2019年新修訂藥品GMP實施解答

1、新修訂藥品 GMP實施解答新修訂藥品GMP實施解答 （一）1. 問：我廠凍干車間準備改造， 目前正在設(shè)備調(diào)研， 設(shè)備廠家建議在灌裝線上加裝動態(tài)監(jiān)測的風(fēng)速測定儀，是否必須要有風(fēng)速測定儀才能通過新修訂藥品GMP認證？答：根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十條和第十一條規(guī)定，應(yīng)對懸浮粒子和微生物進行動態(tài)監(jiān)測。沒有明確要求對風(fēng)速進行動態(tài)監(jiān)測，企業(yè)可以根據(jù)自身的具體情況，經(jīng)綜合評估后決定是否進行風(fēng)速的動態(tài)監(jiān)測。2. 問： 規(guī)范要求在關(guān)鍵操作中對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，浮游菌是否需要在全過程進行動態(tài)監(jiān)測？答：根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十一條規(guī)定，應(yīng)當(dāng)對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生

2、物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。這里強調(diào)的是對無菌生產(chǎn)的環(huán)境必須進行動態(tài)監(jiān)測來評估微生物狀況，這個動態(tài)監(jiān)測并未要求全過程進行。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中還規(guī)定了“動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響”。企業(yè)應(yīng)對采取的監(jiān)測方法和程序進行評估。尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關(guān)干預(yù)可能會對關(guān)鍵區(qū)的氣流組織產(chǎn)生影響。所以，在關(guān)鍵操作中對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，浮游菌不需要進行全程動態(tài)監(jiān)測。3. 問： 規(guī)范規(guī)定“取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致”。如何理解“與生產(chǎn)要求一

3、致”，是與物料將被使用的生產(chǎn)環(huán)境一致還是與物料本身生產(chǎn)的環(huán)境一致？答： 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的完整要求為“第六十二條通常應(yīng)當(dāng)有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染?！彼幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求是為了控制在取樣過程中引入的污染和交叉污染風(fēng)險。從風(fēng)險角度看，取樣的條件與被取樣物料的生產(chǎn)條件一致不會放大污染和交叉污染的風(fēng)險，所以取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)不低于所取樣物料將被使用的生產(chǎn)條件是可以接受的。4. 問： 我們無菌車間要進行廠房改造，因為面積受限，工器具滅菌設(shè)備只能安裝一臺濕熱滅菌柜，無法安裝干熱滅菌柜，是否可以？

4、答： 干熱滅菌柜的主要作用是去除工器具內(nèi)表面的熱原（內(nèi)毒素），僅進行濕熱滅菌只能完成滅菌，而無法進行熱原（內(nèi)毒素）的去除或降低。降低熱原（內(nèi)毒素）水平有化學(xué)法、稀釋法等多種方法，在無干熱滅菌柜的情況下，可以采取相應(yīng)的方法和設(shè)備設(shè)施，并經(jīng)過驗證或確認，證明該去除熱原（內(nèi)毒素）方法和設(shè)備設(shè)施的科學(xué)合理。5. 問：我們公司的凍干粉針車間正在改造設(shè)計，設(shè)備廠商告訴我們一定要使用凍干機自動進出料系統(tǒng)，否則就不能通過新修訂藥品 GMP認證。是否一定需要購買自動進出料系統(tǒng)？答：采用設(shè)計合理性能穩(wěn)定的自動化系統(tǒng)能夠降低生產(chǎn)過程中的人員干預(yù)引起的風(fēng)險，但采用了自動化系統(tǒng)不意味著可以降低人員的無菌操作要求和意識，

5、也不意味著采用人工操作就不符合新修訂藥品GMP要求。企業(yè)應(yīng)充分評估人工操作的風(fēng)險，采取相關(guān)措施，如：細化操作規(guī)程，加強無菌操作技能的培訓(xùn)，提高無菌意識，并在生產(chǎn)過程加強監(jiān)控，降低風(fēng)險。6. 問： 我們廠正在改造常規(guī)化學(xué)藥品小容量注射劑生產(chǎn)線，有人說稱量室一定要有層流裝置，是嗎？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求為：“第五十二條 制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進行。第五十三條 產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。”對于物料品種較多，稱量量較大且產(chǎn)塵較大的口服固體制劑生產(chǎn)車間建議采用專門設(shè)計的

6、稱量室，稱量室的設(shè)計宜采用單向流，以達到防止粉塵擴散、避免交叉污染、保護人員的目的。對于稱量物料品種較少、稱量量較小且產(chǎn)塵量小的物料稱量操作，企業(yè)可采用適宜的方法達到防止粉塵擴散、避免交叉污染、保護人員的目的。新修訂藥品GMP實施解答（二）1問： 我公司已對物料的供應(yīng)商進行審計，是否可直接采用供應(yīng)商報告作為物料的放行依據(jù)（鑒別項自己做）？答：供應(yīng)商審計并不能代替進廠的物料檢驗和放行。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照有關(guān)要求、產(chǎn)品的特性和工藝的要求等制定物料的質(zhì)量標準并檢驗、放行。對入廠的物料進行全項檢驗還是部分檢驗，應(yīng)基于風(fēng)險管理的原則，結(jié)合物料在產(chǎn)品中的作用、供應(yīng)商質(zhì)量等情況進行綜合評估決定。如果供應(yīng)商提

7、供的是用于制劑生產(chǎn)的物料，則不可以直接采用供應(yīng)商的檢驗報告放行。僅當(dāng)物料的生產(chǎn)企業(yè)與使用物料的企業(yè)屬于同一集團公司，且運輸過程無被篡改、假冒、替換、變質(zhì)等質(zhì)量風(fēng)險，企業(yè)可考慮直接采用物料生產(chǎn)企業(yè)的檢驗報告作為放行依據(jù)，但鑒別項目必須由接收企業(yè)自己完成。用于原料藥生產(chǎn)的物料，根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄二原料藥第十五條的規(guī)定，生產(chǎn)企業(yè)“應(yīng)當(dāng)對每批物料至少做一項鑒別試驗。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計系統(tǒng)時，供應(yīng)商的檢驗報告可以用來替代其他項目的測試” 。同時第十七條規(guī)定，企業(yè)“應(yīng)當(dāng)對首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對后續(xù)批次部分項目的檢驗，但應(yīng)當(dāng)定期全檢，并與供應(yīng)商的檢驗報告比較。應(yīng)當(dāng)定期評

8、估供應(yīng)商檢驗報告的可靠性、準確性” 。第十六條還規(guī)定， “工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其他特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場地的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標準，還應(yīng)當(dāng)對其容器、標簽和批號進行目檢予以確認。免檢應(yīng)當(dāng)說明理由并有正式記錄”。2. 問：規(guī)范要求由經(jīng)授權(quán)的人員按照規(guī)定的方法對原輔料、包裝材料、 中間產(chǎn)品、 待包裝產(chǎn)品和成品取樣。這里經(jīng)授權(quán)的人員可以是哪個部門的人？我們目前是質(zhì)量部門的人員，是否是有授權(quán)書并經(jīng)過培訓(xùn)上崗資質(zhì)即可，而不只是由QA或只是由QC執(zhí)行取樣？答：取樣是質(zhì)量控制的活動之一，應(yīng)是質(zhì)量管理部門的職責(zé)。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

9、規(guī)定，質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)取樣。經(jīng)授權(quán)的取樣人員應(yīng)當(dāng)是質(zhì)量部門人員，可以是QA 人員，也可以是 QC人員。取樣的關(guān)鍵是最大限度地降低取樣過程中產(chǎn)生的污染和交叉污染，以及使樣品具有代表性，這需要對取樣操作人員進行較為完整的培訓(xùn)及考核。無論是QA還是 QC人員負責(zé)取樣，都要經(jīng)過上崗前的培訓(xùn)和考核并獲得企業(yè)允許其從事取樣操作的授權(quán)。3. 問：關(guān)于職責(zé)委托的問題：取樣藥品GMP規(guī)定是質(zhì)量管理部門的職責(zé)，但考慮污染的風(fēng)險，QA最好不進入無菌操作區(qū)域進行監(jiān)控。我公司為非最終滅菌的疫苗生產(chǎn)企業(yè)，現(xiàn)在實行QA 委托車間進行無菌取樣，QA進行監(jiān)督取樣，這樣合理嗎？日常環(huán)境監(jiān)測的職責(zé)，需要生產(chǎn)

10、操作人員協(xié)助完成，這是不是不能將職責(zé)委托呢？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，質(zhì)量管理部門人員不得將職責(zé)委托給其他部門的人員。取樣是質(zhì)量管理部門的職責(zé)，一般不得委托其他部門的人員完成。質(zhì)量部門人員進入無菌操作區(qū)域取樣和環(huán)境監(jiān)測， 是常規(guī)無菌藥品生產(chǎn)的一部分。 為了降低污染風(fēng)險，企業(yè)應(yīng)對需要進入無菌操作區(qū)域的質(zhì)量部門人員進行充分的無菌更衣和無菌操作培訓(xùn)，使其能規(guī)范操作。某些特殊產(chǎn)品生產(chǎn)過程需要對人員數(shù)量等嚴格管控時，由質(zhì)量部門授權(quán)生產(chǎn)部門或其他部門的人員予以協(xié)助取樣的，需要對相關(guān)人員進行嚴格的培訓(xùn)考核及確認，并須對整個取樣過程進行監(jiān)控考核，取樣的職責(zé)仍屬于質(zhì)量部門。4. 問： 關(guān)于生產(chǎn)管理負責(zé)人、質(zhì)

11、量管理負責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)要求中“具有不少×年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的工作經(jīng)驗” ，質(zhì)量受權(quán)人還要求“從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗工作” ，關(guān)鍵人員必須具有兩個區(qū)域的工作經(jīng)驗嗎？生產(chǎn)管理負責(zé)人也必須有質(zhì)量管理工作經(jīng)驗嗎？答：按照藥品 GMP對關(guān)鍵人員的要求，生產(chǎn)管理負責(zé)人、質(zhì)量管理負責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人都在資質(zhì)中提到了具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的工作經(jīng)驗。在此不能狹義地理解“藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理” ，無論從事生產(chǎn)、質(zhì)量控制還是質(zhì)量管理工作都是從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理工作。對于生產(chǎn)管理負責(zé)人和質(zhì)量管理負責(zé)人來講，既要有從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，還要有管理經(jīng)驗；對于質(zhì)量受權(quán)人來講因為

12、要履行產(chǎn)品放行責(zé)任，則更加強調(diào)了從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗工作，以確保其能夠正確的評估檢驗情況。從企業(yè)實際執(zhí)行的效果來看，具有質(zhì)量管理工作經(jīng)驗的人去從事生產(chǎn)管理工作，更能正確理解質(zhì)量管理工作的重要性，更好地執(zhí)行藥品GMP中的各項要求，與質(zhì)量管理部門的溝通和協(xié)調(diào)也更為順暢。5. 問： 我公司企業(yè)負責(zé)人下設(shè) 2 位副總，其中一個副總負責(zé)生產(chǎn)部，質(zhì)量部，工程部，另一副總負責(zé)研發(fā)部，前一個副總能認為是兼任質(zhì)量和生產(chǎn)嗎？在此基礎(chǔ)上，質(zhì)量負責(zé)人為質(zhì)量部經(jīng)理，生產(chǎn)負責(zé)人為生產(chǎn)部經(jīng)理，是否就可以了？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定質(zhì)量管理負責(zé)人和生產(chǎn)管理負責(zé)人不得互相兼任，更多的是考慮要保證質(zhì)量管理部門獨立

13、履行其職責(zé)。該企業(yè)負責(zé)人授權(quán)該副總行使企業(yè)負責(zé)人對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的職責(zé)，該企業(yè)的質(zhì)量負責(zé)人和生產(chǎn)負責(zé)人分別由質(zhì)量部經(jīng)理和生產(chǎn)部經(jīng)理擔(dān)任，并向企業(yè)負責(zé)人授權(quán)的副總匯報，他們之間互相獨立，這樣是可以的。6. 問： 規(guī)范要求培訓(xùn)記錄應(yīng)當(dāng)予以保存，請問保存時限有何規(guī)定？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對培訓(xùn)記錄的保存時限未作規(guī)定，企業(yè)可以根據(jù)自身實際情況合理規(guī)定保存時限。建議長期保存，至少應(yīng)留存至員工離開企業(yè)時其參與生產(chǎn)產(chǎn)品有效期后一年，以保證企業(yè)能夠?qū)Ξa(chǎn)品在其生命周期內(nèi)進行相關(guān)調(diào)查新修訂藥品GMP實施解答（三）1. 問：規(guī)范要求操作人員應(yīng)避免裸手接觸藥品，但是在口服固體制劑生產(chǎn)制作過程中，因原輔料每次來

14、料有差異，制料要根據(jù)手感作適當(dāng)調(diào)整，是否必須要戴手套？戴手套有時感知較差，該如何解決這種問題？答：最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染是實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的目的之一。避免操作人員裸手接觸藥品，就是為了減少對藥品的污染。根據(jù)操作人員的手感來調(diào)整制粒操作，是口服固體制劑所用物料和工藝不穩(wěn)定的表現(xiàn)，說明企業(yè)對于口服固體制劑制粒工藝和物料的研究不充分，無法合理確定工藝控制的參數(shù)和范圍，也難以通過科學(xué)的、客觀的方法來對物料和生產(chǎn)過程進行控制。所以，操作人員依靠手感調(diào)整制粒，不僅會造成產(chǎn)品的污染，還難以確保產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定。企業(yè)應(yīng)建立根據(jù)歷史數(shù)據(jù)制定的相應(yīng)物料或產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標準，如：使用

15、粒度、堆密度、緊密度、水分等指標，幫助判別物料的粒徑和流動性，以代替?zhèn)鹘y(tǒng)依靠手感進行各種中間控制的方法，降低藥品被污染的風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。2. 問： 規(guī)范中沒有提及“消毒劑輪換” ，是否說消毒劑可以不輪換？答： 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第四十三條規(guī)定： “應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。 ”雖然藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范沒有強制規(guī)定消毒劑必須輪換使用，但實際上對生產(chǎn)企業(yè)提出了更為科學(xué)的要求。企業(yè)以往通常是按照要求進行消毒劑

16、輪換，而對消毒劑輪換使用對潔凈區(qū)消毒的效果不做研究。新修訂藥品 GMP要求企業(yè)對環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，進而確定不少于一類的消毒劑如何使用，最終確保消毒劑在潔凈區(qū)內(nèi)的消毒有效性。3. 問： 規(guī)范要求“生產(chǎn) - 內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開” 。這里的“生產(chǎn)”是否包括外包裝過程（僅加包裝盒和說明書）？如果只是性激素類藥品的外包裝，是否需要獨立的空氣凈化系統(tǒng)，其外包裝生產(chǎn)車間是否必須與其它生產(chǎn)區(qū)嚴格分開？（注：以上外包裝僅指二級包裝，與藥品沒有直接接觸。）答： 上述要求主要是從風(fēng)險角度考慮。一旦高致敏性的 - 內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)

17、類藥品、高活性的性激素類避孕藥品對其他類藥品造成污染，將使患者產(chǎn)生嚴重后果。盡管通常認為外包裝前的產(chǎn)品已為密封狀態(tài)，但完成內(nèi)包裝的產(chǎn)品往往外表面還殘留有藥品。因此，對于這類高致敏性、高活性的藥品，應(yīng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，即生產(chǎn) - 內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開，除非企業(yè)能夠證明完成內(nèi)包裝的產(chǎn)品在進入外包過程區(qū)域前已經(jīng)將表面殘留的藥品徹底清潔。另外，還應(yīng)關(guān)注外包裝過程可能會出現(xiàn)的內(nèi)包裝破損的處理，如果沒有好的措施，同樣會造成污染和交叉污染。4. 問：規(guī)范要求藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥

18、用產(chǎn)品。那么，中藥固體車間能否生產(chǎn)中藥保健食品，即經(jīng)過食品藥品監(jiān)管機構(gòu)批準的中藥類保健食品是否能委托通過藥品GMP認證的中藥類固體制劑生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。中藥固體車間能否生產(chǎn)中藥保健食品，企業(yè)應(yīng)進行詳細的風(fēng)險分析（至少應(yīng)包括產(chǎn)品的安全性、交叉污染等方面），確定生產(chǎn)保健食品是否對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，是否能夠生產(chǎn)保健食品。同時，鑒于保健食品的安全性一般會好于藥品，一旦與藥品共線生產(chǎn)，令人關(guān)注的往往是生產(chǎn)線上殘留的藥品對所生產(chǎn)保健食品的污染能否被接受。因此，中藥固體制劑車間能否受托生產(chǎn)中藥類保健食品，還應(yīng)當(dāng)符合中藥類保健

19、食品的有關(guān)要求。5. 問： 制劑曲咪新乳膏所使用的原料醋酸曲安奈德屬一般激素。目前采用獨立稱量區(qū)域、獨立灌裝區(qū)域，與其他非激素類產(chǎn)品共用配制區(qū)域（此三個操作間均為全排、不回風(fēng)），也有共用品種受激素影響的驗證。請問：該品種的生產(chǎn)區(qū)域是不是一定要建獨立空調(diào)系統(tǒng)？假如不建，尚需做哪些工作方可滿足規(guī)范的要求？答： 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，企業(yè)應(yīng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報告。生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通

20、過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性對是否需要使用專用設(shè)施進行風(fēng)險分析。對某些安全性較差的激素類產(chǎn)品，其微量殘留即可導(dǎo)致患者產(chǎn)生嚴重不良作用。因此，要非常慎重地考慮共線生產(chǎn)帶來的交叉污染；通常情況下應(yīng)該采用獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)；特殊情況下，或者對于那些對患者產(chǎn)生風(fēng)險程度不高的激素類產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)對生產(chǎn)過程中的污染與交叉污染進行詳細深入的風(fēng)險分析，采取特別防護措施，并驗證該防護措施確能將交叉污染的風(fēng)險降低至可接受水平，最后再通過階段性生產(chǎn)方式與非激素類產(chǎn)品共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。6. 問：規(guī)范要求， 如果廠房設(shè)施設(shè)備多品種共用， 需進行評估。 我公司口服固體制劑有多個品種共用

21、設(shè)備，但無特殊品種，也需要評估嗎？答： 需要評估。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報告。無論何種藥品，都會對人體機能產(chǎn)生影響。對于不同藥品而言，其藥理活性和安全性也均不相同。因此，企業(yè)應(yīng)在廠房設(shè)計階段即對產(chǎn)品和工藝進行風(fēng)險評估，根據(jù)不同的風(fēng)險采取不同措施（必要時還需要驗證所采取措施的有效性） ，并在投入生產(chǎn)后做好相應(yīng)的清潔驗證，將污染和交叉污染的風(fēng)險降低至可接受水平，最大限度地保護患者的利益。（本期問題由國家食品藥品監(jiān)管局藥品認證管理中心解答。解答內(nèi)容只限于所提問題本身，僅供參考。）新修訂藥品GMP

22、實施解答（四）1. 問：非最終滅菌小容量注射劑的洗瓶、灌封、配料的潔凈級別如何劃分？它們的輔助功能間與其生產(chǎn)操作間的潔凈級別一定要相同嗎？如操作間是B 級背景下的 A級，它的輔助間是 B 級可以嗎？答：對于非最終滅菌小容量注射劑各工藝步驟應(yīng)處于何種潔凈級別，藥品GMP附錄 1 第十三條給出了示例，非最終滅菌小容量注射劑洗瓶可設(shè)在D級，灌封在B 級背景下的A 級，可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制在 C 級，無菌配料應(yīng)在B級背景下的A 級。無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照該示例進行選擇。應(yīng)當(dāng)注意的是，核心區(qū)域的布局應(yīng)合理，盡量減少輔助功能間的設(shè)置，如必須設(shè)置輔助間，應(yīng)盡量減少其對核心區(qū)域的影響。輔助間的具

23、體潔凈級別應(yīng)根據(jù)在該房間內(nèi)進行的操作或所存儲物料和器具的特性確定。2. 問：我公司將小容量注射劑與大容量注射劑的濃配與稀配放在C 級區(qū)，提高了濃配的潔凈級別，這是否可行？答：是否可行，需要考慮濃配工序?qū)ο∨涔ば蛟斐傻挠绊懯欠窨杀唤邮?，能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性。例如，濃配過程中可能使用大量物料，有粉塵產(chǎn)生，可造成污染或交叉污染（活性炭的稱量、配制等） 。企業(yè)應(yīng)考慮能否采取相關(guān)措施，確保將粉塵污染或交叉污染的風(fēng)險降低到可以接受的水平。3. 問： 規(guī)范要求潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10 帕斯卡，如果生產(chǎn)核心區(qū)域為A級，那么從核心生產(chǎn)區(qū)A 級到非潔凈區(qū)是

24、否至少會有40 帕斯卡的壓差？如何達到？答：是的?？捎蓪I(yè)的設(shè)計院對空氣凈化系統(tǒng)進行設(shè)計，在此基礎(chǔ)上，通過送風(fēng)量與回風(fēng)量的合理配置以及不同潔凈級別的換氣次數(shù)的差異來達到這一要求。4. 問： 相同潔凈區(qū)不同功能區(qū)域之間的壓差應(yīng)當(dāng)多少合適？無壓差可以嗎？答： 藥品 GMP第四十八條規(guī)定：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10 帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取Ｔ谙嗤墑e的潔凈區(qū)內(nèi)不同功能區(qū)域內(nèi)進行的操作有產(chǎn)生交叉污染潛在風(fēng)險或儲存的物料或器具有受到其他功能區(qū)域的污染的潛在風(fēng)險時，應(yīng)保持一定的壓差，以防止污染和交叉污染的發(fā)生。設(shè)

25、置相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域的壓差時，企業(yè)應(yīng)對整個區(qū)域內(nèi)的壓差數(shù)值進行全面計算評估，一般可以小于不同潔凈級別的壓差。同時還應(yīng)對關(guān)鍵區(qū)域的氣流組織形式進行研究，以防壓差梯度不合理或過大而產(chǎn)生污染或交叉污染。5. 問： 藥品在軋蓋完成或灌裝封口完成后，其傳出通道是通過緩沖還是加裝層流送風(fēng)？答： 藥品 GMP對于該問題沒有明確的規(guī)定，但附錄1 第五條對物料如何進入潔凈區(qū)進行了規(guī)定：“無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進入潔凈區(qū)，采用機械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護并監(jiān)測壓差。 ”藥品軋蓋或灌裝封口后已為密封狀態(tài)，因此，無論其傳出通道采取何種方式，其目的都是為了避免外部對核心區(qū)域的環(huán)境

26、造成污染。傳出通道采取通過緩沖的方式或是加裝層流送風(fēng)的方式均可接受，但設(shè)計時必須要注意對核心區(qū)域環(huán)境的保護，可參照附錄1 第五條的規(guī)定進行。6. 問： B 級區(qū)域中送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置如何設(shè)定？答： B 級的氣流組織為湍流，在設(shè)定送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置時，應(yīng)當(dāng)避免死角。同時，還應(yīng)考慮 B 級區(qū)氣流組織方式對于 A 級區(qū)的影響。B 級區(qū)域存在氣流無法到達的無論如何設(shè)置，企業(yè)都必須進行廠房設(shè)施的確認，并在生產(chǎn)過程中進行必要的管理，確保潔凈區(qū)符合要求新修訂藥品GMP實施解答（五）1. 問： 固體制劑車間多品種生產(chǎn)時，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外，是否還需要采取別的措施，比如加穿潔凈服、設(shè)置氣鎖進

27、行隔離等？答： 企業(yè)生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）第一百九十七條列舉了數(shù)種防止污染和交叉污染的措施，采用壓差控制便是其中之一。企業(yè)采用何種防止污染和交叉污染的措施，應(yīng)首先綜合考慮所生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，進而確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的風(fēng)險情形，再根據(jù)風(fēng)險的級別進一步確定采取相應(yīng)的措施將污染或交叉污染降至可接受的水平，并應(yīng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。2. 問：對于疫苗生產(chǎn)有毒區(qū)排風(fēng)排出室外時應(yīng)當(dāng)怎樣處理？如果在末端裝有高效過濾器進行過濾，對于高效過濾器該如何檢測？有無標準，怎樣規(guī)定更換

28、周期？答：企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)有毒區(qū)的具體情形選擇疫苗生產(chǎn)有毒區(qū)排風(fēng)的處理方式，可能的處理方式有：物理收集、化學(xué)處理、綜合方法等。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2010 年修訂）附錄三生物制品第二十二條規(guī)定，來自危險度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)當(dāng)通過除菌過濾器排放，過濾器的性能應(yīng)當(dāng)定期檢查。企業(yè)應(yīng)當(dāng)首先確定所生產(chǎn)的疫苗毒種是屬于哪一類的病原體，若屬于第一類、第二類高致病性病原體，來自病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)先通過除菌過濾器，然后再向外排放。需要注意的是，企業(yè)還應(yīng)遵守衛(wèi)生部、國家環(huán)?？偩钟嘘P(guān)病原微生物安全性、環(huán)保方面的法規(guī)要求。對于在空氣排放系統(tǒng)末端安裝高效空氣過濾器，企業(yè)應(yīng)確保該過濾器在使用期間的完整性。應(yīng)

29、對高效空氣過濾器兩端的壓差進行監(jiān)測并記錄，及時發(fā)現(xiàn)高效空氣過濾器泄漏、堵塞的情況，并定期進行更換。更換的周期由企業(yè)根據(jù)監(jiān)測數(shù)據(jù)情況及風(fēng)險控制的策略制定。3. 問：某些激素類產(chǎn)品經(jīng)過驗證后可以和其他類別產(chǎn)品分階段生產(chǎn)，指的是哪些產(chǎn)品， 有沒有明確的分類？普通藥品的生產(chǎn)線是否可以分階段生產(chǎn)激素類產(chǎn)品？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）第四十六條規(guī)定： “生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備”。該規(guī)定的出發(fā)點是針對少量或微量即可能對人

30、體健康造成較大傷害的特殊產(chǎn)品，如某些激素類、細胞毒性類、高活性化學(xué)藥品，從規(guī)范角度給予了一定的要求和建議，旨在最大限度地降低這些藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，最終確?；颊哂盟幇踩?。某些藥品是不是激素類、細胞毒性類、高活性化學(xué)藥品，是否可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備，應(yīng)由企業(yè)根據(jù)該藥品的藥理毒理作用、正常使用劑量、已知和未知副反應(yīng)的嚴重程度，以及藥物理化性質(zhì)（如溶解度等） 、給藥途徑、吸收方式等諸多方面進行科學(xué)研究后，根據(jù)對患者可能產(chǎn)生的危害采取相應(yīng)的控制或防護措施決定。4. 問： 某公司現(xiàn)有“性激素類避孕藥品”專用生產(chǎn)廠房，該產(chǎn)品屬口服產(chǎn)品?，F(xiàn)準備在該廠房中生產(chǎn)

31、另一種腔道用雌激素類產(chǎn)品，請問是否可以將這兩種藥品在同一廠房內(nèi)通過階段性生產(chǎn)進行生產(chǎn)？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2010 年修訂）第四十六條規(guī)定，生產(chǎn)性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開。企業(yè)應(yīng)首先分析此腔道用雌激素類藥品的藥理毒理作用的機理，進而分析與原有性激素避孕藥共線生產(chǎn)的風(fēng)險。除非與現(xiàn)生產(chǎn)的性激素類避孕藥具有同種藥理作用的藥品，方可在同一廠房內(nèi)采用階段式生產(chǎn)方式進行生產(chǎn)，但仍需要進行具體風(fēng)險評估，并根據(jù)評估結(jié)果采取相關(guān)措施防止產(chǎn)生交叉污染。5. 問：小容量注射劑生產(chǎn)廠房設(shè)計時，同一房間內(nèi)放置兩條洗灌封聯(lián)動線同時生產(chǎn)同一產(chǎn)品，且兩條聯(lián)動線生產(chǎn)的產(chǎn)品使用同一

32、滅菌柜滅菌，這是否與產(chǎn)品質(zhì)量需具有可追溯性相違背？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （ 2010 年修訂）附錄一無菌藥品第六十條規(guī)定了無菌藥品批次劃分的原則：“大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯”，但對分裝步驟沒有明確的要求。企業(yè)應(yīng)當(dāng)科學(xué)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，使生產(chǎn)批次的劃分能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。企業(yè)應(yīng)充分考慮如此設(shè)計所帶來的可能風(fēng)險，因為一旦出現(xiàn)產(chǎn)品問題，不僅整批產(chǎn)品可能會被調(diào)查乃至銷毀，而且調(diào)查的難度非常大。同時，企業(yè)還應(yīng)考慮到如何在生產(chǎn)過程中防止污染、交叉污染、混淆

33、和差錯的問題，如：在生產(chǎn)操作過程中是否產(chǎn)生相互干擾，是否能保證生產(chǎn)環(huán)境達到動態(tài)潔凈度標準等。6. 問： 凍干粉針、小容量注射劑生產(chǎn)線在設(shè)計時將洗瓶放在C級區(qū)，與配料在同一區(qū)域，是否可行？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）附錄一無菌藥品第十三條給出了非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例，直接接觸藥品的包裝材料最終清洗的潔凈度級別是D 級。凍干粉針和小容量注射劑的洗瓶與配料通常不宜設(shè)在同一區(qū)域。企業(yè)將洗瓶放在C 級區(qū)，看似提高了潔凈級別，但實際會對配料、除菌過濾等工序的潔凈生產(chǎn)區(qū)帶來更大的微粒和微生物污染風(fēng)險。并且，這種設(shè)計從實際的可操作性及運行管理的經(jīng)濟性考慮也都是不妥的。如果企業(yè)執(zhí)意將洗

34、瓶放在C級區(qū)，與配料在同一區(qū)域，則必須要充分評估洗瓶對后續(xù)工藝帶來的風(fēng)險，如：微生物的污染、溫濕度的影響等，并采取相應(yīng)的預(yù)防或控制措施將風(fēng)險降低至可接受水平。新修訂藥品GMP實施解答（六）1. 問： 如何體現(xiàn)計算機記錄的真實性和可靠性？在質(zhì)量記錄中直接使用Word 和Excel可以嗎？電子記錄可以替代紙質(zhì)打印記錄嗎？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）第一百六十三條規(guī)定：如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)當(dāng)有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過核對。使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)當(dāng)有記錄；應(yīng)當(dāng)使用密碼或其他方

35、式來控制系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)當(dāng)由他人獨立進行復(fù)核。企業(yè)除應(yīng)根據(jù)上述要求確保計算機記錄的真實性和可靠性外，另外還要滿足中華人民共和國電子簽名法中的相關(guān)要求。如果在電腦中直接使用 Word 和 Excel 軟件記錄各種質(zhì)量記錄，則必須制定相應(yīng)的電子文件管理操作規(guī)程，未經(jīng)授權(quán)的人不應(yīng)進入計算機管理系統(tǒng)，確保記錄真實、及時，并能夠真實記錄數(shù)據(jù)的修訂歷史，確保數(shù)據(jù)的可追溯性。記錄的格式應(yīng)盡量避免直接使用 Word 或 Excel 格式。因為這些格式容易被修改且不易察覺。應(yīng)將文檔格式轉(zhuǎn)換為 PDF等不易修改的格式；而且，保存在電腦中的文檔也要按照電子文件管理操作規(guī)程管理，確保使用的版本為現(xiàn)行版本

36、。如果采用 Excel 的公式進行計算，應(yīng)根據(jù)設(shè)置程序的復(fù)雜性和風(fēng)險程度進行相應(yīng)的評價和確認，并對確認后的程序進行相應(yīng)的保護，以避免出現(xiàn)難以察覺的風(fēng)險，電子記錄可以替代紙質(zhì)打印記錄，但應(yīng)當(dāng)滿足紙質(zhì)打印記錄的相關(guān)屬性，如：不可隨意修改、能夠顯示記錄歷史、具有符合法規(guī)要求的電子簽名等，并應(yīng)當(dāng)有電子記錄管理的操作規(guī)程。2. 問： 塵埃粒子在線監(jiān)測可以使用2.83 升傳感器嗎，是不是應(yīng)該使用28.3 升的傳感器？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）附錄 1 無菌藥品第九條規(guī)定：為確認A 級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1 立方米。附錄1 無菌藥品第十條規(guī)定：A 級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取

37、樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。從實際操作需要看，此采樣量宜采用28.3升的傳感器。日常監(jiān)測時，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)各種人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。建議在塵埃粒子計數(shù)器確認的基礎(chǔ)上，綜合考慮其采樣量的科學(xué)性與對氣流組織形式的影響。3. 問： 潔凈廠房的壓差梯度始終維持在 10Pa 以上，則空氣凈化系統(tǒng)需要不間斷運行。但廠房不可能不間斷生產(chǎn)（尤其如凍干粉針劑車間） ，請問可否在不生產(chǎn)過程中設(shè)置值班風(fēng)機或降低風(fēng)機頻率，以保持相對正壓（但達不到 10Pa）？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2010 年修訂）附錄 1 無菌藥品第三十二條規(guī)定：在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)

38、應(yīng)當(dāng)能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。第三十八條規(guī)定：無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運行，維持相應(yīng)的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進行必要的測試，以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。規(guī)范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa 以上，主要是指在生產(chǎn)過程的控制，是為了防止在生產(chǎn)過程中由于空氣流動產(chǎn)生的污染和交叉污染。在沒有產(chǎn)品生產(chǎn)的過程中，企業(yè)可采取如設(shè)置值班風(fēng)機或降低風(fēng)機頻率等保持相對正壓的措施，并進行風(fēng)險評估，要有數(shù)據(jù)證明這種運行方式不會增加因潔凈區(qū)壓差改變而帶來的微粒和微生物污染的風(fēng)險。但一般而言，核心關(guān)鍵區(qū)域與不同級別的

39、壓差不應(yīng)小于10Pa。4. 問： 藥品GMP規(guī)定：口服液和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照“無菌藥品”附錄中D 級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施?？诜腆w制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站等非生產(chǎn)功能間屬于藥品GMP規(guī)定的暴露工序嗎？答：口服固體制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、 中間站應(yīng)屬于輔助功能區(qū)域，盡管不屬于某個工序，但卻是整個口服固體制劑生產(chǎn)過程各工序相互銜接的區(qū)域。該區(qū)域是否參照無菌藥品附錄中D 級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，主要取決于企業(yè)

40、在生產(chǎn)過程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的，或在上述區(qū)域中有將容器打開進行的操作，那么上述區(qū)域應(yīng)參照無菌藥品附錄中D 級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。5. 問：口服固體制劑潔凈要求是否必須要達到 D 級區(qū)的要求？如果只是參照，那在潔凈環(huán)境測試應(yīng)依照何種標準？比如口服中藥固體制劑的中藥藥材粉碎和提取清膏的環(huán)境要求應(yīng)當(dāng)是怎樣的？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2010 年修訂）附錄 5 中藥制劑第十三條規(guī)定：中藥飲片經(jīng)粉碎、過篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應(yīng)當(dāng)能夠密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進出及生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)參照潔凈區(qū)管理。因此，中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)。對于中藥

41、材經(jīng)過粉碎后用于中藥提取的，規(guī)范沒有明確，企業(yè)應(yīng)結(jié)合提取工藝進行分析。一般情況下此種中藥材粉碎的生產(chǎn)環(huán)境并無特殊要求。附錄 5 中藥制劑第十一條規(guī)定：中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)進行操作，并在線進行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)。因此，企業(yè)應(yīng)根據(jù)提取設(shè)備的選型、生產(chǎn)操作的方式確定提取的環(huán)境是非潔凈區(qū)還是潔凈區(qū)。如果確定應(yīng)在潔凈區(qū)生產(chǎn)的，則該潔凈區(qū)通常應(yīng)符合D 級區(qū)的要求。6. 問：口服固體制劑生產(chǎn)的暴露工序應(yīng)參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。請問其工作服的清洗需要在

42、D 級潔凈區(qū)嗎？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）沒有強制在D 級區(qū)進行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染，企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品情況以及人流、更衣設(shè)計進行評價，自行決定是否將工作服放在級潔凈區(qū)進行清洗。D新修訂藥品GMP實施解答（七）1. 問： 無菌藥品需共線生產(chǎn)時，可行性評估應(yīng)考慮哪些方面？答： 新修訂藥品 GMP第四十六條（一）至（六）對生產(chǎn)區(qū)廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備作了明確的規(guī)定。建議從以下方面進行評估：1、共線系指藥品生產(chǎn)中，有多個產(chǎn)品使用共用的廠房、設(shè)施、設(shè)備等情況。2、四十六條明確規(guī)定： （二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他

43、用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對負壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風(fēng)口；（三）生產(chǎn) - 內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開；（四）生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證， 上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈

44、化處理。3、共線生產(chǎn)的風(fēng)險評估，應(yīng)根據(jù)實際產(chǎn)品的具體問題，做具體分析；4、對于（二）、（三）、（四）以外產(chǎn)品，可參照以下幾個方面進行評估：1）擬共線生產(chǎn)品種的特性，如： 產(chǎn)品類別（如：化學(xué)藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料） 毒性（如： LD50、是否具有細胞毒性、治療窗窄） 活性 致敏性 溶解度 是否為活性微生物 性狀（如：顏色、氣味） 其他2）共線生產(chǎn)品種的工藝 最終滅菌或非最終滅菌 采用生物過程進行生產(chǎn)（生物安全性風(fēng)險） 生產(chǎn)過程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清） 其他3）共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途 給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內(nèi)注射等） 臨床適應(yīng)癥 用藥禁忌、配伍禁忌

45、或聯(lián)合用藥 用藥對象（如老年人、孕婦、兒童） 用藥劑量 慢性病用藥或長期用藥（藥品在體內(nèi)是否蓄積并產(chǎn)生毒性） 其他5、經(jīng)可行性評估確定可以共線生產(chǎn)的，企業(yè)應(yīng)列出共線生產(chǎn)涉及的廠房、設(shè)施、設(shè)備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施， 如采用階段性生產(chǎn)方式、 設(shè)備的清潔及其驗證、 生產(chǎn)計劃的合理安排、部分風(fēng)險高的工序采用專用設(shè)備或容器具等。2. 問：最終滅菌的高污染風(fēng)險產(chǎn)品灌裝的潔凈度級別如何確定？除了符合附錄1“無菌藥品”“最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例”中“C 級背景下的局部A 級”要求這一種做法外，“ C 級背景下的A 級送風(fēng)”這種做法是否可以接受？如果可以接受，那“C 級背景下的A 級送風(fēng)

46、”是否需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測？答： 附錄 1“無菌藥品”中的生產(chǎn)操作示例只是為企業(yè)選擇合理的生產(chǎn)操作環(huán)境提供參考，實際企業(yè)可按附錄1“無菌藥品”第七條的規(guī)定，“根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達到適當(dāng)?shù)膭討B(tài)潔凈度標準，盡可能降低產(chǎn)品或處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險。 ”因此，企業(yè)可以根據(jù)第七條的原則對相同的生產(chǎn)操作選擇不同潔凈度級別的環(huán)境。生產(chǎn)高污染風(fēng)險的最終滅菌產(chǎn)品的，如果企業(yè)對灌裝區(qū)采用C 級背景下的A 級送風(fēng)，也可以被接受。對 A 級送風(fēng)區(qū)域不需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測。3. 問：附錄1“無菌藥品”第十三條的“非最終滅菌產(chǎn)品的

47、無菌生產(chǎn)操作示例”注（2）中的A 級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)如何理解？對該區(qū)域如何進行環(huán)境監(jiān)測？答： 1、參照 PI032-2-2010 ，“A 級送風(fēng)”有如下確認要求： 確認僅是靜態(tài)要求，靜態(tài)是指送風(fēng)打開，灌裝機運行，且無操作人員干預(yù)的狀態(tài)； 應(yīng)檢測非活性塵粒，并符合A 級要求。探頭應(yīng)位于過濾空氣的供應(yīng)點上方； 應(yīng)進行煙霧試驗，不要求有單向流，但應(yīng)證明對瓶子的有效保護，并證明沒有房間的空氣卷入/ 混入需有效保護的空間； 應(yīng)有氣流速度的限度標準并說明理由。請注意，由于軋蓋的風(fēng)險與產(chǎn)品暴露的灌裝受污染的有所不同，規(guī)范并不強求“A 級送風(fēng)”的風(fēng)速與A 級區(qū)相同。2、“ A 級送風(fēng)”區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測要求 企業(yè)應(yīng)通過

48、風(fēng)險評估，規(guī)定非活性塵粒和微生物污染的監(jiān)測要求（企業(yè)自定，無法定要求）。 不需要對該區(qū)域的懸浮粒子進行連續(xù)監(jiān)測。4. 問： 如何確保非最終滅菌產(chǎn)品密封系統(tǒng)的完整性？如何進行容器- 密封件完整性驗證？答：非最終滅菌產(chǎn)品軋蓋前應(yīng)視為處于未完全密封狀態(tài)，小瓶壓塞后應(yīng)盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開無菌操作區(qū) / 間，應(yīng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。以西林瓶灌裝的產(chǎn)品為例，產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來決定的。為了確保產(chǎn)品容器- 密封件的完整性，企業(yè)應(yīng)：1) 選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋組成產(chǎn)品的密封系統(tǒng)。應(yīng)該認識到，鋁蓋只是起到固定膠塞的作用，真正產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞決定。在產(chǎn)品的密封系統(tǒng)

49、確定以后，應(yīng)進行定位器- 密封件的完整性驗證（參見藥品生產(chǎn)驗證指南- 2003 第三篇第四章附錄一或USP通則推薦的其它適當(dāng)方法）。西林瓶、膠塞、鋁蓋的規(guī)格或供應(yīng)商變更時，應(yīng)進行風(fēng)險評估，應(yīng)重新進行容器- 密封系統(tǒng)的驗證。2) 企業(yè)對購入的西林瓶和膠塞應(yīng)按質(zhì)量標準嚴格控制，尤其要對西林瓶和膠塞的尺寸和公差進行檢測，以保證西林瓶和膠塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度，能確保產(chǎn)品的密封性。企業(yè)還有必要在日常生產(chǎn)中，對產(chǎn)品進行抽檢，檢查鋁蓋是否存在松動現(xiàn)象，避免出現(xiàn)影響密封完整性的不利因素。5. 問： 無菌灌裝小瓶離開無菌操作區(qū)至軋蓋前，處理小瓶的環(huán)境條件有哪些要求？答：本題不僅適用于凍干瓶，而且適用

50、于所有無菌灌裝瓶。須特別注意，為了避免產(chǎn)品在這個階段被污染，不只是一個，而是有好幾個因素都很重要，如瓶塞的組合設(shè)計、限定操作人員的進入、對操作人員良好的培訓(xùn)、手動干預(yù)及跟蹤措施的完整程序，以及適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件。歐盟要求設(shè)置經(jīng)過徹底驗證的瓶塞錯位或缺塞探測系統(tǒng)，我國規(guī)范附錄對此無法規(guī)要求。在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前，無菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)尚沒最終完成。小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無菌操作形式完成（俗稱 B+A），也可在無菌區(qū)之外以潔凈的方式完成（俗稱 C+A及 D+A）。對于凍干產(chǎn)品而言，從灌裝機到凍干機之間的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移，應(yīng)當(dāng)在 B 級背景的 A 級保護下（例如，層流車）完成，并在 A 級送風(fēng)

51、下，轉(zhuǎn)移至軋蓋機。對于液體產(chǎn)品和粉末而言，從無菌加工區(qū)域轉(zhuǎn)移到軋蓋機應(yīng)有送風(fēng)。所有產(chǎn)品的軋蓋，都應(yīng)當(dāng)在A 級送風(fēng)下完成。當(dāng)軋蓋在無菌區(qū)內(nèi)進行時，瓶蓋的滅菌是強制性的，這是由無菌生產(chǎn)的通則要求所決定的。如果軋蓋作為“潔凈工藝”，即 C+A及 D+A來實施，液體產(chǎn)品和粉劑的連接無菌加工區(qū)域和軋蓋機的傳輸帶、全壓塞凍干瓶從凍干機至軋蓋機的運輸，以及軋蓋機本身，都需要A 級送風(fēng)。歐盟規(guī)定軋蓋機所處潔凈室的最低要求是D 級。企業(yè)應(yīng)說明選擇適當(dāng)潔凈間的理由。我國目前也同意采用這一標準。A 級6. 問： 注射劑（最終滅菌或非最終滅菌）生產(chǎn)廠房設(shè)計或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠

52、房設(shè)計？答： 應(yīng)遵循質(zhì)量風(fēng)險管理的原則，具體問題具體分析，可從以下幾方面加以考慮： 產(chǎn)品的均一性（如何劃分批次或亞批） 產(chǎn)品的可追溯性（產(chǎn)品是否可追溯到具體的每一臺生產(chǎn)設(shè)備） 異常情況處理（如設(shè)備發(fā)生故障） 生產(chǎn)工藝驗證（包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗）的設(shè)計 無菌操作時各條生產(chǎn)線之間的相互干擾（如人員的干擾，需以無菌操作房間的氣流流型試驗作為證據(jù)之一）新修訂藥品GMP實施解答（八）1. 問： 口服固體制劑的空氣凈化系統(tǒng)在不生產(chǎn)時間停運，在生產(chǎn)前的一定時間前開啟，并經(jīng)過驗證，該時間段可以到達自凈。這種做法是否符合藥品GMP的要求？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及

53、外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)， 使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)， 并有溫度、 濕度控制和空氣凈化過濾， 保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。企業(yè)在對系統(tǒng)進行設(shè)計、確認、 運行、管理時需要考慮多種因素對于生產(chǎn)環(huán)境的影響，并不能僅從一、兩個方面考慮問題。如果企業(yè)的空氣凈化系統(tǒng)采取所問問題的方式，企業(yè)在進行驗證時應(yīng)考慮到停運的時間、環(huán)境的溫濕度、不同季節(jié)環(huán)境中可能存在的菌種、芽孢等最差條件，并進行充分驗證?？諝鈨艋到y(tǒng)停運后重新開啟，無額外的消毒措施，只單純依靠自凈時間控制，很多時候容易導(dǎo)致產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險。2. 問：制劑的原輔料稱量室應(yīng)如何專門設(shè)計，或者說在規(guī)范上有什么具體要求？專門的措施是指什么？是否所有物料都要在不同操作間進行？如果所用物料種類較多應(yīng)如何進行設(shè)計？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2010 年修訂）第五十二條規(guī)定：制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進行。稱量過程，尤其是某些固體制劑稱量是一個產(chǎn)塵量大的過程。且在進行原輔料稱量時，一段時間內(nèi)會對一個制劑產(chǎn)品的多個物料進行稱量，如果企業(yè)的品種多、產(chǎn)量大，該稱量間的使用負荷也較大，還涉及能否進行快速清潔，提高生產(chǎn)效率等問題。針對這一特點， “專門設(shè)計”主要是指稱量區(qū)域如何有效地降低污染及交叉污染的措施。這些措施及帶來的操作應(yīng)該是可持續(xù)、可操作的。企業(yè)應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)的實際情況進行設(shè)計，可采用強制氣流組織的稱量罩、相對負壓等