 4 月在 網(wǎng)站上公布了第一批與申辦人共同研究的 “共性 問題”。第一批發(fā)布的 “共性問題 ”有：1、輸液品 種和水針品種的滅菌工藝的問題； 2、含綠原酸中 藥注射劑的安全性問題； 3、透皮吸收促進(jìn)劑在皮 膚外用制劑中的問題。 這些問題分別來自于中藥、 化藥審評(píng)中在某一領(lǐng)域具有一定普遍性或某一專 業(yè)現(xiàn)階段較為突出存在的問題。第一批共性問題發(fā)布后，陸續(xù)收到了來自研 發(fā)一線的研究者、生

2、產(chǎn)者提出的諸多回饋意見和 建議。我中心有關(guān)部門認(rèn)真研究了大家的回饋意 見，并再次進(jìn)行了文獻(xiàn)調(diào)研，在此基礎(chǔ)上結(jié)合審 評(píng)實(shí)際，形成第一批 “共性問題 ”階段性研究總結(jié)。 有些階段總結(jié)是基于問題中的重點(diǎn)關(guān)注環(huán)節(jié)進(jìn)行 總結(jié)的，有些是基于現(xiàn)階段對(duì)此問題的認(rèn)識(shí)進(jìn)行 總結(jié)的，無論何種總結(jié)方式其目的旨在與廣大業(yè) 內(nèi)同道進(jìn)行更加深入的討論交流，分享我們對(duì)此 問題的認(rèn)識(shí)。需要說明是，日前所形成的階段性研究結(jié)果， 僅代表中心現(xiàn)階段對(duì)該問題的認(rèn)識(shí)，并非定論性 研究成果，亦非技術(shù)要求。以網(wǎng)站這一平臺(tái)同步公布與申辦人共同研究 的“共性問題 ”是一種新探索。第二批共性問題現(xiàn) 已在中心網(wǎng)站發(fā)布。今后中心還將就審評(píng)工作中 發(fā)現(xiàn)

3、的一些普遍性問題與申辦人以多種有效的形 式加以研究，竭誠希望廣大從事藥品研發(fā)和注冊(cè) 的業(yè)內(nèi)同道，積極參與上述討論，提出您對(duì)這些 問題的意見和建議。讓我們大家共同努力，為推動(dòng)我國藥品研究 與評(píng)價(jià)，為保證公眾用藥安全有效，促進(jìn)醫(yī)藥事 業(yè)健康協(xié)調(diào)發(fā)展，做出我們應(yīng)有的貢獻(xiàn)！一、對(duì)反饋信息的整理和分析 （一）共收到反饋信息 23 條，具體內(nèi)容總結(jié)如下： 問題 1: 大輸液和小水針品種確定滅菌工藝的基本 原則是什么？反饋信息中提到的原則包括：保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn) 定，保證產(chǎn)品無菌和細(xì)菌內(nèi)毒素符合要求，選擇 效果顯著的滅菌方式，選擇具有現(xiàn)實(shí)性、可驗(yàn)證 性的滅菌工藝。問題 2：對(duì)于不同的滅菌工藝，是否都進(jìn)行滅菌

4、工藝的驗(yàn)證？是否針對(duì)每個(gè)不同品種都需進(jìn)行驗(yàn) 證？驗(yàn)證的側(cè)重點(diǎn)（工藝條件、生產(chǎn)設(shè)備等）有 何不同？是在申報(bào)前還是獲得生產(chǎn)批文后再進(jìn)行 驗(yàn)證？是在生產(chǎn)規(guī)模還是中試規(guī)模上進(jìn)行驗(yàn)證？ 反饋信息中基本所有的信息均認(rèn)為不同的工藝均 需要進(jìn)行驗(yàn)證，還有的提到發(fā)生設(shè)備變更、系統(tǒng) 改造、滅菌條件（包括設(shè)備、包裝容器、容器位 置、滅菌參數(shù)等）改變等情況都需要進(jìn)行驗(yàn)證。 大部分信息認(rèn)為不同品種也需要進(jìn)行驗(yàn)證，僅有 兩條信息認(rèn)為應(yīng)針對(duì)工藝而非針對(duì)品種進(jìn)行驗(yàn) 證。反饋信息中基本所用的信息均認(rèn)為應(yīng)在生產(chǎn)規(guī)模 上進(jìn)行驗(yàn)證，原因：考慮到驗(yàn)證的準(zhǔn)確性（需要 對(duì)制水、空調(diào)、滅菌、罐裝等均需要驗(yàn)證，而小 量生產(chǎn)和靜態(tài)驗(yàn)證都有局限性

5、）和成本問題（即 便在中試規(guī)模進(jìn)行了驗(yàn)證，由于中試生產(chǎn)與生產(chǎn) 規(guī)模的生產(chǎn)的設(shè)備等不同，故轉(zhuǎn)為大生產(chǎn)時(shí)，仍 還需要驗(yàn)證）。較多的反饋信息認(rèn)為工藝的驗(yàn)證主要與 GMP 有 關(guān)，與審評(píng)關(guān)系不大，審評(píng)時(shí)需要重點(diǎn)關(guān)注采用 的滅菌工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性的影響，所以在 注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)不應(yīng)對(duì)工藝驗(yàn)證提出過多的要求。同 時(shí)提出應(yīng)依靠加強(qiáng)市場監(jiān)督和抽檢來保障產(chǎn)品的 質(zhì)量（包括無菌檢查）。也有的提出要加強(qiáng)現(xiàn)場 考核工作。也有反饋信息提出目前國家局已有規(guī)定，所有申 報(bào)生產(chǎn)的三批樣品的數(shù)量應(yīng)是大生產(chǎn)的等量、半 量和最小量，所以驗(yàn)證工藝是在申報(bào)時(shí)就可以進(jìn) 行的。反饋信息中有兩條提出應(yīng)在注冊(cè)申報(bào)時(shí)進(jìn)行驗(yàn) 證，審評(píng)時(shí)應(yīng)結(jié)合 GM

6、P 知識(shí)，對(duì)驗(yàn)證工作提出 要求。反饋信息中還提到應(yīng)停止部分小水針與大輸液的 改劑型研究，很多小水針制成大輸液后質(zhì)量不穩(wěn) 定，不能采用常規(guī)滅菌方法，如硫酸奈替米星注 射液、克林霉素磷酸酯注射液等。反饋信息中僅有一條信息認(rèn)為滅菌工藝不需驗(yàn) 證，終產(chǎn)品按照中國藥典 2005 年版要求無菌檢 驗(yàn)合格即可。問題 3：滅菌工藝確定后， 是否進(jìn)行回顧性驗(yàn)證？ 多久進(jìn)行一次驗(yàn)證？ 基本上所有回饋信息均認(rèn)為回顧性驗(yàn)證時(shí)需要 的，但對(duì)于多久需要驗(yàn)證一次有兩種觀點(diǎn)，一種 提出了基本的時(shí)間控制點(diǎn)，如獲得批件后的大生 產(chǎn)的前三批是要驗(yàn)證的，此后每三個(gè)月進(jìn)行重點(diǎn) 項(xiàng)目的檢查，一年進(jìn)行一次回顧性驗(yàn)證，還有的 認(rèn)為一年 1-

7、2 次，另一種認(rèn)為是回顧性驗(yàn)證的時(shí) 間確定非常復(fù)雜，不同品種的情況也不相同，所 以回顧性驗(yàn)證的時(shí)間間隔是需要在實(shí)際大生產(chǎn)中 摸索的，是 GMP 控制的內(nèi)容。也正因?yàn)槿绱耍?在注冊(cè)申報(bào)時(shí)無法提出具體的回顧性驗(yàn)證的時(shí) 間。對(duì)以上信息的分析：問題 1：與中心的認(rèn)識(shí)基本一致，中心目前主要 關(guān)心的是滅菌的有效性和對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，至 于現(xiàn)實(shí)性等成本方面的問題考慮得較少。問題 2：對(duì)于滅菌工藝需要驗(yàn)證這一點(diǎn)，與中心 的認(rèn)識(shí)也比較一致。但關(guān)于注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)對(duì)工藝驗(yàn) 證要求到何種程度的問題，目前中心也在調(diào)研討 論中。確實(shí)如反饋信息中提到，中試規(guī)模和將來 的生產(chǎn)規(guī)模存在著生產(chǎn)條件上的不同，中試規(guī)模 的驗(yàn)證工作不能完

8、全代表生產(chǎn)規(guī)模的驗(yàn)證工作， 但滅菌工藝是生產(chǎn)工藝的重要部分，尤其對(duì)于采 用了非常規(guī)滅菌工藝的品種，評(píng)價(jià)其滅菌工藝是 否合理，是評(píng)價(jià)其生產(chǎn)工藝是否合理的重要部分， 而滅菌工藝的評(píng)價(jià)是需要工藝驗(yàn)證資料的支持 的，所以，對(duì)于審評(píng)工作，需要在對(duì)滅菌工藝驗(yàn) 證有一定認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，提出合理的技術(shù)要求。 關(guān)于各種滅菌工藝驗(yàn)證的側(cè)重點(diǎn)，可能由于問題 表述得不夠清晰，僅有兩條反饋信息提到工藝條 件是指產(chǎn)品要求，生產(chǎn)設(shè)備是指設(shè)備能達(dá)到什么 能力。反饋信息中均沒有具體提到不同滅菌工藝 驗(yàn)證的側(cè)重點(diǎn)是什么。 問題三：對(duì)于需要進(jìn)行回顧性驗(yàn)證這一點(diǎn)，與中 心的認(rèn)識(shí)也是一致的。但對(duì)于回顧性驗(yàn)證的具體 內(nèi)容是什么，在滅菌工藝

9、驗(yàn)證中是何種地位，在注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)是否要求提供相關(guān)的資料，目前中心 也在調(diào)研討論中。二、我們調(diào)研的情況 小組成員與無錫華瑞、北京雙鶴、上海信誼、常 州四藥等國內(nèi)一些大型企業(yè)的相關(guān)技術(shù)人員進(jìn)行 了電話交流和書面交流，獲得的信息主要內(nèi)容如 下：1、生產(chǎn)單位對(duì)產(chǎn)品的滅菌工藝是非常關(guān)注的。 在 選擇滅菌工藝時(shí)，都是非常慎重的。2、如果樣品中各成分穩(wěn)定， 生產(chǎn)企業(yè)會(huì)優(yōu)先采用 常規(guī)條件的濕熱滅菌法，而不采用非常規(guī)的濕熱 滅菌法（如溫度較低或者時(shí)間較短等），或者過 濾除菌的方法，原因是從方法的可靠性上，濕熱 滅菌至少可以保證將染菌率控制在 106，而過濾 除菌一般只能控制在 10-3 ；從生產(chǎn)成本和可控性 方面

10、，濕熱滅菌都優(yōu)于其他滅菌方式。3、對(duì)于常規(guī)的滅菌工藝的驗(yàn)證主要是對(duì)設(shè)備的驗(yàn) 證，即生產(chǎn)設(shè)備能否達(dá)到生產(chǎn)的需要，主要包括 熱分布試驗(yàn)和熱穿透試驗(yàn)等。此外，還包括生物 指示劑試驗(yàn)（也可稱為挑戰(zhàn)性試驗(yàn)），即將生物 指示劑放入滅菌柜，按照生產(chǎn)條件進(jìn)行滅菌，取 出后檢查應(yīng)無微生物生長。對(duì)于非常規(guī)的滅菌工藝的驗(yàn)證還需要進(jìn)行另一項(xiàng) 挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，主要內(nèi)容為培養(yǎng)基試驗(yàn)，即在生產(chǎn) 條件下進(jìn)行培養(yǎng)基的生產(chǎn)，然后對(duì)培養(yǎng)基進(jìn)行無 菌性試驗(yàn)，即取一定數(shù)量培養(yǎng)基，封口于30-35 C 培養(yǎng)7天后于20-25 C培養(yǎng)7天，應(yīng)確認(rèn)無任何 微生物生長。4、對(duì)于采用過濾除菌的產(chǎn)品， 需要嚴(yán)格控制過濾 器的質(zhì)量。應(yīng)選擇絕對(duì) 0.22

11、um （即每一孔徑均 小于 0.22um ）的微孔濾膜，通過起泡點(diǎn)試驗(yàn)進(jìn) 一步驗(yàn)證濾器的孔徑，通過挑戰(zhàn)性試驗(yàn)（挑戰(zhàn)性 試驗(yàn)所用溶液為含有細(xì)菌的溶液，細(xì)菌濃度為 100個(gè)孢子/cm2，收集過濾液培養(yǎng)應(yīng)為陰性結(jié)果） 考察過濾性能，在過濾后再次通過起泡點(diǎn)試驗(yàn)驗(yàn) 證濾膜的完整性。5、對(duì)于采用常規(guī)滅菌條件的產(chǎn)品和采用非常規(guī)滅 菌條件的產(chǎn)品的生產(chǎn)時(shí)各方面的生產(chǎn)條件的控制 是不同的，如灌裝區(qū)空氣潔凈度的控制不同，生 產(chǎn)管道的控制不同（如常規(guī)滅菌工藝下一個(gè)批號(hào) 產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后消毒滅菌一次，過濾除菌的每日 消毒除菌一次）、控制滅菌前的染菌情況等等。 兩種情況的 GMP 要求是不同的。對(duì)于采用非常 規(guī)滅菌條件的產(chǎn)

12、品，需要通過對(duì)整個(gè)生產(chǎn)過程的 控制實(shí)現(xiàn)終產(chǎn)品的無菌，而滅菌工藝僅能作為提 高產(chǎn)品無菌保證水平的一部分手段。6、對(duì)于采用常規(guī)滅菌條件的產(chǎn)品和采用非常規(guī)滅 菌條件的產(chǎn)品，在進(jìn)行無菌的抽樣檢查時(shí)，抽樣 量時(shí)不同的，后者抽樣量較大。7、關(guān)于回顧性驗(yàn)證， 一般會(huì)隨著生產(chǎn)時(shí)間的不同 而不斷調(diào)整，起初一般是 3 個(gè)月一次，然后逐步 變?yōu)?6個(gè)月一次， 12 個(gè)月一次。需要視品種的具 體情況和生產(chǎn)的具體情況確定。三、對(duì)此問題的初步認(rèn)識(shí) 結(jié)合上述調(diào)研情況，對(duì)小水針與大輸液的滅菌工 藝問題提出以下意見：1、首先需要對(duì)滅菌方法是否合理進(jìn)行判斷。 如果樣品中各成分穩(wěn)定，優(yōu)先采用常規(guī)條件的濕 熱滅菌法，而不采用非常規(guī)的

13、濕熱滅菌法（如溫 度較低或者時(shí)間較短等） ，或者過濾除菌的方法。 如果已上市同產(chǎn)品可以采用常規(guī)的滅菌方法，而 在研產(chǎn)品由于處方等原因?qū)е聼o法采用常規(guī)的滅 菌方法的，則建議完善處方后采用常規(guī)滅菌的方 法。如果是小水針、大輸液、凍干粉的改劑型后，原 劑型可采用常規(guī)滅菌方法，而改劑型后不能采用 常規(guī)滅菌方法的，應(yīng)屬于劑型改變不合理。 對(duì)于注冊(cè)分類 3.1 的品種或其他注冊(cè)分類的新藥， 也建議在確定劑型時(shí)考慮滅菌工藝的問題，建議 優(yōu)選能夠采用常規(guī)滅菌工藝的劑型。2、如果確因產(chǎn)品對(duì)熱不穩(wěn)定而無法采用常規(guī)的濕 熱滅菌法的產(chǎn)品，在申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)需要提供工藝驗(yàn) 證的關(guān)鍵性的資料，并在生產(chǎn)批件中注明在大生 產(chǎn)時(shí)進(jìn)行全面的驗(yàn)證（包括回顧性驗(yàn)證），在質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正或者再注冊(cè)時(shí)提供全面的工藝驗(yàn)證資 料。3、可以結(jié)合 GMP 的要求一并進(jìn)行對(duì)產(chǎn)品的無菌 情況進(jìn)行控制，生產(chǎn)企業(yè)需具備相應(yīng)生產(chǎn)工藝的 GMP 證書。對(duì)于采用了非常規(guī)滅菌工藝的產(chǎn)品， 需要在批件中注明滅菌工藝，并要求在相應(yīng)的 GMP 條件下生產(chǎn)。 對(duì)于目前無法提供相應(yīng)生產(chǎn)工 藝的 GMP 證書的，可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正或者再注 冊(cè)時(shí)提供。四、下一步工作內(nèi)容