中醫(yī)藥促進(jìn)皮膚潰瘍創(chuàng)面肉芽組織生長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)研究近況

1、中醫(yī)藥促進(jìn)皮膚潰瘍創(chuàng)面肉芽組織生長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)研究近況         09-08-14 10:38:00     作者：邢捷    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  皮膚潰瘍 肉芽組織 中醫(yī)藥 綜述    Keywords: dermal ulcer; granulation tissue; traditional Chinese medicine; review   

2、難愈性皮膚潰瘍，是外科臨床的常見病和多發(fā)病。研究發(fā)現(xiàn)，潰瘍創(chuàng)面愈合包括連續(xù)而又相互重疊的3個(gè)階段，即炎癥期、肉芽組織形成期和瘢痕形成期1, 2。其中肉芽組織生長(zhǎng)在創(chuàng)面修復(fù)、愈合過程中起關(guān)鍵性作用，肉芽組織質(zhì)量直接影響著創(chuàng)面的修復(fù)、愈合程度及其預(yù)后3。    中醫(yī)藥對(duì)于促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織生長(zhǎng)，加快難愈性創(chuàng)面的愈合確有療效，近年來，中醫(yī)藥促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織生長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)研究不斷深入，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。    1  祛腐生肌    姚昶等4實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，升丹制劑能提高創(chuàng)面肉芽組織羥脯氨酸含量和成纖維細(xì)胞計(jì)數(shù)

3、，認(rèn)為恰當(dāng)?shù)貙⑸ぶ苿?yīng)用于創(chuàng)面，能祛除創(chuàng)面壞死組織，促進(jìn)創(chuàng)面肉芽生長(zhǎng)，有利于創(chuàng)面愈合。他們還在細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)水平上探討了紅升丹提毒祛腐的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其可能是通過調(diào)節(jié)肉芽組織內(nèi)白介素2受體（interleukin2 receptor，IL2R）、白介素6（interleukin6，IL6）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等生長(zhǎng)因子而發(fā)揮作用的。推測(cè)紅升丹提高創(chuàng)面肉芽中TNF、IL6含量，從而介導(dǎo)創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，增強(qiáng)殺菌作用，同時(shí)又介導(dǎo)產(chǎn)生高濃度IL2R，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，有利于肉芽增殖生長(zhǎng)以加速創(chuàng)面愈合5。魏振東等6通過研究中藥去腐生肌散

4、對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物皮膚潰瘍修復(fù)的影響，發(fā)現(xiàn)去腐生肌散治療組術(shù)后第12天成纖維細(xì)胞數(shù)量較凡士林紗布換藥對(duì)照組增多，且功能活躍，胞體增大；術(shù)后第15天成纖維細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)達(dá)，游離核糖體含量豐富，間質(zhì)中含較多的纖細(xì)的膠原纖維。又有研究發(fā)現(xiàn)，祛腐生肌軟膏可降低瘡瘍模型大鼠瘡口愈合積分值、增加補(bǔ)體C3、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、IgM和膿性分泌物中溶菌酶含量，增加胸腺指數(shù)及脾臟指數(shù)，從而增強(qiáng)創(chuàng)面免疫力，促進(jìn)創(chuàng)面愈合7。    2  祛瘀生肌    陳建常等8研究發(fā)現(xiàn)，丹參外用不僅可以加快創(chuàng)面壞死組織清除，減少

5、炎癥、水腫作用，還能促進(jìn)成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞生長(zhǎng)，加快創(chuàng)面愈合。張鳳春等9通過觀察地龍對(duì)動(dòng)物傷口模型的收縮作用，發(fā)現(xiàn)地龍可促進(jìn)肉芽組織中肌纖維母細(xì)胞增殖，細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白較多，其合成功能活躍，有利于傷口收縮，對(duì)傷口的愈合有促進(jìn)作用。李萍等10觀察活血生肌中藥珠香散對(duì)阿霉素?fù)p傷大鼠傷口愈合的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，珠香散可改善傷口的血液循環(huán)，發(fā)揮活血通脈作用，促進(jìn)局部的炎癥反應(yīng)，從而釋放細(xì)胞因子，促進(jìn)肉芽組織的增生及膠原合成，起到生肌固皮之效。復(fù)黃生肌愈創(chuàng)油膏（以下簡(jiǎn)稱復(fù)黃膏），是上海中醫(yī)藥大學(xué)龍華醫(yī)院唐漢鈞教授的經(jīng)驗(yàn)方，以“祛瘀生肌”為治療原則組方，由大黃、蛋黃油、珍珠粉、象皮、紫草等組成，臨床應(yīng)用

6、已證實(shí)具有明顯促進(jìn)慢性皮膚潰瘍愈合的作用。黃灶華等11通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)黃膏可使創(chuàng)傷大鼠傷口愈合時(shí)間明顯縮短，還可顯著提高創(chuàng)傷大鼠血清及肉芽組織中纖維結(jié)合蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）含量，提示該藥對(duì)血清及肉芽組織中FN含量有一定的調(diào)節(jié)作用，其提高血清及肉芽組織中的FN含量可能是促進(jìn)傷口愈合的機(jī)制之一。王林楊等12發(fā)現(xiàn)復(fù)黃膏可能是通過影響肉芽組織中有關(guān)氨基酸的含量以促進(jìn)創(chuàng)面的良好愈合。李斌等13發(fā)現(xiàn)復(fù)黃膏具有增加新生肉芽組織中羥脯氨酸、脫氧核糖核酸含量的作用。李斌等14還觀察了祛瘀生肌法（復(fù)黃膏）對(duì)實(shí)驗(yàn)性創(chuàng)面新生肉芽組織中表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor

7、 receptor，EGFR）、FN水平的影響，發(fā)現(xiàn)復(fù)黃膏組局部創(chuàng)面組織中EGFR及FN含量及分布都優(yōu)于模型組（P<0.01），白玉膏組和復(fù)黃膏組（復(fù)黃膏劑量是組的1/4）FN含量都優(yōu)于模型組（P<0.01），白玉膏組中EGFR分布面積較模型組廣泛，其含量有增加趨勢(shì)。認(rèn)為祛瘀生肌法（復(fù)黃膏）對(duì)創(chuàng)面新生內(nèi)芽組織中EGFR、FN的影響是其促進(jìn)創(chuàng)面愈合的機(jī)制之一。闕華發(fā)等15應(yīng)用復(fù)黃膏作用于大鼠慢性難愈性創(chuàng)面模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在創(chuàng)面愈合早中期，中藥減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1（transforming growth factor 1，TGF1）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smad3的表達(dá)，從而抑制早期的炎癥反應(yīng)及加

8、速中期創(chuàng)面上皮化，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。李斌等16觀察祛瘀生肌法對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠創(chuàng)面肉芽組織細(xì)胞周期的動(dòng)態(tài)影響，發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)面修復(fù)第3天生肌化瘀方大、小劑量組在G1期所占比例低于模型組（P<0.05）；在S、G2M期明顯高于模型組（P<0.05）；在創(chuàng)面修復(fù)的第10天，生肌化瘀方在S期低于模型組（P<0.05）。認(rèn)為祛瘀生肌法對(duì)創(chuàng)面肉芽組織成纖維細(xì)胞增殖周期的調(diào)控，影響創(chuàng)面肉芽組織細(xì)胞增殖水平。他們還發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)面修復(fù)過程中生肌和化瘀藥物在創(chuàng)面修復(fù)的早期具有調(diào)控創(chuàng)面、型膠原水平的作用，有利于膠原的合成，并提高創(chuàng)面修復(fù)質(zhì)量17。李斌等18研究生肌化瘀方及其拆方對(duì)實(shí)驗(yàn)性創(chuàng)面新生肉芽組織中基質(zhì)金屬蛋白

9、酶1（matrix metalloproteinase1，MMP1）的影響，結(jié)果正常模型組的MMP1水平在創(chuàng)傷后3 d上升，711 d維持在較高水平。創(chuàng)傷后3 d，生肌方組和化瘀方組創(chuàng)面MMP1分泌量增加；創(chuàng)傷后7 d，生肌化瘀組MMP1水平明顯高于其余3組（P<0.05）。說明創(chuàng)傷后37 d，一系列生長(zhǎng)因子激活，細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)增強(qiáng)，可能促進(jìn)了創(chuàng)面愈合。    3  補(bǔ)益生肌    邱克等19發(fā)現(xiàn)黃芪注射液對(duì)痔瘺術(shù)后創(chuàng)面修復(fù)有促進(jìn)作用，可加速毛細(xì)血管再生，補(bǔ)充傷口修復(fù)所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和微量元素，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖，激

10、活巨噬細(xì)胞。王振宜等20觀察補(bǔ)益生肌法在創(chuàng)面修復(fù)早、中期對(duì)實(shí)驗(yàn)性創(chuàng)面新生肉芽組織中、型膠原和MMP1 mRNA表達(dá)的影響。結(jié)果顯示，在創(chuàng)面修復(fù)3 d時(shí)，補(bǔ)益生肌組的MMP1 mRNA表達(dá)弱于模型組，、型膠原mRNA表達(dá)與模型組相似。創(chuàng)面修復(fù)10 d時(shí)，補(bǔ)益生肌組MMP1 mRNA表達(dá)弱于模型組，、型膠原mRNA表達(dá)強(qiáng)于模型組。由此推斷補(bǔ)益生肌中藥的干預(yù)作用可能是在創(chuàng)面愈合的過程中，通過抑制MMP1分泌，從而使創(chuàng)面、型膠原的分泌增加，起到促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用。曹永清等21探討溫腎健脾中藥對(duì)慢性創(chuàng)面愈合的影響及可能作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)溫腎健脾方有促進(jìn)大鼠慢性難愈創(chuàng)面修復(fù)的作用，其機(jī)制與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，上調(diào)表

11、皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）、TGF1細(xì)胞因子蛋白表達(dá)水平，促進(jìn)間質(zhì)FN的表達(dá)有關(guān)。周艷杰等2224發(fā)現(xiàn)電針足三里可改善創(chuàng)傷所致的炎癥反應(yīng)，增加肥大細(xì)胞數(shù)量及其釋放介質(zhì)，還可提高羥脯氨酸含量，使膠原纖維灰度上升。因而認(rèn)為電針足三里有利于皮膚創(chuàng)傷纖維組織修復(fù)。    4  益氣化瘀生肌    張臻等25, 26通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)益氣化瘀作用中藥能有效促進(jìn)創(chuàng)面愈合，其作用機(jī)制可能是通過提高創(chuàng)面TGF1水平促進(jìn)創(chuàng)面愈合。闕華發(fā)等27發(fā)現(xiàn)益氣化瘀中藥能明顯促進(jìn)糖尿病皮膚潰瘍氣虛血瘀證大鼠的創(chuàng)面愈

12、合，其機(jī)制與下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1（hypoxiainducible factor1，HIF1）水平，上調(diào)毛細(xì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)水平和改善局部缺血缺氧狀態(tài)有關(guān)。闕華發(fā)等28還發(fā)現(xiàn)糖尿病創(chuàng)面難愈合與Smad3、Smad4的高表達(dá)有關(guān)。益氣化瘀中藥能明顯促進(jìn)糖尿病潰瘍大鼠的創(chuàng)面愈合，下調(diào)Smad3、Smad4的表達(dá)水平是其作用機(jī)制之一。    5  其他作用    盧金利等29觀察蘆薈凝膠對(duì)放射性皮炎愈合過程中肉芽組織及創(chuàng)面愈合率的影響，發(fā)現(xiàn)蘆薈凝

13、膠可促進(jìn)放射性皮炎組織中肉芽組織形成，加快放射性皮炎的愈合。鄭雪平等30觀察發(fā)現(xiàn)外用中藥珠黃霜（由珍珠粉、五倍子、牛黃、大黃和冰片組成）能顯著提高肛門術(shù)后創(chuàng)面肉芽組織中羥脯氨酸含量，增加基質(zhì)的合成，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。他們還觀察了復(fù)方珠黃霜對(duì)兔背部污染創(chuàng)面愈合的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)復(fù)方珠黃霜和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）治療的創(chuàng)面，肉芽組織填充率及再上皮化速率都較基質(zhì)對(duì)照組明顯增加（P<0.01）；組織病理學(xué)檢查證實(shí)經(jīng)復(fù)方珠黃霜治療的創(chuàng)面感染較輕，與霜?jiǎng)┗|(zhì)組比較，其成纖維細(xì)胞數(shù)、新生毛細(xì)血管數(shù)、毛細(xì)血管總面積、面密度、數(shù)密度

14、和周密度均有明顯提高（P<0.05，P<0.01），且作用優(yōu)于bFGF組；并能顯著增加組織中蛋白質(zhì)的含量（P<0.05，P<0.01）。因而認(rèn)為復(fù)方珠黃霜能顯著加速人糞污染創(chuàng)面的修復(fù)31。李令根等32研究發(fā)現(xiàn)，殼聚糖中藥復(fù)合藥膜組的肉芽厚度增加，水腫滲出較少，新生毛細(xì)血管較多，大多直立生長(zhǎng)且充血明顯；吞噬細(xì)胞、VEGF和增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）呈逐漸增多趨勢(shì)，與其他兩組（生肌玉紅膏組、凡士林組）相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為殼聚糖中藥復(fù)合藥膜通過刺激機(jī)體分泌大量吞噬細(xì)胞及促進(jìn)VEGF、PCNA釋放，促進(jìn)

15、肉芽組織生長(zhǎng)，減少纖維組織的增生，加快潰瘍愈合。王春明等33研究發(fā)現(xiàn)生肌軟膏治療皮膚潰瘍后，其潰瘍面肉芽組織健康，毛細(xì)血管豐富，巨噬細(xì)胞較多，VEGF和PCNA的陽性表達(dá)率明顯高于凡士林組，兩組比較有顯著差異（P<0.05），認(rèn)為中藥外用制劑在治療皮膚潰瘍中有比較明顯的優(yōu)勢(shì)。董黎強(qiáng)等34發(fā)現(xiàn)愈創(chuàng)膜及生肌愈皮膏均能增加早、中期白兔創(chuàng)面肉芽組織的表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子含量，從而加快創(chuàng)面的愈合。劉春梅等35發(fā)現(xiàn)愈瘍靈軟膏能促進(jìn)潰瘍bFGF的表達(dá)，促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)，從而起到促修復(fù)作用。裴憲武等36研究發(fā)現(xiàn)紫草油劑可能是通過提高創(chuàng)面組織bFGF的表達(dá)，從而促進(jìn)創(chuàng)面的修復(fù)。李祥等37發(fā)現(xiàn)煅石膏能促進(jìn)大鼠傷

16、口成纖維細(xì)胞和毛細(xì)血管的形成，加快肉芽組織增生，從而促進(jìn)皮膚創(chuàng)口的愈合。認(rèn)為石膏煅制后藥效發(fā)生改變，具有生肌作用。    6  結(jié)  語    創(chuàng)面愈合機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為，創(chuàng)面局部的成纖維細(xì)胞和表皮細(xì)胞的分裂繁殖速度減慢和細(xì)胞外基質(zhì)合成減少、分解加速是創(chuàng)面經(jīng)久不愈的病理基礎(chǔ)。表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子（plateletderived growth factor，PDGF）、TGF、bFGF和VEGF等促進(jìn)傷口愈合的細(xì)胞生長(zhǎng)因子及E選擇素，細(xì)胞內(nèi)黏附分子1，血管細(xì)胞黏附分子1等黏附分子的合成和分泌減

17、少，包括膠原酶在內(nèi)的各種金屬蛋白酶的合成和分泌增加是導(dǎo)致慢性難愈性創(chuàng)面病理變化的分子生物學(xué)基礎(chǔ)3840。    綜觀上述文獻(xiàn)，中醫(yī)藥促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織生長(zhǎng)主要集中在祛腐生肌、祛瘀生肌和補(bǔ)益生肌等方面。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥針對(duì)創(chuàng)面愈合的主要影響因素發(fā)揮作用，通過調(diào)控生長(zhǎng)因子的合成和分泌，促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖，刺激創(chuàng)面新生血管形成，改善創(chuàng)面的血液循環(huán)，調(diào)控膠原的合成及代謝，調(diào)控創(chuàng)面修復(fù)過程中TGF1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子修復(fù)基因Smad3的表達(dá)，調(diào)節(jié)創(chuàng)面修復(fù)基質(zhì)形成，營(yíng)養(yǎng)創(chuàng)面等發(fā)揮其多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多層次的綜合調(diào)控作用，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。真正全面地解釋中醫(yī)藥對(duì)于創(chuàng)面的作用機(jī)制還有很多工作需

18、要做。如需要建立符合中醫(yī)特點(diǎn)的病證結(jié)合的慢性難愈性創(chuàng)面實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停瑢?duì)中醫(yī)藥促進(jìn)創(chuàng)面生理性修復(fù)及組織再生的機(jī)制進(jìn)行深入系統(tǒng)研究，開發(fā)符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和要求的應(yīng)用于創(chuàng)面修復(fù)愈合的高效藥物等。  【參考文獻(xiàn)】  1 Singer AJ, Clark RA. Cutaneous wound healing. N Engl J Med. 1999; 341(10): 738746.2 Fu XB, Cheng B. New conception of wound healing. Zhongguo Shi Yong Wai Ke Za Zhi. 2005; 25(1): 2932

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