格拉諾賽特說明書

1、 注射用重組人粒細胞刺激因子（CHO細胞）說明書【藥品名稱】通用名：注射用重組人粒細胞刺激因子（CHO細胞）RecombinantHumanGranulocyteColonyStimulatingFactorforInjection商品名：格拉諾賽特 GRANOCYTE理華性質(zhì)：含有174個氨基酸的糖蛋白（分子量：約20000），此糖蛋白由來源于人口腔底細胞mRNA的粒細胞刺激因子cDNA導(dǎo)入中華倉鼠卵巢細胞后產(chǎn)生?！境煞中誀睢棵科恐兴幤访煞趾啃誀頟h*滲透壓*添加物重組人粒細胞刺激因子（CHO細胞）50gL-精氨酸 10L-苯丙氨酸 10L-蛋氨酸 1聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯（20E.

2、0.） 0.1D-甘露醇 25pH調(diào)節(jié)劑白色粉末或塊狀，裝于無色透明小瓶中（凍干制劑）6.07.5約1100g約1250g約12附帶溶解液 每安瓿中裝有注射用水（日本藥局方）1ml. 1：用附帶溶解液溶解后。（滲透壓比為對生理鹽水的比）【適 應(yīng) 癥】1.骨髓移植時促進中性粒細胞數(shù)的增加.2.預(yù)防抗腫瘤化療藥物引起的中性粒細胞減少癥及縮短中性粒細胞減少癥的持續(xù)期間 ；實體瘤：急性淋巴細胞白血病。3.骨髓增生異常綜合征的中性粒細胞減少癥.4.再生障礙性貧血的中性粒細胞減少癥 .5.先天性及原發(fā)性中性粒細胞減少癥 .6.免疫抑制治療（腎移植）繼發(fā)的中

3、性粒細胞減少癥?！疽?guī)格】 50ug/支100 ug/支250 ug/支【用法用量】1. 髓移植時促進中性粒細胞數(shù)的增加成年患者：通常，在 髓移植后次日至第5天后開始。靜脈點滴，5 ug/kg，每日1次。小孩患者：髓移植后次日至第5天后開始。靜脈點滴，5 ug/kg，每日1次。2. 預(yù)防抗腫瘤化療藥物引起的中性粒細胞減少癥及縮短中性粒細胞減少癥的持續(xù)期間實體瘤 （成年患者及小兒患者）：通常在抗腫瘤化療藥物給藥結(jié)束后次日開始給藥，2 ug/kg皮下注射，每日1次。由于潛血等導(dǎo)致皮下注射因難時，可靜脈注射（含靜脈點滴）5 ug/kg，每日1

4、次。急性淋巴細胞白血病 （成年患者及小兒患者）：通常在抗腫瘤化療藥物給藥結(jié)束后次日開始給藥，5 ug/kg，每日1次靜脈注射（含靜脈點滴）。如沒有出血傾向等問題，可皮下注射，2 ug/kg，每日一次。3. 髓增生異常綜合征的中性粒細胞減少癥 成年患者 通常從中性粒細胞數(shù)低于1000/mm3時開始給藥，5 ug/kg，每日1次靜脈注射。4. 再生障礙性貧血的中性粒細胞減少癥 通常從中性粒細胞數(shù)低于1000/mm3時開始給藥，成人 5 ug/kg，每日1次靜脈注射。兒童 5 ug/kg，每

5、日1次皮下或靜脈注射。當中性粒細胞數(shù)增加到5000/mm3以上時，在繼續(xù)觀察癥狀的同時減少給藥量或中止給藥。5. 先天性及原發(fā)性中性粒細胞減少癥 通常從中性粒細胞數(shù)低于1000/mm3時開始給藥，2 ug/kg，每日1次靜脈或皮下注射。6. 免疫抑制治療（腎移植）繼發(fā)的中性粒細胞減少癥 通常從中性粒細胞數(shù)低于1500/mm3（白細胞數(shù)3000/mm3）時開始給藥， 2 ug/kg，每日1次皮下注射。性能 效果 用法。用量（作為重組人粒細胞刺激因子（CHO細胞）給藥開始時期途徑及用量終止給藥時期骨髓移植時促進中性粒細胞數(shù)的增加成年患者通常，在&#

6、160;髓移植后次日至第5天后開始靜脈點滴，5 ug/kg，每日1次當中性粒細胞數(shù)增加到5000/mm3以上時，在繼續(xù)觀察癥狀的同時，終止給藥小兒患者髓移植后次日至第5天后開始預(yù)防抗腫瘤化療藥物引起的中性粒細胞減少癥及縮短中性粒細胞減少癥的持續(xù)期間實體瘤 成年患者小兒患者在抗腫瘤化療藥物給藥結(jié)束后次日開始2 ug/kg皮下注射，每日1次由于潛血等導(dǎo)致皮下注射因難時，可靜脈注射（含靜脈點滴）5 ug/kg，每日1次當中性粒細胞數(shù)經(jīng)過最低值之后，中性粒細胞增加到5000/mm3終止給藥急性淋巴細胞白血病 成年患者小兒患者通常在抗腫瘤化療藥物給藥結(jié)束

7、后次日開始5 ug/kg，每日1次靜脈注射（含靜脈點滴）。如沒有出血傾向等問題，可皮下注射，2 ug/kg，每日一次。中性粒細胞作為給藥該是時期及中技給藥時期的變短指標，在緊急情況等無法確認時，可按白細胞數(shù)的半數(shù)推算中性細胞數(shù)。髓增生異常綜合征的中性粒細胞減少癥 成年患者 通常從中性粒細胞數(shù)低于1000/mm3時開始5 ug/kg，每日1次靜脈注射當中性粒細胞數(shù)增加到5000/mm3以上時，在繼續(xù)觀察癥狀的同時，減少給藥量或終止給藥再生障礙性貧血的中性粒細胞減少癥成年患者 通常從中性粒細胞數(shù)低于1000/mm3時開始5 ug

8、/kg，每日1次靜脈注射小兒患者從中性粒細胞數(shù)低于1000/mm3時開始每日1次皮下或靜脈注射先天性及原發(fā)性中性粒細胞減少癥成年患者通常從中性粒細胞數(shù)低于1000/mm3時開始2 ug/kg，每日1次靜脈或皮下注射。小兒患者從中性粒細胞數(shù)低于1000/mm3時開始免疫抑制治療（腎移植）繼發(fā)的中性粒細胞減少癥成年患者通常從中性粒細胞數(shù)低于1500/mm3（白細胞數(shù)3000/mm3）時開始2 ug/kg，每日1次皮下注射小兒患者從中性粒細胞數(shù)低于1500/mm3（白細胞數(shù)3000/mm3）時開始【不良反應(yīng)】 2001年12月在原產(chǎn)國取得部分變更批準時止，在臨床試驗總列數(shù)1776

9、列中有170列（9.6%）322次出現(xiàn)不良反應(yīng)。主要以發(fā)熱40列（2.3%）、背部痛24列（1.4%）、頭痛21列（1.2%）、骨痛18列（1.0%）、幼稚細胞增加（急性髓性白血病患者）17列（1.0%）、發(fā)疹10列（0.6%）、肝功能異常7列（0.4%）、倦怠感（0.4%）、胸痛6列（0.4%）等。主要的臨床檢查值異常變動有：LDH上升5.6%（96/1729）、AL-P上升5.4%（91/1696）、ALT(GPT)上升2.2%（39/1742）、AST(GOT)上升1.4%（24/1742）等原產(chǎn)國上市后至再審查批準日（2006 年9月）止，在使用結(jié)果調(diào)查中安全性評價對象6000列中出現(xiàn)

10、569列(9.5%)839件不良反應(yīng)，主要為LDH上升216件（3.6%）、AL-P上升123件（2.1%）、AST(GPT)上升66件（1.1%）發(fā)熱54件（0.9%）、AST（GOT）上升39件（0.7%）、肝功能異常35件（0.6%）、背痛34件（0.6%）等1. 嚴重休克（1） 休克 （發(fā)生率不詳）：因有引起休克的可能，故須嚴密觀察，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)中止給藥并采取適當?shù)奶幚泶胧?。?） 間質(zhì)性肺炎 ：因有誘發(fā)或惡化間質(zhì)性肺炎的可能，故須嚴密觀察，當出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難及胸部X線檢查異常等情況時，應(yīng)中止給藥并采取給予腎上腺皮質(zhì)激素等適當?shù)奶幚泶胧?。?） 幼稚細胞

11、增加 ：對骨髓增生異常綜合征的患者，因會促使幼稚細胞增加，故須嚴密觀察，一旦發(fā)現(xiàn)幼稚細胞增加，應(yīng)中止給藥。（4） 成人呼吸窘迫綜合征 ：因出現(xiàn)過成人呼吸窘迫綜合征，故應(yīng)嚴密觀察。當出現(xiàn)急速的進展性呼吸困難、低氧血癥、胸部X線透視出現(xiàn)雙肺彌漫性浸潤陰影等異常情況時，應(yīng)中止給予本制劑，并采取妥當?shù)暮粑芾淼忍幚泶胧?. 其他不良反應(yīng)出現(xiàn)以下不良反應(yīng)時，可采取減量、停藥等適當處置。下表數(shù)據(jù)根據(jù)在日本上市臨床使用調(diào)查結(jié)果（n=7309）發(fā)生率不詳2%以上不滿2%皮膚 中性粒細胞浸潤、疼痛性紅斑、伴有發(fā)熱的皮膚癥狀（sweet綜合征等）皮疹、發(fā)疹，瘙癢感，蕁麻疹肝臟肝功能

12、異常、ALT(GPT)上升、AST(GPT)上升r-GTP上升、膽紅素上升消化系統(tǒng)惡心、嘔吐，食欲不振，腹瀉，腹痛肌肉、骨骼系統(tǒng)骨痛，背部痛，胸痛，關(guān)節(jié)痛呼吸系統(tǒng) 胸水肺水腫、呼吸困難、低氧血癥血液血小板減少其他心悸LDH上升、AL-P上升CRP上升、尿酸升高，發(fā)熱，頭痛，浮腫，倦怠感【禁    忌】（本制劑不可用于下列患者）1. 對本制劑或其他粒細胞集落刺激因子制劑有過敏反應(yīng)者 .2. 對骨髓中幼稚細胞沒有充分減少的髓性白血病患者及在外周血中確認到有幼稚細胞的髓性白血病患者，有可能增加幼雅細胞。3. 嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用

13、?！咀⒁馐马棥?. 慎重給藥（對下列患者要謹慎給藥）（1） 有藥物過敏史者，（2） 有過敏體質(zhì)者，2重要的基本注意事項（1） 本制劑的使用對象限于中性粒細胞減少癥患者。（2） 用藥期間，應(yīng)定期檢查血象，注意避免使中性粒細胞數(shù)（白細胞數(shù)）增加到必要值以上。當發(fā)現(xiàn)中性粒細胞數(shù)（白細胞數(shù)）增加到必要值以上時，需采取減少用量或暫時停藥等措施。（3） 因有引起過敏反應(yīng)的可能，故一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即中止給藥并采取適當?shù)奶幚泶胧?。此外，為預(yù)防過敏反應(yīng)的發(fā)生，在使用本制劑前，應(yīng)對患者進行充分的問診，并望事先做皮試。（4） 本品給藥后可能會引起骨痛、腰痛等，此時給予非麻醉性鎮(zhèn)痛劑等適當處理。（5） 對于由于

14、腫瘤化療所引起的中性粒細胞減少癥病人，應(yīng)該避免在化療前24和后24小時期間使用本產(chǎn)品（6） 對于骨髓異常增生綜合癥伴隨的中性粒細胞減少癥病人的注意事項：由于與可能形成髓性白血病西八品的幼稚細胞相關(guān)建議在用藥前采取細胞進行體外試驗，以確認本制劑無促進幼稚細胞集落增加的作用。（7） 免疫抑制療法（腎移植）繼發(fā)的中性粒細胞減少癥的注意事項：對于免疫抑制療法引起的中性粒細胞減少癥患者（比如腎臟移植病人），應(yīng)該謹慎使用本產(chǎn)品，使用劑量應(yīng)該調(diào)整到維持中性粒細胞2500/mm3(WBC5000/mm3)（8） 長期使用本品的安全有效性尚未建立，有報道可見脾臟增大。（9） 本品僅供在醫(yī)生指導(dǎo)下使用.2. 使用

15、時的注意事項（1） 配置方法1） 使用本制劑時，將本制劑溶解于每瓶制劑所附帶的溶解液（1mL注射用水）后使用。2） 靜脈點滴時，與5%的葡萄糖注射液貨生理鹽水等混合使用（2） 配置時1） 本制劑不得和其他藥劑混合注射。2） 使用后瓶中殘留的藥劑應(yīng)予廢棄。3） 本制劑附帶的溶解液裝于點狀切開式安瓿中，使用時，應(yīng)先用酒精棉等擦拭開口處。（3） 給藥速度靜脈給藥時，應(yīng)盡量減慢給藥速度。4.用法用量上的注意事項癌癥化療誘導(dǎo)的中性粒細胞減少癥：給藥后，當中性粒細胞數(shù)經(jīng)過最低值之后，中性粒細胞數(shù)達到5,000/mm3給藥。然而，當中性粒細胞數(shù)恢復(fù)到2,000/mm3以上并缺乏感染性的指征時，基于藥品性能為

16、患者使用本藥品確保其安全性，應(yīng)考慮減少劑量或終止給藥。5.終止給藥時期的注意事項（1）骨髓移植時促進中性粒細胞數(shù)增加：當中性粒細胞數(shù)增加到5,000/mm3 以上時，再繼續(xù)觀察癥狀的同時，終止給藥。中性粒細胞作為給藥開始時期及終止給藥時期的判斷指標，在緊急情況等無法確認時，可按白細胞數(shù)的半數(shù)推算中性粒細胞數(shù)。（2）預(yù)防抗腫瘤化療藥物引起的中性粒細胞減少癥及縮短中性粒細胞減少癥的持續(xù)期間當中性粒細胞數(shù)經(jīng)過最低值之后，中性粒細胞增加到5,000/mm3時終止給藥。中性粒細胞作為給藥開始時期及終止給藥時期的判斷指標，在緊急情況等無法確認時，可按白細胞數(shù)的半數(shù)推算中性粒細胞數(shù)。（3）骨髓增生異常綜合征

17、的中性粒細胞減少癥：當中性粒細胞數(shù)增加到5,000/mm3以上時，再繼續(xù)觀察癥狀的同時，減少給藥量或終止給藥。（4）再生障礙性貧血的中性粒細胞減少癥：當中性粒細胞數(shù)增加到5,000/mm3以上時，再繼續(xù)觀察癥狀的同時，減少給藥量或終止給藥。（5）先天性及原發(fā)性中性粒細胞減少癥：當中性粒細胞數(shù)增加到5,000/mm3以上時，再繼續(xù)觀察癥狀的同時，減少給藥量或終止給藥。（6）免疫抑制治療（腎移植）繼發(fā)的中性粒細胞減少癥，當中性粒細胞數(shù)增加到5,000/mm3以上時, 再繼續(xù)觀察癥狀的同時，減少給藥量或終止給藥。此外，無論何種情況，均可視年齡，癥狀適當增減藥量。6.其他時候注意事項（1）有報道，再生

18、障礙性貧血及天性中性粒細胞減少癥患者使用粒細胞刺激因子制劑后，轉(zhuǎn)化成骨髓曾生意場綜合癥或急性髓性白血病。（2）有報道，再生性障礙性貧血，骨髓增生異常綜合癥及先天性中性粒細胞減少癥患者使用粒細胞刺激因子制劑后，出現(xiàn)染色體異常。（3）有報道粒細胞刺激因子在體外和體內(nèi)都可以加速幾種人膀胱癌細胞系和人骨肉瘤細胞系的增殖。【孕婦及哺乳期婦女用藥】因?qū)θ焉锲诘幕颊呤褂帽局苿┑陌踩陨形吹玫酱_認，故不希望對孕婦或有可能懷孕的婦女使用本制劑。【兒童用藥】因本制劑對早產(chǎn)兒、新生兒及嬰兒的安全性尚未得到確認，故希望不要對此類患者使用本制劑（使用經(jīng)驗較少）。對兒童患者給藥時，須嚴密觀察，慎重給藥?！纠夏暧盟帯坷夏昊?/p>

19、者一般生理機能降低者較多，故在使用本制劑時，應(yīng)增加中性粒細胞數(shù)（白細胞數(shù)）的測定次數(shù)，為避免增加過多（以中性粒細胞數(shù)超過 5000/mm3 為準），可根據(jù)需要適當?shù)卣{(diào)整給藥持續(xù)時間，慎重給藥?！舅幬锵嗷プ饔谩勘局苿┎坏煤推渌巹┗旌献⑸??！舅幬镞^量】當使用本品超過安全劑量時，會出現(xiàn)尿隱血、尿蛋白陽性，血清堿性硫酸酶活性明顯提高。但在五周恢復(fù)期后各項指標均可恢復(fù)正常。當注射本品劑量嚴重超過安全劑量時，會出現(xiàn)食欲減退，體重偏低，活動減弱等現(xiàn)象，出現(xiàn)尿隱血、尿蛋白陽性；肝臟出現(xiàn)明顯病變。這些變化可以在恢復(fù)期后消除和減輕?！舅幮c藥理】1. 藥理作用1） 本產(chǎn)品動員和增加正?；蚴褂?/p>

20、抗癌藥物的小鼠外周血的造血干祖細胞。2） 本產(chǎn)品在許多中性粒細胞減少癥的動物模型中（比如腫瘤化療誘導(dǎo)的中性粒細胞減少癥小鼠和骨髓移植小鼠等）可以觀察到中性粒細胞數(shù)的恢復(fù)加速。3） 在腫瘤化療誘發(fā)的中性粒細胞減少癥的小鼠模型中，降低的抗感染能力可以恢復(fù)到正常水平，同時可以觀察到抗生素療效的增加。本品的抗感染保護作用見下表1，本品和抗生素在小鼠中的聯(lián)合療效見下表2.表1 綠膿桿菌感染7天后的生產(chǎn)數(shù)（只）CPAmg/kg i.p. 本制劑ug/kg s.c.接種量（cfu/小鼠）100001000001000000010000000005/55/55/50/520003/50/5NTNT20015/

21、52/5NTNT200105/54/51/5NT2001005/55/52/5NT表2 美國ADL人白色念珠菌感染后的生存數(shù)（只）CPAmg/kg i.p. 本制劑ug/kg s.c.AMPH-B mg/kg.i.v接種量cfu/小鼠接種后的天數(shù)123200005.1x10000000/80/80/820000.55.1x100000010/109/100/102001000.55.1x100000010/1010/1010/104） 在急性髓性白血病小鼠中本品能改善因腫瘤化療引起的中性粒細胞減少癥，同時縮短中性粒細胞減少癥的周期。5） 在體外應(yīng)用人外周血單個核細胞進行的混合淋巴細胞反應(yīng)試驗表

22、明本品的作用并不干擾器官移植中使用的免疫抑制藥物的作用。在體內(nèi)的移植物抗宿主反應(yīng)的試驗中也不會干擾哦上述藥物的作用。2. 作用原理（1） 本制劑為一種結(jié)構(gòu)與來源于人的粒細胞刺激因子（G-CSF）基本無差異的糖蛋白造血因子，本制劑作用于骨髓中的粒細胞系租細胞。促進其向中性粒細胞分化和增殖。（2） 在有本制劑存在的條件下，用小鼠骨髓細胞培養(yǎng)，測定集落形成的結(jié)果表明本制劑作用于粒細胞，巨噬細胞系基洛形成單位（CFU-Meg）的集落形成無促進作用?！舅幋鷦恿W(xué)】1. 血清濃度（1）單次給藥：測定健康男子單次靜脈（1、10、20、40 ug/人）及皮下注射（1、10、20、40 ug）給藥后的血清濃度表明，皮下注射時，在給藥后4-6小時呈上升，之后呈現(xiàn)緩慢的減少。靜脈給藥時，給藥后血清濃度迅速消失，4-8小時后低于經(jīng)皮下給藥同一用量組的值，在給藥24小時后則幾乎檢測不出。將本制劑以 20 ug/人，連續(xù)5天靜脈或皮下給予健康男子時，無論哪種給藥方式，血清濃度在第1天和第5天幾乎呈現(xiàn)相同的