動脈粥樣硬化形成機制及干預(yù)治療進展

1、動脈粥樣硬化形成機制及干預(yù)治療進展2010年07月29日18:42 來源：好醫(yī)生網(wǎng)站 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 張運對易損斑塊以及易損患者（vulnerable patients）的早期準(zhǔn)確識別以及積極干預(yù)引起了人們的高度重視。目前，在冠心病的一級預(yù)防上，診斷多采用血清學(xué)指標(biāo)以及無創(chuàng)性診斷技術(shù)如多層CT、體表超聲、內(nèi)皮功能的檢測等。二級預(yù)防上主要集中在易損斑塊以及易損患者的識別和治療上。1 易損斑塊（Vulnerable Plaque）1.1 易損斑塊、易損患者的概念“易損斑塊”已經(jīng)成為不穩(wěn)定斑塊的較為嚴格的術(shù)語。所謂易損斑塊是指易于形成血栓或可能迅速進展為罪犯病變的斑塊1。“高危斑塊”、“危險斑塊”

2、和“不穩(wěn)定斑塊”是可以接受但不推薦的術(shù)語。“軟斑塊”、“無鈣化斑塊”和“美國心臟病協(xié)會（AHA）IV型斑塊”是不能接受的術(shù)語，建議不再采用。雖然缺乏心血管事件的前瞻性研究證據(jù)，但研究者通過對罪犯斑塊的回顧性病理學(xué)分析，仍然發(fā)現(xiàn)了易損斑塊的多種病理類型： （1）易于破裂的易損斑塊：表現(xiàn)為脂核增大、纖維帽變薄、巨噬細胞浸潤；（2）已破裂或愈合中的易損斑塊：表現(xiàn)為血栓形成和早期機化以及管腔的部分阻塞；（3）易于糜爛的易損斑塊：表現(xiàn)為內(nèi)皮功能嚴重不良、斑塊中平滑肌細胞和蛋白聚糖基質(zhì)增多以及斑塊表面的血小板聚集；（4）已糜爛的易損斑塊：表現(xiàn)為第3型的特征以及非阻塞性斑塊表面的纖維蛋白性血栓；（5）斑塊內(nèi)

3、出血的易損斑塊：表現(xiàn)為完整的纖維帽、繼發(fā)于血管再生或血管滋養(yǎng)管滲血的斑塊內(nèi)出血；（6）伴有鈣化結(jié)節(jié)的易損斑塊：表現(xiàn)為斑塊內(nèi)的鈣化結(jié)節(jié)突入管腔；（7）嚴重狹窄的易損斑塊：表現(xiàn)為管腔偏心、嚴重鈣化和包含陳舊性血栓的慢性狹窄斑塊。研究發(fā)現(xiàn)易損斑塊最常見的病理學(xué)類型為：“發(fā)炎的”薄帽的纖維粥樣斑塊（thin-cap fibroatheroma, TCFA）,約占6070。另外3040為蛋白多糖豐富的糜爛斑塊，多發(fā)生于年輕女性。目前，大部分的診斷技術(shù)主要用于檢測 TCFA，而尚缺乏糜爛斑塊的識別手段，因此，這些診斷技術(shù)在預(yù)測心血管事件的敏感性方面尚顯不足。同時，由于并非所有的 TCFA 都發(fā)生破裂，并且

4、發(fā)生破裂的斑塊并非都可以導(dǎo)致心血管事件，因此，這又限制了診斷技術(shù)的特異性。這提示，單純根據(jù)易損斑塊并不能完全準(zhǔn)確地預(yù)測急性心血管事件，還必須考慮到其他因素的影響如斑塊破裂的部位、大小和數(shù)量、冠脈痙攣、血液高凝狀態(tài)（易損血液）、側(cè)枝循環(huán)、心肌損傷程度（易損心?。┑?。因此，晚近學(xué)者們提出根據(jù)三個易損易損斑塊、易損血液和易損心肌預(yù)測易損患者。易損患者定義為 1 年內(nèi)發(fā)生急性冠脈綜合征（ACS）或心臟性猝死的危險5。所以，冠心病的一級預(yù)防主要是及時發(fā)現(xiàn)易損患者并采取系統(tǒng)和局部的治療。由于易損斑塊是易損患者的根本，所以識別易損患者應(yīng)首先識別易損斑塊。1.2 AS是一個彌漫性病變還是局灶性病變AS 是一個

5、彌漫性病變還是局灶性病變？假如 AS 是個彌漫性病變，那么同一患者可能會同時存在多個易損斑塊，或者在炎癥刺激的情況下短期內(nèi)可能出現(xiàn)多個易損斑塊，治療的重點應(yīng)進行全身性治療而不是僅僅針對個別斑塊的局灶性處理。AS 尸體解剖亦發(fā)現(xiàn)同一患者的多個血管床存在斑塊，同時血清學(xué)檢測也發(fā)現(xiàn)患者全身存在著較強的炎癥反應(yīng)。最近的研究也顯示，在急性心血管事件患者中存在著1 個易損或已破裂斑塊。這些均提示斑塊易損性可能是一種累及多血管、多病灶的系統(tǒng)性疾病。然而，同樣有證據(jù)表明，局灶性斑塊的破裂和血栓形成導(dǎo)致了急性心血管事件的發(fā)生。心臟介入治療學(xué)專家發(fā)現(xiàn) ACS 主要是由于局部斑塊的破裂、血栓形成所致。Kolodgi

6、e 等研究發(fā)現(xiàn)在心臟性猝死的患者中雖然存在較為廣泛的粥樣硬化病變，但每個心臟上僅有1.31.4 個 TCFA。所以高危的 TCFA 往往是孤立的，雖然有時存在一個以上的易損斑塊，通常較為集中在某一血管段。TCFA 常見于冠脈的近心段，主要是由于近心段的血流剪切力較小，易于形成易損斑塊。以上的證據(jù)表明，AS 是一個以局部突出表現(xiàn)為主的全身系統(tǒng)性疾病，TCFA 是導(dǎo)致 ACS 罪犯病變的核心。因此，對局部易損斑塊的早期準(zhǔn)確診斷以及積極性干預(yù)，對于預(yù)防急性心血管事件的發(fā)生至關(guān)重要，具有非常重要的臨床意義。1.3 易損斑塊的病理生理學(xué)機制隨著動物實驗和臨床研究的進一步深入，易損斑塊的發(fā)生、發(fā)展的分子生

7、物學(xué)機制的研究方面已取得很大進展。近年來國外學(xué)者主要應(yīng)用載脂蛋白E基因缺陷（ApoE-/-）小鼠以及球囊損傷血管內(nèi)皮+高膽固醇飼養(yǎng)+野生型 p53 基因轉(zhuǎn)染的新西蘭兔作為易損斑塊動物模型進行易損斑塊的分子生物學(xué)研究。研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)是AS的核心因素。通過對 ACS 病人的尸檢中發(fā)現(xiàn)冠狀動脈斑塊中存在泡沫細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和肥大細胞，其中巨噬細胞和淋巴細胞是破裂斑塊中細胞的主要成分。斑塊的纖維帽中侵入的巨噬細胞越多，斑塊就越脆弱，這與巨噬細胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），降解細胞外基質(zhì)導(dǎo)致纖維帽變薄有關(guān)。在斑塊破裂過程中，巨噬細胞、VSMC 及內(nèi)皮細胞上有細胞因子 IL-1、IL-6、I

8、L-8、TNF、IFN 等的分泌及細胞黏附分子 CAM-1、VCAM-1、P-選擇素、E-選擇素、NF-B、CD40L-CD40 等的表達。研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛患者的血中中性粒細胞明顯增高，同時發(fā)現(xiàn)單核細胞和粒細胞表達的 CD11b/CD18 整合素受體增高，而中性粒細胞的髓過氧化物酶（MPO）的含量明顯降低 。最近的研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、血小板等分泌的趨化因子 MCP-1（CCL2/CCR2）、RANTES(CCL5 /CCR5 ) 和 Fractalkine (CX3CL1/CX3CR1) 與 TCFA 的形成關(guān)系密切。LDL 與 AS 的形成和發(fā)展高度相關(guān)。oxLDL 是

9、LDL 超氧陰離子、金屬離子或其他致氧化因子作用形成的，在 AS 斑塊的形成和易損中起有重要作用29。Holvoet 和 Toshima 等發(fā)現(xiàn) oxLDL 水平與冠心病的病情關(guān)系密切,可作為 AS 病情的標(biāo)志物。進一步研究顯示，oxLDL 可促進 AS 過程中炎癥因子的釋放，與炎性因子 C-RP、IL-6 及 TNF 的表達高度相關(guān)。我們利用野生型 p53 基因轉(zhuǎn)染的新西蘭兔建立了易損斑塊的動物模型，并利用此模型研究氧化應(yīng)激與斑塊破裂的關(guān)系，研究結(jié)果顯示，oxLDL 在斑塊破裂前已經(jīng)升高，說明 oxLD 與斑塊易損性關(guān)系密切，可作為斑塊易損性的一項標(biāo)志物。斑塊破裂后，oxLDL 水平明顯升高

10、，這與斑塊破裂后，脂質(zhì)核成分大量釋放入血，激發(fā)了氧化應(yīng)激等因素有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)細胞凋亡參與了 AS 斑塊形成和發(fā)展過程，在斑塊中已檢測出促凋亡基因 bax、Fas和 p53 等的表達產(chǎn)物。Kolodgie 等利用 poE-/- 小鼠研究發(fā)現(xiàn)細胞凋亡是猝死小鼠破裂斑塊中突出的病理生理學(xué)特征。Zadelaar 等在 ApoE-/- 鼠中轉(zhuǎn)染 Fas 配體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因轉(zhuǎn)染組細胞凋亡率和斑塊破裂數(shù)明顯增加，斑塊纖維帽中細胞凋亡數(shù)是為轉(zhuǎn)染組的 3 倍。本實驗室通過轉(zhuǎn)染 p53基因誘發(fā)斑塊破裂，TUNEL 檢測發(fā)現(xiàn)破裂的斑塊中細胞凋亡數(shù)明顯增加，并且發(fā)現(xiàn)當(dāng)斑塊中侵入較多的巨噬細胞時，VSMC 凋亡增加，分

11、泌的膠原數(shù)量減少，從而導(dǎo)致纖維帽變薄，這可能與巨噬細胞分泌 IL-1、TNF 等細胞因子促進凋亡的發(fā)生有關(guān)。斑塊的破裂與斑塊所受的外力關(guān)系密切。Cheng 等通過尸檢研究發(fā)現(xiàn)，斑塊破裂區(qū)與應(yīng)力集中區(qū)高度相關(guān)，從而認為周向應(yīng)力對斑塊的破裂起著非常重要的作用。Loree 等發(fā)現(xiàn)當(dāng)細胞外脂質(zhì)池超過管周45時，在纖維帽上形成一個應(yīng)力集中區(qū)，若此區(qū)域膠原含量減少且富含巨噬細胞時纖維帽極易破裂。此外，斑塊纖維帽的厚度與周向應(yīng)力密切相關(guān)，纖維帽越薄，周向應(yīng)力越易集中在斑塊的肩部，而“肩部”是斑塊破裂的好發(fā)區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)，斑塊的形成與斑塊所受的剪切力呈顯著的負相關(guān)，剪切力降低可導(dǎo)致脂質(zhì)沉積和TCFA的形成。高

12、血壓時血流剪切力增加，可促使斑塊破裂。湍流時壓力的波動和冠脈痙攣對斑塊的擠壓作用也不容忽視。Moreno 等研究發(fā)現(xiàn)在人的主動脈斑塊中，新生血管的密度隨著斑塊中炎癥反應(yīng)、斑塊內(nèi)出血以及 TCFA 的增加而增加，認為新生血管與 TCFA 的形成與破裂關(guān)系密切。Kolodgie 等發(fā)現(xiàn)在猝死患者冠脈的破裂斑塊脂質(zhì)核中存在斑塊內(nèi)出血，認為出血為新生血管破裂所至。斑塊內(nèi)出血后導(dǎo)致紅細胞增加，紅細胞膜富含膽固醇，斑塊內(nèi)出血后紅細胞釋放脂質(zhì)，可使斑塊內(nèi)脂質(zhì)增多。紅細胞的脂質(zhì)氧化物和鐵催化的反應(yīng)產(chǎn)物是強力的炎性細胞化學(xué)趨化物，可導(dǎo)致巨噬細胞聚集，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。同時，AS 患者的紅細胞膜對氧化反應(yīng)較正常人更為

13、敏感，這可能與紅細胞分解后經(jīng)氧化修飾等反應(yīng)產(chǎn)生的 HbLDL、血紅素、氧化磷脂、游離鐵等物質(zhì)有關(guān)，以上因素促進脂質(zhì)的沉積和TCFA的形成和破裂。病理檢查發(fā)現(xiàn) ACS 多發(fā)生于冠脈病變較為嚴重處，但冠脈造影結(jié)果顯示斑塊破裂多發(fā)生于冠脈輕中度狹窄的血管中，原因是存在血管的重構(gòu)現(xiàn)象。Losoodo 等提出正性重構(gòu)（positiveremodeling）是指隨著斑塊負荷的增加，管腔發(fā)生代償性擴張。病理學(xué)及 IVUS 研究發(fā)現(xiàn)血管正性重構(gòu)不僅僅是血管面積代償性擴張的繼發(fā)性病理生理改變，而且與斑塊的易損性關(guān)系密切。Pasterkamp 等將血管的擴張性重構(gòu)形容為一只披著羊皮的狼，看似能夠減少管腔狹窄程度，

14、實則與臨床預(yù)后無益。Varnava 等病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)正性重構(gòu)斑塊具有易損斑塊的特征即較大的脂質(zhì)核和較多的巨噬細胞浸潤，破裂斑塊多發(fā)生于具有較大的血管外膜面積的正性重構(gòu)部位，并且偏心的脂質(zhì)性斑塊最為常見。Fussl 等應(yīng)用 IVUS 研究發(fā)現(xiàn)，與纖維性斑塊和鈣化性斑塊相比，軟斑塊的重構(gòu)指數(shù)明顯增大，具有顯著性差異，軟斑塊主要表現(xiàn)為正性重構(gòu)，而前兩者為主要表現(xiàn)為負性重構(gòu)。Birgelen 等用 IVUS 比較 ACS 患者同一血管段中的破裂與非破裂斑塊，發(fā)現(xiàn)前者具有較大的偏心性，血管呈現(xiàn)明顯的正性重構(gòu)。Gyongyosi 等發(fā)現(xiàn)血管的正性重構(gòu)是預(yù)測不穩(wěn)定型心絞痛患者主要心臟事件的獨立指標(biāo)。1.4

15、易損斑塊的血清學(xué)標(biāo)志物隨著血清中越來越多的炎性因子的發(fā)現(xiàn)，通過檢測血清中敏感炎性標(biāo)志物預(yù)測斑塊的易損性成為可能。hsC-RP 是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的ACS的炎性標(biāo)記物。hsC-RP 具有獨立的預(yù)測能力，與其他心肌損傷指標(biāo)如肌酸磷酸激酶（CK）或肌鈣蛋白（TnT、TnI）相結(jié)合可進一步提高估測價值。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng) ACS 患者血清中的 hsC-RP3.0 mg/L 時提示預(yù)后不良。Willerson 等報道 hs-CRP 水平升高提示冠心病危險性增加，并且與血清 LDL 水平無關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物在降低冠心病危險性的同時，降低了 hs-CRP 水平。脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2 與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，是

16、ACS 重要的血清敏感預(yù)測因子。Packard等研究發(fā)現(xiàn)磷脂酶A2 是冠心病的較強的危險因子，并且不受年齡、血壓、血脂水平的影響。NF-B 可作為斑塊破裂的標(biāo)志物，通過調(diào)節(jié)IL-2、IL-6、IL-8、MCP-1、TF、ICAM-1、 VCAM-1等基因的轉(zhuǎn)錄而在斑塊的破裂中發(fā)揮重要作用。在不穩(wěn)定型心絞痛中 NF-B 的活性明顯高于穩(wěn)定型心絞痛，說明 NF-B 與斑塊的破裂關(guān)系密切。纖維蛋白原在 ACS 急性期直接參與了血栓形成，其預(yù)后價值已在不穩(wěn)定型心絞痛和非 Q 波心肌梗死患者中得到證實，血中纖維蛋白原水平升高預(yù)示自發(fā)性缺血、心肌梗死和死亡的危險增加，纖維蛋白原不僅反映血液的高凝狀態(tài)，同時

17、亦是 AS 活動性的標(biāo)志。妊娠相關(guān)蛋白A、可溶性黏附分子（sICAM-1、sP-選擇素、sE-選擇素、sVCAM-1）、趨化因子（MCP-1、RANTES、Fractalkine）等在預(yù)測 ACS 的發(fā)生和預(yù)后方面具有十分重要的作用。我們研究發(fā)現(xiàn) ACS 患者冠脈循環(huán)中髓過氧化物酶（MPO）和sCD40L 存在濃度梯度的變化，是反映 AS 部炎癥的較好指標(biāo)，而且能反映炎癥的嚴重程度；組織因子 TF/TFPI 比值能夠敏感地反映外源性凝血機制激活的情況。最近發(fā)現(xiàn)通過檢測影響脂質(zhì)代謝的蛋白酶基因突變產(chǎn)物可以預(yù)測冠心病的危險性。2 易損斑塊及易損患者的診斷技術(shù)鑒于臨床上對易損斑塊認識的日益深入，如何

18、在急性心血管事件發(fā)生前早期和準(zhǔn)確地識別出易損斑塊極易損患者并進行積極有效的干預(yù)已成為迫切的問題。2.1 頸動脈高頻體表超聲研究表明頸動脈超聲檢出頸動脈斑塊與冠狀動脈造影檢出的狹窄病變具有較好的相關(guān)性，頸動脈斑塊的易損性可預(yù)示冠狀動脈斑塊的易損性。高頻體表超聲不僅能夠測量頸動脈的內(nèi)徑、內(nèi)-中膜厚度（IMT）、血流速度，測算頸動脈順應(yīng)性、僵硬度、血管重構(gòu)情況等，同時還可通過聲學(xué)密度定量技術(shù)（AD）進行檢測頸動脈斑塊的組織定征。這一技術(shù)根據(jù)超聲波回聲強度將斑塊分為低回聲的脂質(zhì)型斑塊、中等回聲的纖維型斑塊和強回聲伴聲影的鈣化型斑塊；通過檢測肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能可間接反映AS斑塊的易損程度。De L

19、orenzo 等研究表明心肌梗塞組的頸動脈血管病變積分明顯高于同年齡的正常對照組。Salonen 等認為有頸動脈粥樣硬化患者發(fā)生急性心肌梗塞的危險性增高 3 倍，頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度每增加 0.1 mm，急性心肌梗塞的危險性就增加11。本課題組通過對穩(wěn)定型與不穩(wěn)定型心絞痛患者頸動脈斑塊的研究，結(jié)果表明，頸動脈 AS 與冠狀動脈AS病變有良好的相關(guān)性，是預(yù)測冠心病敏感而特異的指標(biāo)。頸動脈斑塊中不穩(wěn)定型心絞痛患者的脂質(zhì)型斑塊更多見，多合并血管的正性重構(gòu)。不穩(wěn)定型心絞痛組頸動脈斑塊內(nèi)膜 AII 與外膜 AII 的比值（AIIC）低于穩(wěn)定型心絞痛組。Logistic 回歸分析結(jié)果顯示IMT 是預(yù)測冠狀

20、動脈斑塊破裂的指標(biāo)之一。2.2 血管內(nèi)超聲與血管內(nèi)超聲彈性圖血管內(nèi)超聲（IVUS）技術(shù)彌補了傳統(tǒng)的冠狀動脈造影（CAG）只能反映血管內(nèi)徑的不足，可準(zhǔn)確顯示斑塊的大小和質(zhì)地，根據(jù)回聲信號強弱的不同可以區(qū)分脂質(zhì)型、纖維型和鈣化型斑塊，對鈣質(zhì)成分的識別尤為準(zhǔn)確，根據(jù)內(nèi)膜回聲的連續(xù)性可以顯示斑塊表面的破裂和潰瘍。IVUS發(fā)現(xiàn)冠狀動脈造影所顯示的單處斑塊破裂實際上常為同一斑塊或多個斑塊的多處破裂。IVUS的研究證明，正性重構(gòu)多發(fā)生在有易損斑塊的血管節(jié)段，偏心指數(shù)和重構(gòu)指數(shù)的增大與斑塊的易損性高度相關(guān)。由IVUS導(dǎo)管回拉所獲得的血管長軸信息可以判斷斑塊病變的彌漫程度，將系列二維圖像進行三維重建可完整顯示整

21、個斑塊的體積。在IVUS基礎(chǔ)上發(fā)展起來的血管內(nèi)超聲彈性圖（elastogram）與內(nèi)膜硬度圖（palpogram）可用于斑塊力學(xué)特性的評價，雖然內(nèi)膜硬度圖的取樣容積局限于內(nèi)膜范圍，但兩種技術(shù)的實驗結(jié)果高度相似。在彈性圖中，易損斑塊的表面為高應(yīng)變區(qū)，與其相鄰的兩側(cè)均為低應(yīng)變區(qū)，應(yīng)用此種方法檢測易損斑塊的敏感性和特異性分別為88和89。此外，纖維帽的應(yīng)變值與巨噬細胞的含量呈高度正相關(guān)，與平滑肌細胞的含量呈負相關(guān)。研究顯示，彈性圖對斑塊形態(tài)的測量結(jié)果比IVUS更接近于病理結(jié)果，而三維彈性圖可反映出管壁應(yīng)變空間分布的情況，并為評價全冠狀動脈病變提供信息。2.3 冠狀動脈血管鏡這一技術(shù)可觀察到冠脈內(nèi)富含

22、脂質(zhì)的黃色斑塊、斑塊糜爛和潰瘍、內(nèi)膜撕裂、白色的血小板血栓和紅色的纖維蛋白血栓，是目前最為準(zhǔn)確的觀察血栓的手段。隨著纖維帽的變薄，富含脂質(zhì)斑塊逐漸變?yōu)榘l(fā)亮的黃色，這一現(xiàn)象對于斑塊破裂傾向的監(jiān)測具有很高的敏感性，已有的實驗結(jié)果顯示該方法對于預(yù)測斑塊破裂具有臨床價值。Kenneth等利用三激原比色法（tristimulus colorimetry）提高了冠狀動脈血管鏡檢測血小板聚集和血栓的準(zhǔn)確性以及檢查的可重復(fù)性。2.4 激光相干斷層顯像及其他的光波顯像技術(shù)激光相干斷層顯像（optical coherence tomography，OCT）利用波長近似于紅外線的光波能夠以極高的分辨率對冠狀動脈壁的

23、組織結(jié)構(gòu)進行成像，是目前空間分辨率最高的技術(shù)。OCT 對于分辨厚度65 m 的纖維帽的敏感性與特異性均為100。OCT 對于檢測脂質(zhì)核心、鈣化和巨噬細胞浸潤與病理結(jié)果高度相關(guān)，敏感性與特異性均在90以上，對斑塊內(nèi)巨噬細胞的含量尚可進行定量分析。近來報道利用穿透力較好的波長在7502500 nm的近紅外線反射光譜，可以檢測出主動脈管壁中含有的膽固醇，Moreno 等人的研究顯示該技術(shù)對斑塊內(nèi)出血具有診斷價值。2.5 溫度圖、pH 值和乳酸生成量檢測局部炎性活動的強弱是判斷斑塊易損性的重要指標(biāo)，研究表明斑塊溫度可預(yù)測斑塊破裂與血栓形成。Toutouzas 等發(fā)現(xiàn)溫度圖測量的斑塊溫度與炎性標(biāo)記物之間

24、呈高度相關(guān)性。根據(jù)斑塊與正常血管壁之間溫度的差異可以預(yù)測近期可能破裂的斑塊，這非常有利于斑塊易損性的檢測。斑塊內(nèi)的 pH 值反映了炎性細胞的代謝增強和酸性代謝產(chǎn)物的積聚。Naghavi 等人發(fā)現(xiàn)冠狀動脈管壁中富含脂質(zhì)區(qū)域的 pH 值不僅低于鈣化性區(qū)域，而且顯著低于不受動脈粥樣硬化影響的臍動脈管壁，因此推論易損斑塊是一個酸性環(huán)境。Khan 等在人頸動脈斑塊體外實驗中證實斑塊的pH 值及乳酸生成量在易損斑塊與穩(wěn)定性斑塊之間存在顯著性差異。2.6 計算機斷層顯像技術(shù)電子束計算機斷層顯像（EBCT）和螺旋 CT 對冠狀動脈內(nèi)鈣化的容積的定量最為準(zhǔn)確。最近推出的非 EBCT 系統(tǒng)，如心電圖門控的多排探測

25、器（multi-detector）CT 技術(shù)對于評價冠狀動脈狹窄和重構(gòu)具有高達90的敏感性和特異性，對斑塊鈣化容積的定量與 EBCT 也有很好的相關(guān)性，但成像過程仍然受心臟跳動和呼吸運動的影響，檢查成功率80，臨床應(yīng)用受到一定的限制。利用多排探測器技術(shù)所獲得的多層面（multi-slice）CT 圖像不僅可用于觀察冠狀動脈的狹窄程度，還可用于管壁的評價，但是與傳統(tǒng) CT 技術(shù)相同的是僅根據(jù) C T圖像只能將斑塊分為鈣化性、非鈣化性和混合性 3 種類型。隨著 CT 成像速度的不斷加快以及圖像處理相關(guān)算法的進一步改善，CT 對非鈣化性斑塊和軟組織分辨力也逐漸提高。另一方面，許多研究者利用各種對比劑

26、進一步擴寬 CT 對易損斑塊的識別能力。2.7 磁共振顯像技術(shù)隨著 1.5 T 磁共振顯像（MRI）技術(shù)分辨率的提高，已可根據(jù) T1、T2 及 PD 加權(quán)顯像中各種信號強弱的組合來識別斑塊纖維帽、脂核和鈣化成分并進行定量分析，采樣速度的提高在一定程度上解決了呼吸和心跳的影響。系列研究證實這種無創(chuàng)性技術(shù)對于監(jiān)測斑塊發(fā)生和組織成分的動態(tài)改變具有重要價值。根據(jù)不同序列圖像中信號強弱的不同可以區(qū)分纖維帽的厚度和完整性，Yuan 等證實三維 ToF 和 T1 加權(quán)圖像聯(lián)合分析可以區(qū)分出脂質(zhì)核心的壞死和斑塊內(nèi)出血，敏感性和特異性均在90以上。9T 以上高分辨率磁共振的出現(xiàn)更加提高了對纖維帽厚度的識別精度。

27、利用血栓中的高鐵血紅素作為天然對比劑，實現(xiàn)了 T1 加權(quán)的MRI直接血栓顯像，并可以區(qū)分出新形成的血栓、陳舊性血栓等不同階段的血栓。經(jīng)對比劑強化的 T1 加權(quán)圖像可顯著增加MRI 對纖維組織和脂質(zhì)核心識別的準(zhǔn)確性，并可根據(jù)強化前后圖像信號改變的差異區(qū)分斑塊內(nèi)出血或新生血管的纖維成分。被巨噬細胞攝取的超順磁性氧化鐵納米微粒（SPIO）在磁共振顯像技術(shù)中可作為一種靶標(biāo)對比劑用于斑塊炎性活動的檢測。2.8 核素閃爍顯像與免疫熒光顯像將正電子發(fā)射斷層顯像（PET）或單光子發(fā)射斷層顯像（SPECT）技術(shù)用于易損斑塊顯像必須配以適當(dāng)?shù)臉?biāo)記物。以血小板、纖維蛋白、基質(zhì)為靶標(biāo)的標(biāo)記物已應(yīng)用于臨床和科研中，更多

28、的研究集中于新型標(biāo)記物的研制和斑塊中新標(biāo)記位點的研究。利用膜聯(lián)蛋白（annexin） 與凋亡細胞的高親和力，將前者以 Tc-99 m 標(biāo)記后可檢測斑塊中的細胞凋亡情況，研究發(fā)現(xiàn)斑塊的膜聯(lián)蛋白攝取量是正常管壁的 9.3 倍，這種差異與板塊內(nèi)巨噬細胞的含量正相關(guān)。經(jīng)核素標(biāo)記的氧化特異性抗體可特異性地與斑塊中的氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）結(jié)合，從而可對 Ox-LDL的含量進行測定。應(yīng)用免疫熒光顯像對膠原、彈力蛋白和 Ox-LDL 進行熒光光譜分析，可識別出正常管壁和斑塊，并可估測脂核大小與纖維帽的厚度，準(zhǔn)確性達到80以上?？傊?，根據(jù)尸檢的發(fā)現(xiàn)，晚近發(fā)表的共識性文件提出了易損斑塊的如下診斷標(biāo)準(zhǔn)：A

29、. 主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）活動性炎癥（單核細胞/巨噬細胞間或T淋巴細胞浸潤）：溫度導(dǎo)絲測定、核磁共振技術(shù)等有助于檢測炎癥反應(yīng)，最近發(fā)現(xiàn) OCT 可以更準(zhǔn)確地檢測到斑塊纖維帽中的巨噬細胞浸潤情況；（2）大脂核，薄纖維帽：目前對纖維帽和脂質(zhì)核的檢測技術(shù)主要有 OCT、IVUS、血管內(nèi)超聲彈性圖、CT 及 MRI 等；（3）內(nèi)皮脫落，表面血小板聚集：檢測方法主要有血管鏡、OCT 以及 MRI 等；（4）斑塊裂隙：診斷方法主要有OCT、高頻IVUS、血管鏡及MRI等；（5）狹窄程度90：冠脈造影（CAG）、多平面 CT 及 MRI 可作出診斷。B. 次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）表面鈣化結(jié)節(jié)：血管內(nèi)診斷技術(shù)包括OCT、I

30、VUS 和彈性圖等，無創(chuàng)性技術(shù)包括 CT 和 MRI等；（2）斑塊呈亮黃色：主要的診斷技術(shù)為血管鏡；（3）斑塊內(nèi)出血：可能的診斷技術(shù)包括NIR光譜鏡、組織多普勒及MRI等；（4）內(nèi)皮功能異常：檢測方法有冠脈內(nèi)多普勒導(dǎo)絲測定冠脈血流量的變化，測定肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能FMD（）等；（5）血管正性重構(gòu)：檢測技術(shù)為 IVUS、MRI、CT 等1。應(yīng)用上述技術(shù)已有可能按照以上的診斷標(biāo)準(zhǔn)對臨床患者做出評價。然而，上述診斷標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)的敏感性、特異性和預(yù)測準(zhǔn)確性仍有待于前瞻性的臨床研究加以明確。3 易損斑塊及易損患者的治療易損斑塊是造成急性心血管事件的重要因素，但不是唯一的因素，其他因素包括易損血液（易形

31、成血栓的血液）和易損心肌（易出現(xiàn)致命性心律失常），最后導(dǎo)致易損患者的出現(xiàn)。因此，識別出易損性斑塊后，應(yīng)給予積極地綜合性的干預(yù)性治療，以穩(wěn)定斑塊，減少急性心腦血管事件的發(fā)生。由于易損斑塊的多血管、多病灶傾向，治療應(yīng)為全身性治療和局部易損斑塊治療相結(jié)合。3.1 全身性治療主要為藥物治療和基因治療。研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可顯著降低急性心臟病事件的發(fā)生率。他汀類藥物主要是使斑塊中脂質(zhì)核減少，纖維帽增厚而穩(wěn)定了斑塊有關(guān)。另外，他汀類藥物還具有抑制斑塊炎癥、抗氧化，保護內(nèi)皮等功能，從而增加了斑塊的穩(wěn)定。Nissen 等利用 IVUS 隨訪觀測羅蘇伐他汀治療的 507例冠心病患者，發(fā)現(xiàn)隨著血脂水平的降低，冠脈斑

32、塊體積減少了11.1，提示他汀類藥物具有消退斑塊、穩(wěn)定易損斑塊的作用。Corti 等利用 MRI 發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能夠減少頸動脈斑塊的體積。動物實驗發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能夠增加家兔斑塊中膠原含量，減少斑塊中巨噬細胞的浸潤和膠原的降解，進而穩(wěn)定斑塊。我們課題組研究發(fā)現(xiàn)較大劑量的辛伐他汀能夠穩(wěn)定易損斑塊，其主要機制是：顯著降低血脂水平和斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量，抑制 hs-CRP 及多種炎性因子水平的表達。臨床的研究發(fā)現(xiàn)利用煙酸和吉非羅齊治療后，患者的 HDL 水平上升，心血管事件發(fā)生率降低。研究發(fā)現(xiàn)膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑 JTT-705 能夠升高 HDL 達 50，其臨床價值需進一步驗證。由于apoA1 能夠提高

33、合成型 HDL 水平，具有抗 AS 作用已引起研究者的重視，晚近報告應(yīng)用重組載脂蛋白 apo-A1 變異型 apo-A1 Milano 可在實驗動物和 AS 患者中迅速抑制和消退斑塊，減少斑塊中巨噬細胞的數(shù)量，為迅速穩(wěn)定斑塊提供了有前途的藥物。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用 -受體阻滯劑后可使心肌梗死發(fā)生率減少25，猝死率減少30。-受體阻滯劑穩(wěn)定斑塊機制在于：（1）減低動脈血壓，從而減小了環(huán)管周壓力；（2）通過減慢心率，減小了斑塊的僵硬度；（3）還具有抗血栓溶解或促進斑塊生長而穩(wěn)定斑塊。研究發(fā)現(xiàn)粥樣斑塊組織中存在著 RAS 系統(tǒng)，與斑塊破裂關(guān)系密切。ACEI 應(yīng)用冠心病，可降低 AMI 的發(fā)生率和猝死率，ACEI 通過下列機制穩(wěn)定斑塊減少斑塊的破裂的發(fā)生：（1）通過抑制血管緊張素II 形成而降低血壓，減少血流剪切力；（2）抑制了 NF-B、MMPs 基因的表達；（3）增強了纖溶活性，