抗精神病藥構(gòu)效關(guān)系

1、抗精神病藥構(gòu)效關(guān)系經(jīng)典的抗精神病藥是多巴胺（DA）受體拮抗劑，能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，從而發(fā)揮其抗精神病作用，但同時(shí)也導(dǎo)致了錐體外系的副反應(yīng)。按化學(xué)結(jié)構(gòu)，抗精神病藥可分為吩噻嗪類(lèi)、噻噸類(lèi)(硫雜蒽類(lèi))、丁酰苯類(lèi)、二苯丁基哌啶類(lèi)、苯甲酰胺類(lèi)和二苯并氮雜類(lèi)等。一、吩噻嗪類(lèi)藥構(gòu)效關(guān)系 圖1 吩噻嗪類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)通式（一）苯環(huán)上取代基對(duì)活性的影響1. 吩噻嗪苯環(huán)上取代基的位置和性質(zhì)對(duì)抗精神病活性及強(qiáng)度都有密切關(guān)系。1、3和4位有取代基時(shí)活性均會(huì)降低，只有2位引入吸電子基團(tuán)可增強(qiáng)活性，且抗精神病的作用強(qiáng)度與其吸電子性能成正比。對(duì)活性大小影響順序是CF3>Cl>COCH3&g

2、t;H>OH。如當(dāng)氯丙嗪的2位氯被吸電子作用更強(qiáng)的氟甲基取代時(shí)，三氟丙嗪抗精神病活性為氯丙嗪的4倍。2位有氯原子取代，使分子有不對(duì)稱(chēng)性，吩噻嗪環(huán)10位側(cè)鏈因?yàn)榇藭r(shí)其優(yōu)勢(shì)構(gòu)象時(shí)10位側(cè)鏈向含氯原子的苯環(huán)方向傾斜，即與氯取代的苯環(huán)同側(cè)時(shí)，成為順式構(gòu)象，可與多巴胺DA的構(gòu)象最大程度重疊，活性高。2. 苯環(huán)2位以硫取代，鎮(zhèn)靜作用增強(qiáng)，而錐體外系副作用減輕。錐體外系副作用是抗精神病藥物最常見(jiàn)的一種副作用，發(fā)生率約為25%-60%。副作用產(chǎn)生的原因主要是阻斷了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的多巴胺受體。硫利達(dá)嗪的錐體外系副作用很弱，主要用于治療精神分裂癥，此外還具有較強(qiáng)的降血壓作用。2位含S取代基的結(jié)構(gòu)還有硫乙拉嗪、哌泊

3、噻嗪等，對(duì)慢性精神病人有明顯的改善作用。硫利達(dá)嗪3. 2位乙?；〈山档退幬锏亩拘院透弊饔?，乙酰丙嗪雖然作用弱于氯丙嗪，但毒性亦較低，2位乙?；〈囊阴^乃靜，帕金森副作用比奮乃靜低。（二）吩噻嗪環(huán)上取代基對(duì)活性的影響1. 10位氮原子的取代基對(duì)活性的影響較大，末端為堿性基團(tuán)。由于堿性基團(tuán)與受體中一個(gè)狹窄的凹槽相匹配，取代基的寬度對(duì)活性的影響很大。堿性基團(tuán)常為叔胺，可為脂肪叔胺基，如二甲氨基，也可為氮雜環(huán)，常用哌啶基或哌嗪基。以哌嗪取代的側(cè)鏈作用最強(qiáng)，以羥乙基哌嗪取代的奮乃靜、氟奮乃靜，以甲基哌嗪取代的三氟拉嗪的活性都要比氯丙嗪強(qiáng)十幾倍到幾十倍。若以哌啶衍生物取代，也得到療效較好的藥物如硫

4、利達(dá)嗪、哌泊噻嗪。2. 側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)還與副作用有一定關(guān)系，側(cè)鏈為脂肪胺，如氯丙嗪具有中等錐體外系副作用；側(cè)鏈為哌啶，如硫利達(dá)嗪嗪錐體外系副作用較小。（三）吩噻嗪10位氮原子到側(cè)鏈氮原子的距離對(duì)活性的影響當(dāng)10位N原子與側(cè)鏈堿性胺基之間相隔3個(gè)直鏈碳原子時(shí)作用最強(qiáng)，是吩噻嗪類(lèi)抗精神病藥的基本結(jié)構(gòu)，碳鏈延長(zhǎng)或縮短，或出現(xiàn)分支，都與多巴胺受體B 部分立體上不匹配，都將導(dǎo)致抗精神病活性明顯下降。例如異丙嗪缺乏抗精神病活性，增加抗組胺作用。（四）電子等排體替代吩噻嗪三環(huán)1.將10位N原子換為電子等排體-CH=，通過(guò)雙鍵與側(cè)鏈相連，即為噻噸類(lèi)抗精神病藥。氯普噻噸2. 將吩噻嗪類(lèi)藥物的5位S原子以電子等排體-CH2-CH2-或-CH=CH-替換，或同時(shí)將10位N原子以其電子等排體-CH=替換，可獲得抗抑郁作用的一類(lèi)藥物，即三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥。丙咪嗪二、丁酰苯類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系 氟哌啶醇Halope