TGFβ與腫瘤細胞轉移侵襲的研究進展

1、TGF-3與腫瘤細胞轉移侵襲的研究進展轉移是導致癌癥患者死亡的根本原因，目前尚無有效的措施可以阻止轉移。闡明癌癥轉移的機制是干預或控制腫瘤轉移的基礎，目前對于腫瘤轉移認識有不同的學說，但是這些學說尚不能解釋全部腫瘤轉移的現(xiàn)象?，F(xiàn)代生物技術和納米制藥技術的進步為發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤轉移的靶點和實現(xiàn) 藥物商品化提供了可能，但是現(xiàn)有對腫瘤轉移的認識是建立在細胞和動物實驗基礎上，很少有開展原發(fā)腫瘤和轉移腫瘤的配對比較研究的。研究同一病人原發(fā)癌和轉移癌為加深認識腫瘤轉移的機制、發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點提供了可能。正常細胞與周圍的組織環(huán)境之間存在動態(tài)平衡，兩者相互作用共同調控細胞活動，決定細胞增殖、分化、凋亡以及細胞表

2、面相關因子的分泌和表達“幻。而腫瘤發(fā)生惡變的過程則是不斷打破這一平衡的惡性循環(huán)過程。腫瘤細胞無限增殖，需要周圍環(huán)境不斷適應適于自己生長，隨著惡變的演進，當腫瘤外部組織環(huán)境中的營養(yǎng)條件已不能滿足腫瘤 生長的需求：這時腫瘤細胞可以通過誘導血管生成等途徑不斷構建新的營養(yǎng)代謝網(wǎng)路，促進腫瘤細胞的生長，這一規(guī)律貫穿于整個腫瘤進展的過程，是腫瘤不斷惡變并發(fā)生轉移的基礎。有證據(jù)顯示，腫瘤微環(huán)境中的細胞因子TGF B可以啟動乳腺癌細胞向肺部轉移的過程，而肺部是乳腺癌及其他癌癥轉移的最常見的部位171 o TGFB勺信號傳導過程通常是在腫瘤內部被激活的，而這一激活過程是對腫瘤發(fā)展時所造成的缺氧及炎癥的一個自然的

3、反應，而且在乳腺癌骨轉移機制中也發(fā)現(xiàn)TGF-6 1通過調節(jié)下游信號通路誘導腫瘤細胞在骨髓定位增殖分裂生長,因此TGF- 0成為抗轉移的一個潛在靶標。轉移癌和其原發(fā)癌的比較研究及其在腫瘤轉移預測和治療的意義TG-B1為25kDa的二聚體多肽，主要在內皮細胞、血細胞、結締組織細胞和上皮細胞中表達。TG-B1作為生長因子，具有調節(jié)細胞增殖、分化和凋亡等多種生物活性。近年的研究表明，它還具有刺激腫瘤血管生成、侵襲、轉移、對宿主免疫抑制以及 使腫瘤生長加速等多種作用。TGB1對腫瘤血管生成的調控主要表現(xiàn)在影響內皮細胞血管生成。它也是強烈的趨化因子，可吸引巨噬細胞和成纖維細胞，并釋放 bFGF PDGF

4、TNFsi多種血管活性因子。TGB1還可促使血管生成,導致腫瘤轉移。shariat , s. F; J. H. Kim, B. Andrews, M w. Kattan ,T. M. Wheeler. I . Y. Kim. S. P. Lemer& S. P. L. Slawin, 2001, Preoperative plasma leVels of tr 月工 lsfo 月King growth factor beta(1)stmn 西 y predict clinical outcome in patients with bladder caI inoma . 珊圮 er ,

5、92(12): 29852992.TGF-0及其受體結構、信號通路TGF-0是一種由二硫鍵連接，分子量約為25kD的多肽二聚體，每個單位由112個氨基酸組成，其中9個高度保守的半胱氨酸殘基，通過二硫鍵形成半胱氨酸的剛性結構，TGF-0具有耐酸、堿、熱和耐變性的特性。在哺乳動物中已相繼克隆出TGF- 3 1、TGF- 3 2、TGF- 3 3三種亞單位，由不同的基因編碼，編碼基因分別定位于19、1、14號染色體上，具有高度的同源的核甘酸序列，其中對TGF- 3 1 的研究最為深入和活躍。TGF- 3受體是細胞膜表面高親和力結合蛋白#用標記分析法鑒定并命名了三種亞型TB R勺亞型：T0 R-I ,

6、 TB R-II, T B R-III,其中，又tTB R-II的研究最為豐富.T 0 R-I、T0 R-II同屬絲氨酸和蘇氨酸激酶受體家族， 均為跨膜糖蛋白，在大多數(shù)細胞和組織中普遍表達。T0R-I的分子量為53kD,由四部分組成(22個氨基酸組成信號肽、101個氨基酸組成親水的細胞外區(qū)、23個氨基酸組成跨膜區(qū)和355個氨基酸組成細胞內區(qū) T0R-II的分子量為：75kD,由567個氨基酸組成：23個氨基酸組成 信號月t、136個氨基酸組成親水的細胞外區(qū)，30個氨基酸組成跨膜區(qū)和 378個氨基酸組成細胞內區(qū)。T0 R-I , T 3 R-II的不同之處在于T0 R-I細胞內區(qū)有由激酶區(qū)和激酶

7、區(qū)前近膜處富含絲氨酸、蘇氨酸的的特征性結構 -GS區(qū)，T0 R-II細胞內區(qū)有由2個氨基酸組成的富含絲氨酸/蘇氨酸的短尾.T0 R-II的胞內區(qū)高度保守，有許多自身磷酸化的位點，具有自身磷酸化的功能。T0 R-III是細胞膜表面分布數(shù)量最多的一種分子量為280-330kD的大跨膜蛋白，由信號肽、752個氨基酸組成的細胞外區(qū)、跨膜區(qū)、41個氨基酸組成的短的細胞內區(qū)組成、胞內區(qū)高度保守，42%為絲氨酸和蘇氨酸，可能作為胞內激酶的底物。TG-毗進腫瘤浸潤和轉移惡性腫瘤之所以成為致命性疾病，主要是因為腫瘤細胞具有對臨近正常組織的浸潤和遠處轉移的能力.早在1990年代，Gorsch應用原位免疫組化方法研

8、究了 57例乳腺癌組織中TG B1的表達情 況，結果顯示TGF. B1表達水平越高，癌細胞浸潤轉移的能力越強，癌癥相關的死亡率越高.這 種聯(lián)系與患者年齡、腫瘤大小和雌激素受體水平無關.對結腸癌、肝癌、胃癌、肺癌和前列腺癌 的體外和體內研究也得到了類似的結果。同時，有研究發(fā)現(xiàn)阻斷TGF- B信號傳導通路能夠減少腫瘤的轉移。運用截短的Smads"3顯負性突變體抑制乳腺腫瘤細胞系的TGF-B信號通路，結果發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的轉移能力被抑制.結腸癌的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)，TBRII無活性的突變，使轉移減少，增加了患者術后的存活率，將TGF-B基因的cDNA專染到TDR!達缺失的大腸癌細胞中，這些

9、細胞生長率降低，但強刺激了細胞的浸潤和轉移能力，最近，通過對TGF-萌MMT“ neu轉基因鼠乳腺癌發(fā)生和肺轉移中的作用的研究，發(fā)現(xiàn)持續(xù)激活TGF- B信號傳導能夠延長乳腺腫瘤形成的潛伏期，但同時增加了血管外的肺轉移；相反，TBRII的顯負性突變減少了腫瘤形成的潛伏期，但顯著抑制了肺轉移.Muraoka甜/引在另一項類似的研究中證明TGF-朗用VI MTV-neu雙轉基因鼠與MMT v-neu單轉基因鼠形成腫瘤的潛伏期相近，但前者的瘤體較?。蝗欢? mo后雙轉基因鼠的肺轉移是單轉基因鼠的 3倍.這兩項研究證明了 TGF. B在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的雙重作用：在腫瘤 發(fā)生的起始階段TGF-B扮演著腫

10、瘤抑制者的角色，而在進展期TGF. B起著促使腫瘤浸潤轉移的作用。TGF- 0與甲狀腺乳頭癌甲狀腺乳頭狀癌組織的TG-BmRNA達水平明顯高于癌旁正常的甲狀腺組織，提示惡性腫瘤可能在轉錄水 平上具有促進腫瘤血管生成、侵襲的能力.為腫瘤細胞的進一步生長及轉移提供物質基礎。TGB對腫瘤血管生成的調控主要表現(xiàn)在影響內皮細胞血管生成，它也是強烈的趨化因子，可吸引巨噬細胞和成纖維細 胞，并釋放bFGF PDGF TNF跨多種血管活性因子。TGB1還可促使血管生成，它刺激周細胞、血管平滑 肌細胞增生和分化，使血管樣結構成為穩(wěn)定的、成熟的血管床 Vesely D , Astl J , Lastuvka P，

11、 et a1. serum levels of IGF I ,HGF TGFbetal, bFGFand VEGHn thyr0-id gland tumorsJ . Physiod Res, 2004, 53(1) : 83 89, 導致腫瘤轉移。 1998年Matoba等10利用Nonhe陳交，1999年Kimura等一 1利用免疫組化技術，發(fā)現(xiàn) TGPB在人類甲狀腺癌組 織中高表達，腺瘤組織部分表達，正常組織極少表達。研究表明，TGF-B蛋白在甲狀腺乳頭狀癌組織中的表達顯著高于癌周組織，進而推測 TGF-小甲狀腺腫瘤的發(fā)生有關。甲狀腺乳頭狀癌TGF-訴口CD31的表達與甲狀腺乳頭狀癌的轉

12、移及病理分期相關，而癌癥的病理分期與轉移又直接影響患者的預后。這表明TGB,和CD3俵達逐漸增強和MVDg漸增高.是甲狀腺乳頭狀癌病情進展和腫瘤轉移的重要信號；TGF-湃口 CD3俵達越高，MV也越增加，腫瘤轉移性越強，預后越差。這提示甲狀腺乳頭狀癌中TGB和cD31表達水平可作為判斷臨床療效和預后的指標。nm23HH1作為腫瘤轉移抑制基因，因其表達產(chǎn)物核甘二磷酸激酶.參與細胞的信號傳遞、微管組裝。從而可特異性 地抑制腫瘤轉移。隨著腫瘤進展和淋巴道、血道轉移的發(fā)生，腫瘤細胞抑癌蛋白的表達量減少，逐漸失去腫瘤細胞對生 長、轉移白W制。nm23HHl在甲狀腺乳頭狀癌中的表達顯著高于癌周組織，甲狀腺

13、乳頭狀癌中無淋巴轉移者nm23HH1陽性表達率高于有淋巴轉移者。臨床分期中的I+ n者nm23-H1陽性表達率高于W +IV者。表明rim23 H俵達陰性者，腫瘤 轉移性強，預后差：nm23-H1表達陽性者腫瘤轉移性弱。預后好。血管的生成可以直接影響腫瘤細胞的淋巴結轉移。CD3在血管和淋巴管內皮細胞均有表達，是內皮細胞標記物，它參與血管生成。并與腫瘤轉移有關陰。因此，作為血管內皮細胞的標記物，直接反映了甲狀腺乳頭狀癌微血管的生成情 況。統(tǒng)計學結果顯示，甲狀腺乳頭狀癌組織中 MV宙TGIB1表達之間存在正相關性。說明TGF131表達越高，MVDE一定程度上也越增加.提示TG已B1可能在一定程度上

14、促進甲狀腺癌腫瘤微血管形成.在腫瘤轉移中起重要的作用。而甲 狀腺乳頭狀癌組織中MVDnm23-H1表達之間存在負相關性.說明nm23-H1表達越高，MV族一定程度上也越少，提 示nm23- H1在抑制腫瘤轉移中起重要的作用。綜上所述，甲狀腺乳頭狀癌TGFB1、nm23-H1和CD3的表達與甲狀腺乳頭狀癌的轉移及病理分期相關，TGB1表達逐漸增強，nm23-H1表達逐漸減弱.CD3料MV暖漸增高。是甲狀腺乳頭狀 癌病情進展和腫瘤轉移的重要信號。提示甲狀腺乳頭患者較少出現(xiàn)負平衡的結果相符，此類癌中TGIB1、nm23-HI和CD3候達水平可作為判斷病情進展和腫瘤轉移的指標之一。方海飛 丁國芳徐銀峰

15、.甲狀腺乳頭狀癌TG - 131、nm23-H 1、CD3表達及其與腫瘤轉移的關系.全科醫(yī)學臨床與教育2008 6(2)TGF- 0與結直腸癌在結直腸癌、胃癌等惡性腫瘤中的發(fā)生發(fā)展過程中，可擺脫 TGF-0的抑制，甚至被TGF-B刺激而生 長。目前認為TGF-0促進腫瘤發(fā)生機制并非直接促進腫瘤細胞增殖，而是腫瘤細胞對 TGF-B誘導的 抑制信號失去敏感性，以及TGF-0 1抑制免疫反應，刺激腫瘤血管形成，促進腫瘤基質生成等多種生 物學作用的結果。bellone等分析了結直腸癌中TGF-0 1 TGF- 0 2和TGF-0 3的表達，結果發(fā)現(xiàn)3種 TGF-B中僅有TGF-B 1與腫瘤的病理分期和

16、術后復發(fā)密切相關。研究結果顯示，TGF-B的表達與結直腸癌的Dukes分期和生存期短相關，作者認為TGF- 0是結直腸癌一個獨立的預后因子.TGF- 0 1在侵 及漿膜層的結直腸癌中陽性表達率明顯高于侵及肌層者，伴有淋巴結轉移者高于不伴有淋巴結轉移者，提示結直腸癌中TGF-0 1的表達與腫瘤的浸潤轉移相關，可作為結直腸癌浸潤、轉移和預后的一個重要 指標。血管生成是惡性腫瘤生長和轉移的關鍵步驟，大量實驗表明，腫瘤的持續(xù)生長必須依賴新生血管 的形成。腫瘤血管的生成是一個復雜過程，受多種血管生成因子如bFGR VEGF等的調節(jié)，其中VEGF在血管生成過程中最為重要。已發(fā)現(xiàn)多種惡性腫瘤中VEG表達增高

17、，并認為其與腫瘤的生長和血管形 成有關。TGF- 0與前列腺癌TGB1mRN前列腺癌組織中的陽性表達顯著高于癌周組織。隨訪資料表明，在術后5年內死亡的18例患者中，TGB1mRN A性表達88 . 87%(16例)，陰性表達者中11. 11%(2例)(P<O. 05)。研究又發(fā)現(xiàn)，當 TGB1mRNA性表達率高時，MVD1高，腫瘤骨轉移率高，生存率低，TGB1mRNA性表達時，MV詆。腫瘤骨轉移率也低，生存率高。在根治術后5年內死亡患者的MV嚼于生存5年以上者。表明TGB1mRNA達越高，腫瘤發(fā)展越快，轉移性越強，生存率越低，死亡率越高。Cardillo等研究表明，在前列腺癌組織中，TG

18、pl及其受體均表達，而且表達水平高于癌周組織、前列腺良性增生和前列腺上皮瘤。TGB l在惡性、耐受激素治療的前列腺癌中表達水平明顯高于分化狀態(tài)較好、對激素治療敏感的癌組織，提示前 列腺癌中TG p1表達水平可作為判斷臨床療效和預后指標川。本研究所觀察到的TN時期中從Io IV期TGF一B1mRNA達有逐漸增強的趨勢， 有骨轉移者TGB1mRNA達更高。據(jù)Stravodimos、Matuo1川報道，TGF 一 Bl可刺激造骨細胞。在前列腺癌的骨轉移中起作用，PSA>20ng/ml,骨轉移可能性增加。因TGF-pl在前列腺癌中有刺激腫瘤血管生成、免疫抑制功能，皿、IV期腫瘤體積迅速增大，臨床

19、B超或C債料也支持這一點?？赡苁鞘中g、放療、化療、激素及免疫治療不能很好控制W、IV期的前列腺癌原因之一。nm23H1mRNA高表達時，TGF-B1mRNA表達，MV曲低，預后好，生存率高；相反，nm23HlmRNA表達，TGF- B1mRNA高表達，MVD1高，腫瘤進展快，預后差，生存率低。我們認為，nm23H1mRNA性表達逐漸降低、TGF-B1mR N邛日性表達逐漸增強和 MV靖高，是前列腺癌病情進展的信號。為此，建議將nm23H1mRNATGF-B1mRNAMV聯(lián)合檢測，以更精確地判斷前列腺癌的臨床進展和預后指標。TGF- 0與卵巢癌我的憂傷，是滲透骨髓里的，即使吃大劑量的詩歌補藥、喝什么樣的心靈雞湯，都已喚不回身體里、生命中的陽光。所以，我的愛，如果你又看到了我的文字，如果這些文字里依然充滿著 泣血，濕濕顫抖的哭泣，請你原諒我。因為，你就是我，只有在你面前，我可以卸掉偽裝堅強的面具。撲在你的懷里，大聲的哭泣，如果沒有了你，心就會沒有熱度，變成僵硬的死掉。我也 早已沒有了生命剛從死亡里，我又回到了現(xiàn)實，窗外飄起雪花。我又開始呆呆地望著雪，傻傻地跟電腦的屏幕頭